Thursday 27 June 2013

Καρκίνος Του Παγκρέατος - Θεραπεία - Κείμενο

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Υπάρχει γενική ομοφωνία ότι η χειρουργική είναι ο βασικός και ο πρωταρχικός τρόπος θεραπείας του παγκρεατικού καρκίνου. Όμως ένας σημαντικός ρόλος υπάρχει στη χρήση της χημειοθεραπείας και/ή της ακτινοθεραπείας είτε σαν μετεγχειρητικής (επικουρικής) είτε σαν προεγχειρητικής θεραπείας είτε σαν θεραπείας της ανεγχείρητης (μη εξαιρέσιμης) νόσου.
Γενικά, η εξωπαγκρεατική νόσος αποκλείει κάθε πρόθεση ιάσιμης εκτομής και η χειρουργική θεραπεία στη καλύτερη των περιπτώσεων είναι ανακουφιστική. Ιστορικά, η αγγειακή προσβολή θεωρείται αντένδειξη οριστικής χειρουργικής θεραπείας. Όμως, η διήθηση της ΑΜΦ ή ΠΦ δεν είναι πλέον απόλυτη αντένδειξη.  Οι φλέβες αυτές μπορεί να εκταμούν μερικώς σε στένωση ≤ 50% του αυλού του αγγείου. Επιπρόσθετα, πλήρης αποκατάσταση του αγγείου είναι δυνατή, ιδιαίτερα χρησιμοποιώντας αυτόλογα μοσχεύματα φλεβών (λχ έσω σφαγίτιδα, μείζονα σαφηνή ή σπληνική φλέβα). (Εικόνα 1) Η διήθηση, όμως, της άνω μεσεντερίου αρτηρίας, της κοιλιακής αρτηρίας και της ηπατικής αρτηρίας αποτελεί ακόμη φραγμό στην εκτομή. Πρέπει να αναφερθεί όμως,  ότι δεν υπάρχουν στοιχεία που να επιβεβαιώνουν ότι η αγγειακή επανορθωτική αποκατάσταση βελτιώνει ή συμβάλλει στην επιβίωση του ασθενούς.
Μετά πλήρη προεγχειρητικό έλεγχο, η χειρουργική προσέγγιση προσαρμόζεται ανάλογα με την εντόπιση, το μέγεθος και τα τοπικά διηθητικά χαρακτηριστικά του όγκου. Οι χειρουργικές επιλογές (με πρόθεση ίασης) περιλαμβάνουν την παγκρεατο-12/λεκτομή (με ή χωρίς διατήρηση  του πυλωρού), την ολική παγκρεατεκτομή και την περιφερική παγκρεατεκτομή. Κάθε επέμβαση συνοδεύεται με τη δική της ομάδα περιεγχειρητικών επιπλοκών και τα σημεία αυτά θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη από τη χειρουργική ομάδα και να συζητούνται με τον ασθενή, όταν μελετάται και σχεδιάζεται ο τελικός σκοπός της εκτομής.
Οι οδηγίες ΝCCN 2011 συνιστούν ότι οι αποφάσεις γύρω από τη θεραπεία και την εξαιρεσιμότητα του όγκου χρειάζεται την συμμετοχή πολλών ειδικοτήτων. Η ομάδα θα πρέπει να συμφωνήσει στην επιλογή των ασθενών για χειρουργική επέμβαση  και θα πρέπει να βασίζεται στη πιθανότητα  της χειρουργικής ίασης, όπως αυτή καθορίζεται από τα χείλη εκτομής του όγκου. Άλλοι παράγοντες που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη περιλαμβάνουν συνυπάρχοντα νοσήματα, τη γενική κατάσταση και την ηλικία του ασθενούς.

ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Σε ασθενείς με μεταστατική νόσο, ο συνδυασμός γεμσιταβίνης και ερλοτινίμπης έχουν οδηγήσει σε υψηλότερο μέσο όρο επιβίωσης  απότι η χρήση της γεμσιταβίνης μόνον. Ο συνδυασμός αυτός θα πρέπει να αποτελεί τη βασική θεραπεία για τη μεταστατική ή τοπικά προχωρημένη μη εξαιρέσιμη νόσο. Βέβαια, ο βαθμός ανταπόκρισης, αν και σημαντικός, δεν είναι μεγάλος ή απαλλαγμένος τοξικών παρενεργειών. Ο συνδυασμός θα πρέπει να χορηγείται με μεγάλη προσοχή. Η δε χρήση της γεμσιταβίνης μόνον θα πρέπει να θεωρείται κατάλληλη μόνον για ασθενείς με ανεξαίρετη νόσο. Η προσθήκη ακτινοθεραπείας δεν έχει κανένα όφελος. Τέτοια προσθήκη αυξάνει απλώς την τοξικότητα.
Οι οδηγίες NCCN 2011 συνιστούν μονοθεραπεία με γεμσιταβίνη για συμπτωματικούς ασθενείς με μεταστατική ή τοπικά προχωρημένη ανεγχείρητη νόσο και με κακή γενική κατάσταση. Επίσης, προστέθηκαν συστάσεις στη μεταστατική νόσο που περιλαμβάνουν  το σχήμα GTX (γεμσιταβίνη, ντοσεταξέλη και καμπεσιταβίνη) ή συνδυασμό θεραπείας με γεμσιταβίνη και mab-πακλιταξέλη.
Πρόσφατα έχουν αναφερθεί τα ευρωπαϊκά αποτελέσματα μελέτης φάσης ΙΙΙ, τα οποία  συνέκριναν σχήματα χωρίς γεμσινταβίνη (FOLFIRINOX: 5FU + oxaliplatin + irinotecan) με γεμσιταβίνη μόνον. Η μέση επιβίωση ήταν σχεδόν διπλάσια  στο 1ο σχήμα συγκριτικά με τη γεμσιταβίνη μόνον (11.1 μήνες έναντι 6.8 μηνών αντιστοίχως).
Οι οδηγίες NCCN 2011 συνιστούν FOLFIRINOX σαν 1ης γραμμής θεραπεία για ασθενείς με μεταστατική ή τοπικά προχωρημένη μη εξαιρέσιμη νόσο με καλή γενική κατάσταση του ασθενούς.
Η καπεσιταβίνη μόνον ή η καπεσιταβίνη με ερλοτινίμπη μπορεί να χορηγείται σαν 2ης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με όγκους ανθεκτικούς στη γεμσιταβίνη.  
Ο συνδυασμός γεμσιταβίνης, σισπλατίνης, οξαλιπλατίνης και ιρινοτεκάνης ή ντοσιταξέλης σε μελέτες φάσης ΙΙΙ δεν έχουν μεγαλύτερα οφέλη έναντι της γεμσιταβίνης μόνον.
Μία ανασκόπηση δείχνει ότι η ασπιρίνη καθημερινά για πάνω από περίοδο 5 ετών μειώνει τη θνησιμότητα που προκαλείται από μερικούς καρκίνους που περιλαμβάνουν και τον παγκρεατικό καρκίνο.  Επίσης, σε άλλη μελέτη βρέθηκε ότι η σελουτινίμπη έχει ενδιαφέρουσα δραστηριότητα και αποδεκτή ανεκτικότητα σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο στα χοληφόρα, αλλά προς τούτο χρειάζονται και άλλες μελέτες.

ΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Μερικές μελέτες υποστήριξαν την πιθανότητα ότι η χημειοθεραπεία με ή χωρίς ακτινοθεραπεία βελτιώνει σημαντικά το μέσο όρο επιβίωσης μετά από χειρουργική εκτομή εξαιρέσιμης νόσου. Οι μελέτες αυτές δεν ήταν οριστικές και αποδεκτές ευρέως.  Όμως, μία μεγάλη αναδρομική μελέτη σε 2877 ασθενείς που υπέστησαν χειρουργική εκτομή, με θεραπευτική πρόθεση για παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα, περίπου το ήμισυ των ασθενών δεν έλαβαν χημειοθεραπεία και ένα τέταρτο αυτών έλαβαν μετεγχειρητική θεραπεία. Σημαντικά οφέλη επιβίωσης βρέθηκαν στους ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία.
Οι οδηγίες NCCN 2011 συνιστούν την μέτρηση του επιπέδου CA 19.9 μετά τη χειρουργική θεραπεία και πριν τη επικουρική θεραπεία. Ανάλογα ευρήματα διαπιστώθηκαν με την χορήγηση επικουρικής θεραπείας με γεμσιταβίνη. Η 3ετής και 5ετής επιβίωση με τη χρήση χειρουργικής εκτομής και επικουρικής θεραπείας (γεμσιταβίνη) ήταν 36.5% και 21% αντιστοίχως, ενώ χωρίς τη χρήση γεμσιταβίνης ήταν 19.% και 9% αντιστοίχως15. Έτσι, η επικουρική θεραπεία έχει γίνει ο κανόνας στη χειρουργικά εξαιρέσιμη νόσο από παγκρεατικό καρκίνο.

ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η χρήση χημειοθεραπείας  και /ή ακτινοθεραπείας  προεγχειρητικά υπήρξε, επίσης, αντικείμενο πολλών συζητήσεων, δεδομένου  ότι: 1/ Ο παγκρεατικός  καρκίνος είναι συστηματική νόσος και θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ως τέτοια από την αρχή. 2/ Οι ασθενείς θα πρέπει να μπορούν να ανεχθούν τις τοξικές επιδράσεις της χημειοθεραπείας ευκολότερα προτού υποστούν μεγάλη επέμβαση στο πάγκρεας παρά κατόπιν και 3/ ο όγκος θα συρρικνωθεί με προεγχειρητική θεραπεία και η εκτομή θα είναι λιγότερο βαρειά, οδηγώντας σε καλύτερη γενική επιβίωση. Μερικές μελέτες έχουν δείξει μέση επιβίωση μέχρι 25 μήνες16,17. Ουδεμία μορφή προεγχειρητικής θεραπείας στο παγκρεατικό καρκίνο πρέπει να θεωρείται κανόνας, αλλά χρειάζονται περαιτέρω μελέτες. Οι οδηγίες NCCN 2011 συμφωνούν με αυτή τη σύσταση.

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΔΩΔΕΚΑΔΑΚΤΥΛΕΚΤΟΜΗ (WHIPPLE)

Oι ασθενείς οι οποίοι ωφελούνται περισσότερο από την επέμβαση αυτή είναι εκείνοι με όγκο της κεφαλής του παγκρέατος και της Φατερείου περιοχής. Η επέμβαση αυτή δεν εφαρμόζεται αυστηρά για όγκους εντοπιζόμενους στη κεφαλή του παγκρέατος. Όγκοι των παγκρεατικών πόρων, χολαγγειοκαρκίνωμα και 12/λικές μάζες απαιτούν το ίδιο είδος επέμβασης. Η επέμβαση αφορά παραδοσιακά αφαίρεση της κεφαλής του παγκρέατος, του 12/λου, της χοληδόχου κύστης και του άντρου του στομάχου με χειρουργική παροχέτευση του χοληδόχου πόρου και του παγκρεατικού πόρου, συνήθως επιτυγχανόμενης μέσω έλικος λεπτού εντέρου (νήστιδα). Η βασική αιτία για τόσο εκτεταμένη επέμβαση είναι ότι τόσα όργανα μοιράζονται κοινή αγγειακή παροχή. (Εικόνα 2), (Εικόνα 3), (Eικόνα 4)
Η παγκρεατο-12/κτομή έχει δειχθεί ότι συνοδεύεται από περιεγχειρητική θνητότητα 6.6%10. Πολλές μορφές νοσηρότητας συνοδεύουν αυτή την επέμβαση. Μία από αυτές είναι η καθυστερημένη κένωση του στομάχου. Αυτό συμβαίνει σε κατά προσέγγιση 25% των ασθενών. Η κατάσταση αυτή μπορεί να απαιτήσει ρινογαστρική ανακούφιση από υγρά και μεγαλύτερη νοσηλεία. Άλλες επιπλοκές περιλαμβάνουν διαφυγή των αναστομώσεων και δη της παγκρεατο-νηστιδικής αναστόμωσης, η οποία αντιμετωπίζεται με παροχέτευση. Μετεγχειρητικά αποστήματα είναι ασυνήθη.
Η προεγχειρητική αποσυμφόρηση του χοληφόρου δένδρου εισήχθη για να βελτιωθεί η μετεγχειρητική έκβαση σε ασθενείς με αποφρακτικό ίκτερο, που προκαλείται από όγκο της κεφαλής του παγκρέατος. Σε μία μελέτη, η εφαρμογή σε βάση ρουτίνας αυτής της στρατηγικής αύξησε το ποσοστό επιπλοκών συγκριτικά με ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε παροχέτευση του αποφρακτικού ικτέρου (74% έναντι 39% αντιστοίχως). Σημειωτέον ότι, δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στο χρόνο νοσηλείας ή στη μετεγχειρητική θνητότητα. Επίσης βρέθηκε, ότι η προεγχειρητική παροχέτευση του χοληφόρου δένδρου προδιέθετε τους ασθενείς σε (+) διεγχειρητικές καλλιέργειες, γεγονός που ακολουθήθηκε από αυξημένο κίνδυνο μετεγχειρητικών φλεγμονωδών επιπλοκών και μολύνσεως του τραύματος.
Εναλλακτική χειρουργική μέθοδος της Whipple είναι ανάλογη επέμβαση με διατήρηση του πυλωρικού σφιγκτήρος. Η τροποποίηση έγινε προκειμένου να διορθωθούν οι θρεπτικές διαταραχές από την αφαίρεση του πυλωρικού άντρου του στομάχου. Αν και πολλοί πιστεύουν ότι η καθυστερημένη γαστρική κένωση επιδεινώνεται με την τροποποίηση αυτή, μελέτες όμως έχουν δείξει, ότι οι εκτομές είναι ισοδύναμες, όσον αφορά την άποψη αυτή. (Εικόνα 5)
Μία άλλη πηγή αντιπαράθεσης είναι η έκταση της λεμφαδενεκτομής, η οποία είναι αναγκαία στη Whipple. Σε μία μελέτη βρέθηκε ότι η αναλογία του αριθμού των θετικών λεμφαδένων προς τον ολικό αριθμό των εξαιρεθέντων λεμφαδένων ήταν σημαντικός προγνωστικός παράγων. Το σημείο αυτό αποδείχθηκε σημαντικότερο από τη (+) των χειλέων του παγκρεατικού κολοβώματος.

ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΠΑΓΚΡΕΑΤΕΚΤΟΜΗ

Η επέμβαση αυτή συνοδεύεται από χαμηλότερη θνητότητα απότι η Whipple (περιοριζόμενη σε 3.5%), αλλά η χρήση της στις εκτομές με θεραπευτική πρόθεση παραμένει περιορισμένη10. Ειδικά η περιφερική παγκρεατεκτομή είναι αποτελεσματική επέμβαση για όγκους εντοπιζόμενους στο σώμα και την ουρά του παγκρέατος. Δυστυχώς μάζες εντοπιζόμενες σε αυτή την περιοχή παρουσιάζονται σε πλέον προχωρημένο στάδιο απότι οι όγκοι της Φατερείου περιοχής και συνεπώς έχουν υψηλότερη τιμή μη εξαιρεσιμότητας.
Η επέμβαση αφορά το περιφερικό τμήμα του παγκρέατος με συρραφή του παγκρεατικού πόρου. Οι κύριες επιπλοκές της περιφερικής παγκρεατεκτομής αφορούν διαφυγή του παγκρεατικού υγρού, αιμορραγία και ανεπάρκεια της ενδοκρινούς μοίρας του παγκρέατος και πάλιν η καλύτερη θεραπεία για τη διαφυγή είναι η επαρκής παροχέτευση.

ΟΛΙΚΗ ΠΑΓΚΡΕΑΤΕΚΤΟΜΗ

Αν και η επέμβαση αυτή εκτελείται λιγότερο συχνά και έχει την υψηλότερη μετεγχειρητική θνητότητα (8.3%), εν τούτοις παραμένει αξιόλογη επέμβαση στην αντιμετώπιση του παγκρεατικού καρκίνου10. Οι ενδείξεις της αφορά όγκους που αρχίζουν από τον αυχένα του παγκρέατος ή επεκτείνονται στον αυχένα του παγκρέατος. (Εικόνα 6) Οι ασθενείς αυτοί πάσχουν από ινσουλινο-εξαρτώμενο διαβήτη, ο οποίος σε μερικές περιπτώσεις είναι δύσκολο να ελεγχθεί. Παρόλα αυτά, η νοσηρότητα της ολικής παγκρεατεκτομής είναι συγκρίσιμη με την επέμβαση Whipple.

ΑΝΑΚΟΥΦΙΣΤΙΚΕΣ ΕΠΕΜΒΑΣΕΙΣ

ΠΟΝΟΣ

Ασθενείς που δεν υφίστανται χειρουργική εκτομή για παγκρεατικό καρκίνο θα πρέπει να υποβάλλονται σε ανακούφιση από τα κύρια συμπτωματά τους. Η ανακούφιση από τον πόνο είναι σημαντική στους όγκους αυτούς.
Η χορήγηση ναρκωτικών αναλγητικών θα πρέπει να χορηγείται ενωρίς και σε επαρκείς δόσεις. Συνδυάζοντας ναρκωτικά αναλγητικά με τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ή αντιεμετικά μπορεί μερικές φορές να ενισχυθεί η αναλγητική τους επίδραση. Σε μερικούς ασθενείς τα ναρκωτικά είναι ανεπαρκή και θα πρέπει να ακολουθηθούν άλλες προσεγγίσεις.
Η νευρόλυση των κοιλιακών γαγγλίων μπορεί να παράσχει σημαντική μακροπρόθεσμη ανακούφιση σε ασθενείς με ανυποχώρητο πόνο. Αυτό επιτυγχάνεται διακοιλιακά ή διαθωρακικά με επεμβατική ακτινολογία ή αναισθησιολογία, διαγαστρικά με τη χρήση ενέσεων κατευθυνόμενων με τη βοήθεια EUS και διεγχειρητικά όταν αξιολογούμε τη δυνατότητα των ασθενών για εκτομή.
Η ακτινοθεραπεία για παγκρεατικό καρκίνο μπορεί να ανακουφίσει από το πόνο, αλλά δεν επηρεάζει την επιβίωση του ασθενούς.
Μερικοί ασθενείς μπορεί να βιώσουν πόνο από την απόφραξη των παγκρεατικών ή χοληφόρων οδών, ιδιαίτερα εάν ο πόνος επιδεινώνεται μετά τη λήψη τροφής. Οι ασθενείς αυτοί ωφελούνται από την ενδοσκοπική αποσυμφόρηση με τοποθέτηση ενδοπρόσθεσης  (stents).

ΙΚΤΕΡΟΣ

Ο αποφρακτικός ίκτερος δικαιολογεί ανακούφιση εάν ο ασθενής έχει κνησμό ή άλγος στο δεξιό υποχόνδριο. Η ανορεξία μερικών ασθενών φαίνεται να βελτιώνεται μετά από αποσυμφόρηση της απόφραξης των χοληφόρων οδών.
Η απόφραξη των χοληφόρων από το παγκρεατικό καρκίνο ανακουφίζει καλύτερα με τη τοποθέτηση ενδοπροσθέσεων (stents), πλαστικών ή μεταλλικών. Η χρήση ακριβών μεταλλικών stents έχουν το πλεονέκτημα της διατήρησης της βατότητας του αυλού επί μακρόν και για το λόγο αυτό προτιμώνται σε ασθενείς με αναμενόμενη επιβίωση >3 μήνες. Τα πλαστικά  stents χρειάζεται να αντικαθίστανται κάθε 3-4 μήνες.
Οι ασθενείς μπορεί επίσης να υποβάλλωνται σε αποσυμφόρηση του χοληφόρου δένδρου είτε με χοληδοχο-νηστιδοστομία ή χολοκυστο-νηστιδοστομία κατά το χρόνο μίας επέμβασης για την αξιολόγηση της εξαιρεσιμότητας του όγκου.

ΑΠΟΦΡΑΞΗ ΔΩΔΕΚΑΔΑΚΤΥΛΟΥ

Κατά προσέγγιση 5% των ασθενών αναπτύσσουν απόφραξη του 12/λου δευτεροπαθώς του παγκρεατικού καρκίνου. Οι ασθενείς αυτοί ανακουφίζονται διεγχειρητικά με γαστροεντεροαναστόμωση (ΓΕΑ) ή ενδοσκοπική επέμβαση. Ενδοσκοπική διασωλήνωση της 12/λικής απόφραξης επιφυλλάσσεται συνήθως για ασθενείς που είναι προβληματικοί για χειρουργικές επεμβάσεις. Μερικοί χειρουργοί ανακουφίζουν εμπειρικά τους ασθενείς με ΓΕΑ κατά το χρόνο μίας ανεπιτυχούς προσπάθειας παγκρεατεκτομής, με τη σκέψη να προληφθεί η ανάγκη εκτέλεσης της επέμβασης αυτής αργότερα.

ΔΙΑΙΤΑ

Όπως συμβαίνει με την πλειονότητα των ασθενών με καρκίνο, οι ασθενείς με παγκρεατικό καρκίνο είναι συχνά ανορεξικοί. Η φαρμακευτική διέγερση της όρεξης, είναι συνήθως ανεπιτυχής, αλλά μπορεί να δοκιμασθεί.
Οι ασθενείς μπορεί να έχουν κάποιο βαθμό δυσαπορρόφησης δευτερογενώς λόγω ανεπάρκειας της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος, που προκαλείται από την απόφραξη του παγκρεατικού πόρου από το καρκίνο. Ασθενείς με διάρροια εκ δυσαπορροφήσεως και απώλεια βάρους μπορεί να ωφεληθούν από συμπληρώματα παγκρεατικών ενζύμων. Η διάρροια μπορεί, επίσης, να βελτιωθεί με την αποφυγή δίαιτας υψηλού περιεχόμενου σε λίπος ή πρωτεΐνες.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Bekaii-Saab T., Phelps M.A., Li X., et al. Multi-institutional phase II study of selumetinib in patients with metastatic biliary cancers. J Clin Oncol. 2011;29:2357-2363.
2. Conroy T., Desseigne F., Ychou M., et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364:1817-1825.
3. Gallagher S., Zervos E., Murr M. Distal Pancreatectomy. In: Von Hoff, Evans, Hruban. Pancreatic Cancer. Sudbury, Mass: Jones and Bartlett; 2005:20.
4. van der Gaag N.A., Rauws E.A., van Eijck C.H., et al. Preoperative biliary drainage for cancer of the head of the pancreas. N Engl J Med.  2010;362:129-137.
5. House M.G., Gonen M., Jarnagin W.R.,. Prognostic significance of pathologic nodal status in patients with resected pancreatic cancer. J Gastrointest Surg. 2007;11:1549-1555.
6. Kalser M.H., Ellenberg S.S. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection. Arch Surg. 1985;120:899-903.
7. Kulke M.H., Blaszkowsky L.S., Ryan D.P.,et al. Capecitabine plus erlotinib in gemcitabine-refractory advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol. 2007;25:4787-4792.
8. Limongelli P., Pai M., Bansi D., et al. Correlation between preoperative biliary drainage, bile duct contamination, and postoperative outcomes for pancreatic surgery. Surgery. 2007;142:313-318.
9. Loehrer P., Powell M., Cardenes H. A randomized phase III study of gemcitabine in combination with radiation therapy versus gemcitabine alone in patients with localized, unresectable pancreatic cancer:
E4201. J Clin Oncol. 2008;26(15S):214(abstract 4506).
10. McPhee J.T., Hill J.S., Whalen G.F., et al. Perioperative mortality for pancreatectomy: a national perspective. Ann Surg. 2007;246:246-253.
11. Muller MW, Friess H, Kleeff J, Dahmen R, Wagner M, Hinz U, et al. Is there still a role for total pancreatectomy?. Ann Surg.2007;246:966-974; discussion 974-975.
12. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Pancreatic Adenocarcinoma, v.2.2011.
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf.
13. Neoptolemos J.P., Stocken D.D., Friess H., et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med. 2004;350:1200-1210.
14. Neuhaus P., Riess H., Post S. CONKO-001: Final results of the randomized, prospective multicenter phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus observation in patients with resected pancreatic cancer. J Clin Oncol.   2008;26(15S) :204s(abstract LBA4504).
15. Oettle H., Post S., Neuhaus P., et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA.  2007;297:267-277.
16. Pawlik T.M., Gleisner A.L., Cameron J.L., et al. Prognostic relevance of lymph node ratio following pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer. Surgery. 2007;141:610-618.
17. Pisters P.W., Abbruzzese J.L., Janjan N.A., et al. Rapid-fractionation preoperative chemoradiation, pancreaticoduodenectomy, and intraoperative radiation therapy for resectable pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol.  1998;16:3843-3850.
18. Pisters P.W., Wolff R.A., Janjan N.A., et al. Preoperative paclitaxel and concurrent rapid-fractionation radiation for resectable pancreatic adenocarcinoma: toxicities, histologic response rates, and event-free outcome. J Clin Oncol.  2002;20:2537-2544.
19. Rothwell P.M., Fowkes G.R., Belch J.F., et al. Effect of daily aspirin on longterm risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomized trials. Οbst Gynec Sur 2011; 66:222-223
20. Vervenne W., Bennouna J., Humblett Y. A randomized double-blind, placebo (P) controlled, multicenter phase III trial to evaluate the efficacy and safety of adding bevacizumab (B) to erlotinib (E) and gemcitabine (G) in patients (pts) with metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol. 2008;26(15S):214s(abstract 4507).
21. Wente M.N., Bassi C., Dervenis C.,et al. Delayed gastric emptying (DGE) after pancreatic surgery: a suggested definition by the International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS). Surgery. 2007;142:761-768.
22. Yang R., Cheung M.C., Byrne M.M.,et al. Survival effects of adjuvant chemoradiotherapy after resection for pancreatic carcinoma. Arch Surg.  2010;145:49-56.