Διάρροια Εξ Αντιβιοτικών Κείμενο

ΠΡΟΕΙΣΑΓΩΓΗ

H ψευδομεμβρανώδης κολίτις είναι φλεγμονώδης νόσος του παχέος εντέρου. Η πάθηση αυτή τα τελευταία 100 χρόνια έχει αλλάξει από θανατηφόρος νόσος, που εμφανίζεται ως μετεγχειρητικό γεγονός, σε  συχνά επισυμβαίνουσα επιπλοκή με τη χρήση αντιβιοτικών  με συνέπεια σοβαρή νοσηρότητα, η οποία όμως θεραπεύεται ευκόλως.

Στο τέλος του 19ου αιώνος, πριν από την εποχή των αντιβιοτικών, ο Finney¹⁸ περιέγραψε  την ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα για πρώτη φορά με τον όρο διφθεριτική κολίτιδα. Οι Hall και  O’Tooll²² περιέγραψαν το κλωστηρίδιο difficile το 1935, το οποίο και ενοχοποίησαν ως αιτιολογικό παράγοντα της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδος το 1970.

Η κολίτιδα από το κλωστηρίδιο difficile καταλήγει από διαταραχή της βακτηριδιακής χλωρίδος του παχέος εντέρου και αποικισμό της από το κλωστηρίδιο difficile με συνέπεια απελευθέρωση τοξινών, οι οποίες προκαλούν κάκωση του βλεννογόνου του εντέρου και φλεγμονή. Η θεραπεία με αντιβιοτικά είναι το βασικό κλειδί στη μεταβολή της χλωρίδος του παχέος εντέρου. Η μόλυνση από το κλωστηρίδιο difficile συμβαίνει κυρίως σε νοσηλευόμενους ασθενείς.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το κλωστηρίδιο difficile είναι gram (-) σπορογόνος βάκιλλος, ο οποίος είναι υπεύθυνος για την ανάπτυξη της σχετιζόμενης με αντιβιοτικά διάρροιας και κολίτιδος. Η μόλυνση με το κλωστηρίδιο difficile εκδηλώνεται ως ήπια ή μέτρια διάρροια, με κολικοειδή ενίοτε άλγη κοιλίας. Μερικές φορές παρατηρούνται ψευδομεμβράνες στο παχύ έντερο, δηλαδή κιτρινωπές πλάκες συμπεφυμένες με το βλεννογόνο του εντέρου. Σε σπάνιες περιπτώσεις, ασθενείς με μόλυνση από κλωστηρίδιο difficile παρουσιάσουν οξεία κοιλία και επικίνδυνη για τη ζωή του ασθενούς κεραυνοβόλο κολίτιδα.

Κατά προσέγγιση, 20% των ασθενών που νοσηλεύονται σε νοσοκομεία αποικίζονται από το κλωστηρίδιο difficile κατά τη διάρκεια της νοσηλείας των και ποσοστό > 30% των ασθενών αυτών αναπτύσσουν διάρροια. Έτσι, η κολίτιδα από κλωστηρίδιο difficile είναι μία από τις συχνότερες νοσοκομειακές μολύνσεις.

Τη διάγνωση της μολύνσεως από το κλωστηρίδιο difficile θα πρέπει να την υποπτευόμεθα σε οποιοδήποτε ασθενή με διάρροια, που έχει λάβει αντιβίωση τους τελευταίους τρεις μήνες ή έχει νοσηλευθεί  προσφάτως και έχει αναπτύξει διάρροιες σε ≥48 ώρες μετά τη νοσοκομειακή νοσηλεία. Όμως, πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει, ότι το κλωστηρίδιο difficile μπορεί να είναι η αιτία διαρροιών σε άτομα χωρίς προηγούμενη νοσοκομειακή νοσηλεία ή έκθεση σε αντιβιοτικά. Συνεπώς τη διάγνωση σε αυτές τις περιπτώσεις θα πρέπει να την υποπτευόμεθα.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

H μόλυνση από το κλωστηρίδιο difficile καταλήγει από διαταραχή της βακτηριδιακής χλωρίδος του κόλου με συνέπεια τον αποικισμό του εντέρου με το κλωστηρίδιο και την απελευθέρωση τοξινών που προκαλούν φλεγμονή και βλάβη του βλεννογόνου του εντέρου.

Ο αποικισμός συμβαίνει μέσω της πρωκτο-στοματικής οδού. Νοσηλευόμενοι ασθενείς σε νοσοκομεία είναι οι πρωταρχικοί στόχοι της μολύνσεως από κλωστηρίδιο difficile, αν και το κλωστηρίδιο αυτό είναι παρόν ως αποικιστής σε 2-3% των υγιών ενηλίκων και σε περίπου 70% των υγιών νηπίων.

Το κλωστηρίδιο difficile σχηματίζει θερμοανθεκτικούς σπόρους οι οποίοι ανθίστανται στο περιβάλλον για μερικούς μήνες μέχρι χρόνια. Επιδημία από κλωστηρίδιο difficile μπορεί να συμβεί σε νοσοκομεία  και σε εξωτερικούς ασθενείς όπου επικρατούν σπόροι. Αν και η φυσιολογική εντερική χλωρίδα ανθίσταται στον αποικισμό και στην ανάπτυξη του  κλωστηριδίου difficile, η χρήση  αντιβιώσεως, η οποία μεταβάλλει και καταστέλλει την εντερική χλωρίδα, επιτρέπει τον πολλαπλασιασμό του κλωστηριδίου difficile, την παραγωγή τοξίνης και διάρροια.

Τα παθογόνα στελέχη του κλωστηριδίου difficile παράγουν δύο διακριτές τοξίνες, την τοξίνη Α, η οποία είναι εντεροτοξίνη και την τοξίνη Β, η οποία είναι κυτταροτοξίνη. Αμφότερες είναι υψηλού μοριακού βάρους τοξίνες, ικανές να δεσμευθούν σε ειδικούς υποδοχείς των κυττάρων του εντέρου. Οι δεσμευόμενες στους υποδοχείς τοξίνες επιτυγχάνουν την εισοδό τους εντός των κυττάρων,  καταλύοντας μιά ειδική μεταβολή των Rho πρωτεϊνών (small glutamyl transpeptidase ή ''GPT'') οι οποίες έχουν σχέση με τον πολυμερισμό της ακτίνης, την κυτταροσκελετική αρχιτεκτονική και την κυτταρική κινητικότητα. Αμφότερες οι τοξίνες Α και Β φαίνεται να παίζουν ρόλο στην παθογένεια της κολίτιδος από το κλωστηρίδιο difficile στους ανθρώπους.

Το λοιμωγόνο στέλεχος NAP 1 του κλωστηριδίου difficile συνοδεύεται από τα σοβαρότερα επακόλουθα  μολύνσεως που προκαλεί σοβαρή και κεραυνοβόλο κολίτιδα, η οποία χαρακτηρίζεται από κολίτιδα, νεφρική ανεπάρκεια  και τοξικό μεγάκολο.  Η ευρεία  χρήση των αντιβιοτικών που περιέχει την φλουοροκινολόνη μπορεί να παίζει ρόλο στο πολλαπλασιασμό των στελεχών NAP1.  

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η κολίτις από το κλωστηρίδιο difficile προέρχεται, όπως αναφέρθηκε πιο πάνω, από διαταραχή της βακτηριδιακής χλωρίδος του εντέρου, από τον αποικισμό της  με κλωστηρίδιο difficile και από την απελευθέρωση τοξινών που προκαλούν φλεγμονή του βλεννογόνου, κάκωση αυτού και διάρροια.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

ΕΚΘΕΣΗ ΣΕ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ

Ο πρωταρχικός παράγων κολίτιδος από το κλωστηρίδιο difficile είναι η προηγούμενη έκθεση του ασθενούς σε αντιβιοτικά. Οι παράγοντες που ενοχοποιούνται περισσότερο είναι οι κεφαλοσπορίνες  (ειδικά οι 2^ης και 3^ης γενεάς), οι φλουοροκινολόνες, η αμπικιλλίνη, η αμοξυκιλλίνη και η κλινδαμυκίνη.

Λιγότερο συχνά ενοχοποιούνται τα μακρολίδια (δηλαδή ερυθρομυκίνη, κλαρυθρομυκίνη, αζιθρομυκίνη) και άλλες πενικελλίνες. Παράγοντες που αναφέρονται να προκαλούν ενίοτε την νόσο περιλαμβάνουν τις αμινογλυκοσίδες, την τριμεθοπρίνη-σουλφαμεθοξαζόλη, τη μετρονιδαζόλη, τη χλωραμφαινικόλη, την τετρακυκλίνη, την ημιπένη και τη μεροπενέμη.

Επίσης, βραχεία έκθεση σε οποιοδήποτε απλό αντιβιοτικό μπορεί να προκαλέσει κολίτιδα από το κλωστηρίδιο difficile. Παρατεινόμενη χρήση ή συνδυασμός 2 ή περισσοτέρων αντιβιοτικών αυξάνει τον κίνδυνο της παθήσεως. Περαιτέρω, αντιβιοτικά που παραδοσιακά χρησιμοποιούνται για να θεραπεύσουμε το κλωστηρίδιο difficile (βανκομυκίνη, μετρονιδαζόλη)  έχει δειχθεί να προκαλούν επίσης την νόσο.

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΤΛΙΑΣ ΠΡΩΤΟΝΙΩΝ (PPIs)

Πρόσφατα έχει συνδεθεί η χρήση των PPIs με την ανάπτυξη διάρροιας από  το κλωστηρίδιο difficile. Παρατηρείται δε σε ασθενείς μεγάλης ηλικίας με χρόνια ή/και συνυπάρχουσα άλλη παθολογική κατάσταση ή σε ασθενείς που έπαιρναν ευρέως φάσματος αντιβιοτικά, τα οποία θα μπορούσαν να είχαν προετοιμάσει το έδαφος  ανάπτυξης διάρροιας από το κλωστηρίδιο difficile.

ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ

Η λήψη ιδιαίτερα δύο αντικαταθλιπτικών φαρμάκων (μιρταζαπίνη και φλουοξετίνη) έχει ενοχοποιηθεί με την ανάπτυξη διαρροιών από κλωστηρίδιο difficile.

ΑΛΛΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Προχωρημένη ηλικία (> 60 ετών) και νοσοκομειακή νοσηλεία (ιδιαίτερα νοσηλευόμενοι ασθενείς μαζί με μολυνθέντες ασθενείς, ασθενείς νοσηλευόμενοι σε ΜΕΘ ή ασθενείς με παρατεινόμενη νοσηλεία) είναι γνωστοί παράγοντες μολύνσεως από το  κλωστηρίδιο difficile. Σοβαρή ασθένεια, ανοσοκαταστολή, καταστολή της γαστρικής εκκρίσεως ή παράκαμψη γαστρικής εκκρίσεως (μέσω εντερικής σιτίσεως) είναι καλώς εδραιωμένοι παράγοντες. Επιπροσθέτως σε πρόσφατα χρόνια, οι φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου έχουν ενοχοποιηθεί ως ισχυροί παράγοντες υψηλού κινδύνου μολύνσεως από κλωστηρίδιο difficile.

Σπανιότερες αιτίες περιλαμβάνουν:

Κακοήθειες, αντινεοπλασματικά φάρμακα, ιδιαίτερα η μεθοτρεξάτη

Αιμολυτικό - ουραιμικό σύνδρομο, χρονία νεφρική ανεπάρκεια

Νόσος του Hirschbrung, νεκρωτική εντεροκολίτις, εντερική ισχαιμία

Μη χειρουργικές γαστρεντερικές επεμβάσεις, ρινογαστρικός καθετήρας

ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Γενετικές μελέτες έχουν δείξει συνήθη πολυμορφισμό στον γονιδιακό προαγωγό μεταγραφής (upstream promoter) του γονιδίου της ιντερλευκίνης 8 (IL-8) και αυξημένο κίνδυνο αμφοτέρων στην έναρξη και υποτροπή της μολύνσεως από το κλωστηρίδιο difficile. Η επιστράτευση ουδετεροφίλων στο έντερο πιστεύεται ότι συντονίζεται από την IL-8 και ο πολυμορφισμός στον IL-8 promoter πιστεύεται ότι επηρεάζει τον τρόπο με τον οποίο τα ουδετερόφιλα επιστρατεύονται στο έντερο, όταν είναι παρούσα κλωστηριδιακή μόλυνση.

Σε άλλη μελέτη βρέθηκε ότι τα γονίδια τα ρυθμίζοντα την αναγέννηση των βλεννογονικών νησιδίων στις φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου ήταν επίσης υπερεκφρασμένα (upregulated) σε ασθενείς πάσχοντες από κολίτιδα  οφειλόμενη στο κλωστηρίδιο difficile. Οι πρωτεϊνες των γονιδίων αυτών εμπλέκονται στην κάκωση, αποκατάσταση και ανάπτυξη του εντέρου.

Επίσης, βρέθηκε ότι οι πρωτεϊνες  REG (regenerating  islet deringenes) δρουν αντιμικροβιακώς κατά παρόμοιο τρόπο με την λεκτίνη. Η τοξίνη Α είναι  εντεροτοξίνη υπεύθυνη για τις μεγάλες εκδηλώσεις κολίτιδος στους ανθρώπους. Η ανεπάρκεια του υποδοχέως της νευροκινίνης 1 έδειξε προστασία έναντι της φλεγμονής από την τοξίνη Α.  Η πρωτεϊνη αυτή  κωδικοποιείται  από το NK1R γονίδιο και λειτουργεί ως υποδοχέας της ουσίας P. Περαιτέρω επιδράσεις από την προστατευτική της δράση περιλαμβάνει ελαττωμένα εντερικά επίπεδα  του παράγοντα ιστικής νεκρώσεως  (TNF-a) και της λευκοκυτταρικής μυελοϋπεροξειδάσης.

Από τη μελέτη αυτή προκύπτει ότι  ο υποδοχεύς της ουσίας  P είναι πολύ σημαντικός στην παθογένεια της φλεγμονώδους διάρροιας. 
Περαιτέρω μελέτες στη γενετική της τοξίνης Α του κλωστηριδίου difficile αποκαλύπτει ότι η κύρια δεσμευτική πρωτεϊνη είναι η gp96.

Επιπροσθέτως, έχει βρεθεί ότι το κλωστηρίδιο difficile έχει ισχυρή διεγερτική δράση για το γονίδιο  Nod 1 και ποντικοί, οι οποίοι  κατέστησαν ομοζυγωτικά αδρανοποιημένοι για το γονίδιο Nod1 (homozygous knockouts), είχαν αυξημένη θνητότητα στην μόλυνση από το κλωστηρίδιο difficile παρά τα παρόμοια επίπεδα βλάβης του εντέρου συγκριτικά με εκείνα των μαρτύρων.  Η μελέτη αυτή δείχνει ότι το Nod 1 γονίδιο ρυθμίζει την ευαισθησία στο κλωστηρίδιο difficile.

Τελικώς, πολλές από τις γενετικές επιδράσεις της μολύνσεως με κλωστηρίδιο difficile και της κλινικής πορείας της εξ αυτής προκύπτουσας κολίτιδος πιθανόν παραμένουν άγνωστες. Στο σημείο αυτό είναι απολύτως κατανοητό, ότι ανεπαίσθητες διαφορές στο ανοσιακό σύστημα μπορεί να επηρεάζουν σημαντικά την φυσική πορεία της νόσου από το κλωστηρίδιο difficile.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Στις Ηνωμένες Πολιτείες η μόλυνση από το κλωστηρίδιο difficile πρωταρχικώς συμβαίνει σε νοσοκομειακούς ασθενείς προκαλούσα περίπου 3.000.000 περιπτώσεις διαρροιών και κολίτιδος ανά έτος και 14.000 θανάτους αντιστοίχως.

H συχνότητα της αναφερόμενης μολύνσεως από το κλωστηρίδιο difficile συνεχώς αυξάνει. Το 1980 αναφέρθηκε ότι 7% των εισαχθέντων στα νοσοκομεία  ασθενών και 28% των ασθενών που νοσηλεύθηκαν είχαν (+) καλλιέργειες στον οργανισμό. Το 1990 η συχνότητα στους νοσηλευθέντες στα νοσοκομεία ασθενείς αυξήθηκε σε 30-40 άτομα/100.000 πληθυσμό και το 2005 σε 84 άτομα/100.000 πληθυσμό. Πράγματι, εν αντιθέσει με τη συχνότητα άλλων νοσοκομειακών μολύνσεων, οι οποίες σημειωτέον ελαττώθηκαν από το 2000 μέχρι το 2009, ο αριθμός των νοσηλευθέντων ασθενών με οποιαδήποτε μορφή μολύνσεως από κλωστηρίδιο difficile  διπλασιάσθηκε στην ίδια περίοδο και συγκεκριμένα από, κατά προσέγγιση, 139.000 σε 336.000 περιπτώσεις (διάγνωση εξιτηρίου). Περαιτέρω, ο αριθμός των ασθενών με αρχική διάγνωση μολύνσεως από  κλωστηρίδιο difficile τριπλασιάσθηκε από 33.000 σε 111.000¹¹.

Νέοι πληθυσμοί μολύνσεως από κλωστηρίδιο difficile έχουν αναφανεί  τελευταίως και μελέτες έχουν αμφισβητήσει την αντίληψη ότι το κλωστηρίδιο difficile είναι πρωταρχικώς νοσοκομειακή μόλυνση, καθώς περισσότερες περιπτώσεις συναντώνται στο γενικό κοινωνικό σύνολο. Οι περιπτώσεις αυτές περιλαμβάνουν ασθενείς μολυνθέντες στο κοινωνικό περιβάλλον χωρίς προηγούμενη έκθεση σε αντιβιοτικά, εγκύους γυναίκες και  ασθενείς με φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου. Η συχνότητα της μολύνσεως από το κλωστηρίδιο difficile, καθώς επίσης και οι θάνατοι που αποδίδονται στο κλωστηρίδιο difficile, έχουν αυξηθεί στον Καναδά και στην Ευρώπη.

Η διεθνής αύξηση της συχνότητος της μολύνσεως με το κλωστηρίδιο difficile έχει αποδοθεί σε ποικίλλους παράγοντες που περιλαμβάνουν ασθενείς μεγάλης ηλικίας, ανθεκτικά στελέχη στη θεραπεία με φλουοροκινολόνες και  ανάδυση περισσοτέρων παθογόνων στελεχών του κλωστηρίδιο difficile (B1/NAP/027).

Επιπρόσθετοι παράγοντες αυξημένης μολύνσεως με το κλωστηρίδιο difficile περιλαμβάνουν την χρήση πενικελλινών και κλινδαμυκίνης, καθώς επίσης και την αυξημένη χρήση του ολικού αριθμού αντιβιοτικών στην κοινωνία.

Όσον αφορά την ηλικία είναι συχνότερη σε άτομα μεγάλης ηλικίας, επειδή η μεγάλη ηλικία προάγει την ευαισθησία στον αποικισμό και τη νόσο. Διασταυρούμενη μόλυνση με κλωστηρίδιο difficile είναι συχνότερη στις νεογνικές ομάδες, αλλά στα νεογνά δεν φαίνεται να αναπτύσσεται διάρροια οφειλόμενη στο κλωστηρίδιο difficile.

Τελευταία έχουν παρατηρηθεί ειδικοί πληθυσμοί μολύνσεως από το κλωστηρίδιο difficile που προηγουμένως επιστεύετο ότι οι πληθυσμοί αυτοί είναι χαμηλού κινδύνου, όπως νέα υγιή άτομα, μη εκτεθειμένα σε νοσοκομειακό περιβάλλον ή σε αντιμικροβιακές θεραπείες  και νέες γυναίκες στην περί την εγκυμοσύνη περίοδο. Σε μία μελέτη³⁸ τονίζεται αύξηση της μολύνσεως από  κλωστηρίδιο difficile μεταξύ νοσηλευομένων παιδιών, ιδιαίτερα σε εκείνα με φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου και σε παιδιά με ανοσοκαταστολή.  

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

ΙΣΤΟΡΙΚΟ

Ο αποικισμός του εντέρου από το  κλωστηρίδιο difficile καταλήγει σε ευρύ φάσμα κλινικών καταστάσεων, που κυμαίνεται από ασυμπτωματική κατάσταση, ήπια αυτοελεγχόμενη διάρροια, ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα και κεραυνοβόλο κολίτιδα. Το πλείστον των ασθενών αναπτύσσει διάρροια κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά την έναρξη λήψεως  αντιβιοτικών. Όμως, ποσοστό 25-40% των ασθενών μπορεί να μην είναι συμπτωματικό για περίπου 10 εβδομάδες μετά τη συμπλήρωση θεραπείας με αντιβίωση.  Στις περισσότερες περιπτώσεις τα συμπτώματα αρχίζουν  3-9 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με αντιβιοτικά.

Τα συμπτώματα κυμαίνονται από πολτώδη κόπρανα στις ήπιες περιπτώσεις μέχρι συμπτώματα τοξικού μεγακόλου (πυρετός, ναυτία, έμετοι και ειλεός) και διατρήσεως του κόλου (αναπηδώσα ευαισθησία και σανιδώδης σύσπαση της κοιλίας) στις σοβαρότερες περιπτώσεις.

Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν: Ανεξέλεγκτες υδαρείς ή βλεννώδεις πράσινης χροιάς, κάκοσμες κενώσεις, οι οποίες περιέχουν μικρή ποσότητα αίματος, κολικοειδή άλγη κοιλίας, και πυρετό [Τ^ο 39.4-40.5^o C (103-105^ο F)]. Eξωτερικές εκδηλώσεις ολιγοαρθρίτιδος και ιριδοκυκλίτιδος είναι εξαιρετικά σπάνιες.

ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Τα αντικειμενικά ευρήματα συνήθως δεν είναι ειδικά: Σε ασθενείς με ήπια μόλυνση από κλωστηρίδιο difficile, πυρετός, σημεία αφυδατώσεως, ευαισθησία υπογαστρίου και/ή αναπηδώσα ευαισθησία, που εγείρει την υπόνοια διατρήσεως του κόλου ή περιτονίτιδος, μπορεί να είναι παρόντα. Περισσότερο ανησυχητικά σημεία περιλαμβάνουν εκσεσημασμένη αφυδάτωση και ευαισθησία της κοιλίας, διάταση κοιλίας, καθώς επίσης έντονη σύσπαση των κοιλιακών τοιχωμάτων και ελαττωμένοι εντερικοί ήχοι. Η εικόνα αυτή μπορεί να δείχνει την παρουσία επιπλοκών, όπως ψευδομεμβρανώδους κολίτιδος, τοξικού μεγακόλου ή διατρήσεως του εντέρου.

Σε μερικές περιπτώσεις (5-19%) η νόσος εντοπίζεται στο τυφλό και το εγγύς κόλον. Οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζονται με οξεία κοιλία και αναπηδώσα ευαισθησία στον δεξιό λαγόνιο βόθρο, αλλά όχι με διάρροια. Όταν αντιμετωπίζεται τέτοια περίπτωση, ο κλινικός οφείλει να σκεφθεί την πάθηση και να την επιβεβαιώσει  με εξετάσεις κοπράνων (τα συμπεράσματα της κυτταρολογικής κοπράνων μπορεί να είναι (-) για τοξίνες του κλωστηριδίου difficile)  και αξονική τομογραφία, η οποία μπορεί να βοηθήσει ώστε να αποφευχθεί η χειρουργική επέμβαση.

Την κολίτιδα από κλωστηρίδιο difficile πρέπει να την υποπτευόμεθα σε νήπια και παιδιά με νόσο του Hirschbrung, όταν επιπλέκεται με εντεροκολίτιδα. Οι περιπτώσεις αυτές απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή, επειδή συνοδεύονται από αυξημένο κίνδυνο.

Επίμονη περίπτωση κολίτιδος από κλωστηρίδιο difficile μπορεί να ορισθεί ως νόσος που δεν ανταποκρίνεται στη χορήγηση βανκομυκίνης ή/και μετρονιδαζόλης. Κεραυνοβόλος κολίτις από κλωστηρίδιο difficile μπορεί να ορισθεί ως νόσος η οποία εξελίσσεται ταχέως στην εμφάνιση συστηματικών εκδηλώσεων, που περιλαμβάνουν υπόταση, νεφρική ανεπάρκεια και οίδημα ανά σάρκα. Στη πράξη οι δύο αυτές μορφές αλληλοεπικαλύπτονται, η αντιμετώπισή τους είναι δύσκολη και η συχνότητά τους αυξάνει. Διάταση της κοιλίας και ευαισθησία μπορεί να είναι παρούσες και η διάρροια μπορεί να είναι απούσα ή ελαχίστη λόγω ειλεού, ο οποίος μπορεί να συγκαλύψει την εικόνα.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Αν και η μόλυνση από το κλωστηρίδιο difficile είναι καλώς αναγνωρισμένη αιτία της διάρροιας εξ αντιβιοτικών, άλλες μολυσματικές  (πχ στελέχη καμπυλοβακτηριδίου, c.Perfrigens, σαλμονέλλας, σιγκέλλας, κολοβακτηριδίου και Yersinia) και μη μολυσματικές καταστάσεις, που προκαλούν διάρροια, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη.

Η κολίτις από κλωστηρίδιο difficile θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στις περιπτώσεις φλεγμονωδών παθήσεων του εντέρου. Ασθενείς με φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου έχουν μερικούς παράγοντες που τους θέτουν σε αυξημένο κίνδυνο για μόλυνση από το  κλωστηρίδιο difficile και περιλαμβάνουν τις διαταραχές του ανοσιακού συστήματος, λόγω ανοσορυθμιστικής ή βιολογικής θεραπείας, την έκθεση σε αντιβιοτικά ή σε συχνές νοσοκομειακές νοσηλείες. Η διάγνωση της μολύνσεως από το κλωστηρίδιο difficile επιβεβαιώνεται όταν η κυτταροτοξίνη είναι παρούσα σε δείγμα κοπράνων του ασθενούς.

Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει τις ακόλουθες καταστάσεις: νόσο του Crohn, ελκώδη κολίτιδα, εκκολπωματίτιδα, ιογενή γαστρεντερίτιδα, χημική κολίτιδα (μετά χημειοθεραπεία ή θεραπεία με χρυσό), ισχαιμική κολίτιδα,  σύνδρομο ευερεθίστου κόλου, σύνδρομο δυσαπορροφήσεως και βακτηριδιακή κολίτιδα (σαλμονέλλωση, συγκέλλωση, λοίμωξη vibrio κλπ).

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Η λευκοκυττάρωση είναι συνήθης στην  μόλυνση από το κλωστηρίδιο difficile (10.000-50.000/mL) και τα αποτελέσματα μπορεί να είναι σημείο προοιωνίζον κακή πρόγνωση. Ασθενείς με μόλυνση από το κλωστηρίδιο difficile είναι επιρρεπείς σε νεφρική κάκωση. Όθεν επιβάλλεται η μέτρηση των λευκών και των επιπέδων της κρεατινίνης στις λοιμώξεις αυτές, επειδή η λευκοκυττάρωση και η διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας είναι ένδειξη σοβαρής λοιμώξεως και οι ασθενείς με τα ευρήματα αυτά θα πρέπει να αντιμετωπισθούν εξ αρχής με βανκομυκίνη αντί μετρονιδαζόλης. Σε σοβαρή νόσο μπορεί να συμβούν διαταραχές ηλεκτρολυτών, αφυδάτωση, υπολευκωματιναιμία και οίδημα ανά σάρκα και για το λόγο αυτό οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά.

Oι Εταιρείες Υγιεινής Επιδημιολογίας και Λοιμωδών Νόσων των Ηνωμένων Πολιτειών έχουν εκδώσει οδηγίες, όπως ο έλεγχος του κλωστηριδίου difficile και των τοξινών τους στους συμπτωματικούς ασθενείς θα πρέπει να γίνονται μόνον στις διαρροϊκές κενώσεις, εκτός εάν υπάρχει υποψία ειλεού οφειλόμενου στο κλωστηρίδιο.

 Εξέταση κοπράνων  δεν ενδείκνυται στους ασυμπτωματικούς ασθενείς καθότι τα αποτελέσματα δεν είναι χρήσιμα κλινικώς, εκτός εάν εκτελεσθούν για επιδημιολογικούς σκοπούς.

Η Μayer κοπράνων μπορεί να είναι (+) σε περιπτώσεις κολίτιδος, αλλά η εμφανής παρουσία αίματος είναι ασυνήθης.

Η παρουσία λευκοκυτταρώσεως στα κόπρανα (3-5 λευκοκύτταρα/Μ.Ο.Π.) είναι (+) στο ήμισυ περίπου των περιπτώσεων στην κολίτιδα από κλωστηρίδιο difficile. Όμως, τα (-) αποτελέσματα δεν αποκλείουν την κολίτιδα.

Η καλλιέργεια κοπράνων είναι η πλέον ευαίσθητη εξέταση στην αποκάλυψη του κλωστηριδίου difficile και των τοξινών του. Παρά τον ρόλο της, όμως, ως της standard εξετάσεως στους ασθενείς με υποψία μολύνσεως από το κλωστηρίδιο, η καλλιέργεια κοπράνων έχει μακρύ χρόνο διεκπεραιώσεως. Ο παράγων αυτός μειώνει την πρακτική της αξία περί του τι μέλλει γενέσθαι (δηλαδή να αρχίσει ή όχι η θεραπεία) σε προσβεβλημένους ασθενείς. Συνεπώς, στην καθημερινή πρακτική η εκτέλεση ενζυμικής ανοσοεξετάσεως για τις τοξίνες Α και Β του κλωστηριδίου difficile χρησιμοποιείται συχνότερα.

Εξέταση κοπράνων για τοξίνες του κλωστηριδίου difficile (κυρίως της τοξίνης Β): Η εξέταση αυτή απαιτεί 2 ημέρες. Θεωρείται δε (+) όταν οι καλλιέργειες κυττάρων υφίστανται κυτταροπαθολογικές αλλαγές, όταν εκτεθούν σε κόπρανα και το αποτέλεσμα επιβεβαιώνεται δι’ εξουδετερώσεως των τοξινών αυτών με ειδικές αντιτοξίνες.

Αυτό είναι το κριτήριο της standard εξετάσεως με ευαισθησία 95% σε ασθενείς με διάρροια εξ αντιβιοτικών και γενικά με ευαισθησία που αυξάνει ανάλογα με τη βαρύτητα της κολίτιδος. Όμως τα αποτελέσματα είναι (-) σε 5-10% των ασθενών με ενδοσκοπική ένδειξη εικόνας ψευδομεβρανώδους κολίτιδος .

Ανοσοενζυμική εξέταση για την τοξίνη Α (ELISA): Η εξέταση αυτή είναι μικρότερου κόστους απότι η εξέταση των κοπράνων για τοξίνες του κλωστηριδίου difficile και συμπληρώνεται σε 2.5 ώρες. Όμως, η ευαισθησία της είναι μικρότερη (75-85%), αν και  το μειονέκτημα αυτό μπορεί να υπερκερασθεί  με την λήψη επανειλημμένων δειγμάτων κοπράνων ή με το συνδυασμό της με PCR εξέταση του αντιγόνου του κλωστηριδίου difficile.

 Η PCR εξέταση είναι αυξημένου κόστους και υψηλής ευαισθησίας. Επί του παρόντος χρησιμοποιείται ως ερευνητικό εργαλείο σε εργαστήρια για την αποκάλυψη των γονιδίων των τοξινών του κλωστηριδίου difficile σε δείγματα κοπράνων.

Το ένζυμο γλουταμινικό άλας της δευδρογενάσης εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα απ’όλα τα στελέχη του κλωστηριδίου difficile και αναφέρεται ως κοινό αντιγόνο.  Ραδιοανοσολογική εξέταση (ELISA) που αποκαλύπτει το ένζυμο αυτό έχει δειχθεί ότι είναι αρκετά ευαίσθητο, απλό και λογικού κόστους. Αν και ουδεμία από τις εξετάσεις  αυτές αναγνωρίζουν ειδικά τοξινογόνα στελέχη, επειδή το ένζυμο αυτό παράγεται από τοξινογόνα και μη στελέχη έχουν αρνητικές προγνωστικές αξίες κατά προσέγγιση 99%, πράγμα που υποστηρίζει την αξία τους για τον ορισμό δειγμάτων (-) στο  κλωστηρίδιο difficile.

H παρουσία στα κόπρανα φλεγμονωδών κυτοκινών μπορεί να χρησιμεύσουν στη διάκριση μεταξύ εποικισμού από κλωστηρίδιο difficile και ενεργού νόσου. Επίσης είναι χρήσιμη στον καθορισμό κατά πόσον ένα παιδί με μόλυνση από κλωστηρίδιο difficile ευρίσκεται σε υψηλό κίνδυνο για παρατεταμένη διάρροια.

ΕΝΔΟΣΚΟΠΗΣΗ

Αν και η ενδοσκόπηση δεν ενδείκνυται σε βάση ρουτίνας για τη διάγνωση ή την αντιμετώπιση της μολύνσεως από το κλωστηρίδιο difficile, η εξέταση αυτή δείχνει την παρουσία υπεγερμένων κιτρινόλευκων πλακών (δ. 2-10 mm) υπερκειμένων του ερυθηματώδους και οιδηματώδους βλεννογόνου. (Εικόνα 1) Ψευδομεμβράνες συναντώνται σε 14-25% των ασθενών με ήπια νόσο από το  κλωστηρίδιο difficile και σε 87% των ασθενών με κεραυνοβόλο νόσο. (Εικόνα 2)

Το πλείστον των ασθενών έχουν νόσο σε όλο το μήκος του κόλου. Όμως η σιγμοειδοσκόπηση μόνον μπορεί να μην αποκαλύψει οποιαδήποτε ανωμαλία, εάν η βλάβη περιορίζεται στο τυφλό και το δεξιό κόλον (10%). Τυπικές ψευδομεμβράνες εντοπίζονται πέραν του ορίου της εύκαμπτης σιγμοειδοσκοπήσεως σε 10% των ασθενών. Συνεπώς, η κολονοσκόπηση είναι περισσότερο χρήσιμη. Τα ενδοσκοπικά ευρήματα  μπορεί να είναι φυσιολογικά σε ασθενείς με ήπια νόσο ή μπορεί να δείξουν μη ειδική κολίτιδα σε μέτριες περιπτώσεις. Η ενδοσκόπηση είναι η λιγότερο ευαίσθητη μέθοδος διαγνώσεως της μολύνσεως από το κλωστηρίδιο difficile συγκριτικά με τις εξετάσεις των κοπράνων.

Η σιγμοειδοσκόπηση και η κολονοσκόπηση σε ασθενείς με κεραυνοβόλο κολίτιδα (τοξικό μεγάκολο) μπορεί να αντενδείκνυνται λόγω του κινδύνου διατρήσεως. Περιορισμένη πρωκτοσκόπηση με ελάχιστη εμφύσηση αέρος μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως διαγνωστικό μέσο σε περίπτωση διαγνωστικού διλήματος. Γενικά η πρωκτοσιγμοειδοσκόπηση με άκαμπτο εργαλείο είναι διαγνωστική σε 77% των ασθενών και η σιγμοειδοσκόπηση με εύκαμπτο εργαλείο είναι διαγνωστική σε 91% των ασθενών.

Η ενδοσκόπηση απεικονίζει τον ψευδομεμβρανώδη χαρακτήρα της νόσου και είναι η ταχύτερη και  περισσότερο καθοριστική εξέταση στη διάγνωση. Όταν απομακρυνθούν οι ψευδομεβράνες αποκαλύπτεται ο ελκωτικός βλεννογόνος. Στα πρώϊμα στάδια της νόσου οι βλάβες μπορεί να εκληφθούν ως νόσος  του Crohn, του Behcet ή ως ιογενής κολίτις.

ΑΛΛΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Η ψευδομεβρανώδης κολίτις είναι ασυνήθης σε νήπια και νεαρά άτομα. Αυτά συνήθως φιλοξενούν κλωστηρίδιο difficile και τις τοξίνες τους στα κόπρανα πράγμα που κάνει δύσκολη τη διάγνωση της νόσου σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.

Θεραπευτική δοκιμασία με βανκομυκίνη μπορεί να είναι ο μόνος τρόπος που επιβεβαιώνει την κλινική σημασία των (+) τοξινών στα κόπρανα.

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ

Η βιοψία των ψευδομεμβρανών αποκαλύπτει  φλεγμονώδες εξίδρωμα συνιστάμενο από νεκρωτική ινική, νεκρωμένα επιθηλιακά κύτταρα και πολυμορφοπύρηνα. Οι υποκείμενες κρύπτες δείχνουν διάρρηξη από βλέννη και φλεγμονώδη νεκρώματα. Ο παρεντιθέμενος βλεννογόνος είναι οιδηματώδης, διαφορετικά δεν υπάρχουν άλλες βλάβες. (Εικόνα 3)

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

1/ Η απλή α/φ κοιλίας είναι πασίγνωστο ότι δεν υποβοηθεί στη διάγνωση της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδος. Ακόμη και όταν οι απλές α/φ κοιλίας δείχνουν ανωμαλίες, υπάρχει η τάση υποεκτιμήσεως  της εκτάσεως και της σοβαρότητος της  ψευδο-μεμβρανώδους κολίτιδος με ευρήματα κυμαινόμενα  από φυσιολογικά έως μη ειδικά. Όμως, επειδή οι α/φ είναι οι πρώτες εξετάσεις  που παραγγέλλονται, έχει σημασία να είμεθα ενήμεροι των ευρημάτων αυτών. Τα κλασσικά ευρήματα συνίστανται από τα ακόλουθα: Διάταση  παχέος εντέρου, οζώδης πάχυνση των κολικών κυψελών, δακτυλικά εντυπώματα. (Εικόνα 4)

Η διάταση του κόλου κυμαίνεται από εικόνα ειλεού μέχρι τοξικού μεγακόλου ή ακόμη και εικόνα διατρήσεως με πνευμοπεριτόναιο. Το τοξικό μεγάκολο υποδηλώνεται από οζώδη διάταση του εγκαρσίου κόλου με διάμετρο >6 εκ., που συνοδεύεται από συστηματική τοξικότητα και απουσία μηχανικής αποφράξεως του εντέρου.

Η οζώδης πάχυνση των κολικών κυψελών θεωρείται αρκετά ειδική της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδος, αλλά παρατηρείται μόνον σε σοβαρές περιπτώσεις. Οποιοδήποτε τμήμα του κόλου μπορεί να προσβληθεί. Συνηθέστερα προσβάλλεται το εγκάρσιο κόλον ακολουθούμενο από το αριστερό και το δεξιό κόλον. Δακτυλικά εντυπώματα δεν θεωρούνται ειδικά επειδή μπορεί να παρατηρηθούν και σε φλεγμονώδη ή ισχαιμική κολίτιδα.

2/ Οι αντιθετικής σκιαγραφήσεως υποκλυσμοί θα πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς με πιθανή ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα λόγω του δυνητικού κινδύνου διατρήσεως. Ο βαριούχος υποκλυσμός σπανίως ενδείκνυται. Tα ευρήματα ποικίλλουν ανάλογα με τη σοβαρότητα της νόσου. Σε ηπιότερες μορφές οζώδη ελλείμματα πληρώσεως,  που αφορούν το βλεννογόνο, μπορεί να παρατηρηθούν τα οποία έχουν την τάση συγχωνεύσεως,  καθώς η νόσος εξελίσσεται, δίδοντας μία ανώμαλη εμφάνιση του τοιχώματος του εντέρου. Το οδοντωτό περίγραμμα του κόλου δεν οφείλεται στην βλεννογονική έλκωση, αλλά μάλλον είναι επακόλουθο παγιδευμένου βαρίου μεταξύ των πλακόμορφων μεμβρανών. (Εικόνα 5)

3/Αξονική τομογραφία: Η εξέταση αυτή συνιστάται όταν υπάρχει υποψία ψευδομεμβρανώδους κολίτιδος ή άλλων επιπλοκών  μολύνσεως από το κλωστηρίδιο difficile ή άλλων ενδοκοιλιακών παθολογικών καταστάσεων. Με την αυξανόμενη συχνότητα της αξονικής τομογραφίας ως αρχικής εξετάσεως στην αξιολόγηση των ασθενών με διάχυτο κοιλιακό άλγος ή πυρετό, είναι σημαντικό για τους ακτινολόγους να αναγνωρίζουν τα χαρακτηριστικά ευρήματα της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδος, τα οποία, αν και μη ειδικά,  μπορεί να είναι άκρως δηλωτικά της  ψευδομεμβρανώδους κολίτιδος, ενώ η αξονική είναι εξαιρετική εξέταση στην αξιολόγηση της εκτάσεως της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδος.  Τα ακόλουθα είναι ευρήματα της αξονικής τομογραφίας: Εκσεσημασμένη πάχυνση του τοιχώματος του κόλου, το σημείο στόχου σκοποβολής, το σημείο του ακορντεόν, η περικολική φλεγμονή και ο ασκίτης.

ΠΑΧΥΝΣΗ ΤΟΥ ΤΟΙΧΩΜΑΤΟΣ ΤΟΥ ΚΟΛΟΥ

Η πάχυνση του τοιχώματος του κόλου είναι το συχνότερο εύρημα της αξονικής σε ασθενείς με  ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα και κυμαίνεται από 3-32 mm. Οι περισσότερες περιπτώσεις δείχνουν προσβολή όλου του κόλου. Όμως, έχει επίσης παρατηρηθεί εστιακή και τμηματική προσβολή. Η πάχυνση του τοιχώματος μπορεί να είναι  λεία ή ανώμαλη και έκκεντρη ή συγκεντρική. Η ψευδομεμβρανώδης κολίτις περισσότερο συχνά προκαλεί ανώμαλη και τριχωτή πάχυνση του τοιχώματος μάλλον παρά λεία και ομοιογενή πάχυνση, όπως παρατηρείται  στη νόσο του Crohn. (Εικόνα 6) 

Σε ενίσχυση της αντιθέσεως στην αξονική τομογραφία η βλεννογονική υπεραιμία οδηγεί σε αύξηση της εντάσεως του σχετικώς υπόπυκνου υποβλεννογονίου χιτώνος, δευτερογενώς λόγω οιδηματωδών αλλαγών. Αυτό δίδει γένεση στην απεικόνιση του σημείου του στόχου σκοποβολής ή του οφθαλμού βοός. Το σημείο αυτό αξιολογείται  καλύτερα στην αρτηριακή δυναμική φάση. Δεν είναι παθογνωμονικό σημείο καθότι έχει αναφερθεί και σε άλλες μορφές κολίτιδος, όπως στη νόσο του Crohn και στην ελκώδη κολίτιδα.

ΤΟ ΣΗΜΕΙΟ ΤΟΥ ΑΚΟΡΝΤΕΟΝ

Το σημείο αυτό είναι άκρως δηλωτικό της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδος, αλλά παρατηρείται μόνον σε προχωρημένη νόσο. Η αιτία του σημείου αυτού είναι η παγίδευση του χορηγούμενου από το στόμα βαρίου στο μεσοδιάστημα των πεπαχυμένων και οιδηματωδών κυψελωτών πτυχών, αποδίδοντας εικόνα εναλλασσόμενης υψηλής και χαμηλής πυκνότητος ταινιών. (Εικόνα 7)

ΠΕΡΙΚΟΛΙΚΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ (STRANDING)

Εάν παρατηρηθεί, είναι ήπια και αντανακλά βλεννογονική παρά ορογονική προσβολή. Η τυπική αξονική απεικόνιση της  ψευδομεμβρανώδους κολίτιδος είναι ήπια περικολική φλεγμονή δυσανάλογη προς την εκσεσημασμένη πάχυνση του τοιχώματος του κόλου.

ΑΣΚΙΤΗΣ

Δεν είναι ειδικό εύρημα και τείνει να παρατηρηθεί σε σοβαρές περιπτώσεις  ψευδομεμβρανώδους κολίτιδος. Ασκίτης παρατηρείται στην αξονική κατά μέσο όρο σε 35% των ασθενών.

4/ Υπερηχογραφία: Τα υπερηχογραφικά ευρήματα βασίζονται στην πάχυνση του τοιχώματος του κόλου, καθώς επίσης το σημείο του στόχου που απεικονίζεται από τον υπερηχογενή βλεννογόνο και από τον υποηχογενή οιδηματώδη υποβλεννογόνιο. (Εικόνα 8) Ο ασκίτης μπορεί να είναι συνοδό εύρημα και έχει παρατηρηθεί σε περίπου 77% των περιπτώσεων. Το πεπαχυμένο κόλον μπορεί να ανευρεθεί τυχαίως κατά την εξέταση της κοιλίας με υπερήχους.

Το υπερηχογράφημα δεν χρησιμοποιείται συνήθως στην αξιολόγηση της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδος. Όμως μπορεί να βοηθήσει στην αξιολόγηση μετεγχειρητικών ασθενών που είναι σε αντιβίωση και αναπτύσσουν μη ειδικά κοιλιακά συμπτώματα.

5/ Σπινθηρογράφημα με σεσημασμένα λευκά με ιώδιο θα αποκαλύψει μη ειδική φλεγμονή του κόλου.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η απόφαση θεραπείας της μολύνσεως από το κλωστηρίδιο difficile και ο τύπος θεραπείας εξαρτάται από τη σοβαρότητα της μολύνσεως καθώς επίσης και από την τοπική επιδημιολογία και τον τύπο του στελέχους του κλωστηριδίου difficile που είναι παρόν. Εκτός από την περιεγχειρητική προφύλαξη συνιστάται η χρήση της κεφαλοσπορίνης και της κλινδαμυκίνης να περιορισθεί για την πρόληψη της μολύνσεως. Ουδεμία θεραπεία απαιτείται για ασυμπτωματικούς ασθενείς.

Σε ασθενείς με σοβαρή ή επιπλακείσα  μόλυνση από το κλωστηρίδιο difficile, η λήψη βανκομυκίνης από το στόμα συνιστάται σαν 1^ης γραμμής θεραπεία λόγω ταχύτερης υποχωρήσεως των συμπτωμάτων  και μικρότερου αριθμού θεραπευτικών αποτυχιών απότι με τη χρήση μετρονιδαζόλης.

ΟΔΗΓΙΕΣ ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ (ΕΕΚΜΛ)

Το 2013 η ΕΕΚΜΛ  εξέδωσε νεότερες οδηγίες για τη θεραπεία της μολύνσεως από το κλωστηρίδιο difficile η οποία περιλαμβάνει θεραπεία αντιβιώσεως για όλες εκτός από τις ήπιες περιπτώσεις. Οι συστάσεις περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

Για ασθενείς με μη επιδημιολογικές μη σοβαρές μολύνσεις από το κλωστηρίδιο difficile, χωρίς σημεία σοβαρής κολίτιδος, είναι αποδεκτό να σταματήσει η αντιβιοτική θεραπεία  και να παρακολουθηθεί η κλινική ανταπόκριση του ασθενούς για 48 ώρες.

Η θεραπεία αντιβιώσεως συνιστάται για όλες τις ήπιες περιπτώσεις που προκλήθηκαν  από τη χρήση αντιβιoτικών φαρμάκων. Η θεραπεία περιλαμβάνει τη χορήγηση μετρονιδαζόλης, βανκομυκίνης και φιδαξομικίνης (Dificlir) .

Για ήπιες/μέτριες περιπτώσεις συνιστάται μετρονιδαζόλη από το στόμα  (500 mg x3 για 10 ημέρες) σαν αρχική θεραπεία.

Σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλη η θεραπεία από του στόματος, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η φιδαξομικίνη. Ειδικές ενδείξεις περιλαμβάνουν 1^ης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με υποτροπή ή σε κίνδυνο υποτροπής.

Για ασθενείς με σοβαρή μόλυνση από κλωστηρίδιο difficile κατάλληλα αντιβιοτικά σχήματα περιλαμβάνουν την βανκομυκίνη (125 mg x 4 ημερησίως για 10 ημέρες, που μπορεί να αυξηθούν σε 500 mg ημερησίως για 10 ημέρες) ή την φιδαξομικίνη (200mg x 2  ημερησίως για 10 ημέρες).

Η χρήση της φιδαξομικίνης δεν ενδείκνυται σε απειλητικές  για τη ζωή μολύνσεις από το κλωστηρίδιο difficile. Δεν συνιστάται η χρήση της μετρονιδαζόλης  σε σοβαρές και απειλητικές για τη ζωή μολύνσεις.

Μεταμόσχευση κοπράνων  ενδείκνυται σε πολλαπλές  υποτροπές μολύνσεως από το κλωστηρίδιο difficile. Επί του παρόντος, η βακτηριοθεραπεία με κόπρανα και η ανοσοθεραπεία είναι διερευνητικές θεραπευτικές στρατηγικές, οι οποίες έχουν προοπτική στην αντιμετώπιση ασθενών με σοβαρή μόλυνση από το κλωστηρίδιο difficile. Για ασθενείς με διάτρηση του κόλου ή συστηματική φλεγμονή και η βαρεία κλινική εικόνα, παρά τη θεραπεία με αντιβιοτικά, συνιστάται η ολική κολεκτομή ή η ειλεοστομία προς εκτροπή του εντερικού περιεχομένου και σύγχρονη έκπλυση του κόλου.

Επιπρόσθετα μέτρα περιλαμβάνουν διακοπή της αντιμικροβιακής θεραπείας η οποία δεν είναι αναγκαία, αποκατάσταση του ύδατος και των ηλεκτρολυτών, αποφυγή φαρμάκων κατά της κινητικότητος του εντέρου ή χρήσης PPI.

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Ασθενείς με κεραυνοβόλο κολίτιδα και τοξικό μεγάκολο μπορεί να χρειασθούν χειρουργική επέμβαση, όπως πχ κολεκτομή με διατήρηση του ορθού. Στους ασθενείς αυτούς τα επίπεδα του γαλακτικού οξέος στον ορό και τα λευκά αιμοσφαίρια μπορεί να βοηθήσουν στη λήψη της αποφάσεως για χειρουργείο. Ο κίνδυνος της περιεγχειρητικής θνητότητος αυξάνει σε αύξηση του γαλακτικού οξέος (5 mmol/L) και των λευκών αιμοσφαιρίων (50.000/μL).

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η διακοπή του υπαίτιου αντιβιοτικού είναι ουσιώδης, όταν είναι δυνατή. Αυτό μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο υποτροπής της λοιμώξεως από κλωστηρίδιο difficile. Αποφέυγεται η χρήση αντιδιαρροϊκών παραγόντων  (πχ διφαινοξυλάτη με ατροπίνη). Έχει αναφερθεί ότι αυξάνουν τη διάρκεια και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων.

ΗΠΙΑ ΚΑΙ  ΜΕΣΗΣ ΒΑΡΥΤΗΤΑΣ ΜΟΛΥΝΣΗ

Διακοπή της θεραπείας με αντιβιοτικά  μπορεί να είναι η μόνη αναγκαία θεραπεία για τον ασθενή με διάρροια μετά από λήψη αντιβιοτικών χωρίς πυρετό, κοιλιακό άλγος ή λευκοκυττάρωση. Η συντηρητική αυτή προσέγγιση επιτρέπει την αποκατάσταση της βακτηριδιακής χλωρίδος του εντέρου και μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο υποτροπής. Εάν η συνέχιση της αντιβιοτικής θεραπείας είναι αναγκαία, μπορεί να επιλεγεί η θεραπεία, η οποία συνοδεύει λιγότερο συχνά τη μόλυνση από κλωστηρίδιο difficile, όπως οι ενδοφλέβιες αμινογλυκοσίδες, οι σουλφοναμίδες, τα μακρολίδια, η τετρακυκλίνη και η βανκομυκίνη.

Ασθενείς με ήπια προς μέτρια διάρροια  ή κολίτιδα όπως καθορίζεται από την απουσία λευκοκυτταρώσεως, οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, πυρετού, σήψεως ή τοξικού μεγακόλου θα πρέπει να λαμβάνουν αντιβιοτική θεραπεία με μετρονιδαζόλη ή βανκομυκίνη από του στόματος ( η τελευταία για αυτούς που έχουν δυσανεξία στη μετρονιδαζόλη) για 10-14 ημέρες (500mg από του στόματος Χ 3 ημερησίως). Το δοσολογικό σχήμα της βανκομυκίνης άνω ή κάτω των 500mg ημερησίως δεν δείχνει διαφορές στη θεραπεία της μολύνσεως με κλωστηρίδιο difficile. Η κλινική βελτίωση είναι παρόμοια με χαμηλές τιμές θνησιμότητος, αλλά υψηλότερες τιμές υποτροπής για τους ασθενείς που λαμβάνουν χαμηλό δοσολογικό σχήμα.

ΣΟΒΑΡΗ ή ΕΠΙΠΛΑΚΕΙΣΑ ΜΟΛΥΝΣΗ

Σε ασθενείς με υποψία σοβαρής ή επιπλακείσας μολύνσεως από κλωστηρίδιο difficile αρχίζουμε εμπειρική θεραπεία, ενώ αναμένονται τα αποτελέσματα της εξετάσεως κοπράνων.  Η χορήγηση βανκομυκίνης  από το στόμα (125 mg x 4 ημερησίως για 10-14 ημέρες) συνιστάται ως 1^ης γραμμής θεραπεία σε αυτές τις περιπτώσεις λόγω ταχύτερης υποχωρήσεως των συμπτωμάτων και μικρότερων θεραπευτικών αποτυχιών απότι όταν χρησιμοποιείται η μετρονιδαζόλη. Η βανκομυκίνη δεν απορροφάται και δρα απ’ευθείας στη θέση της λοιμώξεως. Συμπτωματική βελτίωση αναμένεται σε 2-3 ημέρες. Ασθενείς με φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου αντιπροσωπεύουν ένα μοναδικό πληθυσμό στον οποίο η θεραπεία  με βανκομυκίνη συνιστάται ασχέτως της σοβαρότητος της νόσου, λόγω υψηλότερων τιμών υποτροπής της μολύνσεως από κλωστηρίδιο difficile στον πληθυσμό αυτόν, καθώς επίσης και της σχέσεως μεταξύ  μολύνσεως και δυσμενών εκβάσεων, όπως χειρουργικής και θνησιμότητος σε ασθενείς με φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου.

Σε κεραυνοβόλους περιπτώσεις ο συνδυασμός θεραπείας με χορήγηση μετρονιδαζόλης και βανκομυκίνης από του στόματος ή το ορθό  είναι η θεραπεία εκλογής Η ενδοφλέβιος χορήγηση βανκομυκίνης δεν είναι αποτελεσματική και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για το κλωστηρίδιο difficile. Το συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα είναι η ενδοφλέβιος χορήγηση μετρονιδαζόλης (500 mg/8ωρο) και βανκομυκίνης (500mg/6ωρο από του στόματος και /ή 500mg από το ορθό/6ωρο σε 100ml φυσιολογικό ορό υπό μορφή υποκλυμού).

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΟΤΡΟΠΩΝ

Η υποτροπή είναι γενικά συχνή και συμβαίνει σε 20-27% των περιπτώσεων. Η υποτροπή συμβαίνει γενικά σε 3 ημέρες έως 3 εβδομάδες αφού η θεραπεία διακοπεί. Πιθανές αιτίες  υποτροπής περιλαμβάνουν τρεχόντως αιτιολογικούς παράγοντες κινδύνου, όπως έκθεση σε αντιβιοτικά, ανεπάρκεια να ξερριζωθεί ο οργανισμός από το κόλον και αναμόλυνση από το περιβάλλον.

Γενικά η αντιμετώπιση της υποτροπής είναι η ίδια όπως εκείνης του αρχικού επεισοδίου περιλαμβανομένης της διαβαθμίσεως ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου. Όμως, αν και η μετρονιδαζόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την 1^η υποτροπή της μολύνσεως από κλωστηρίδιο difficile  (εάν δεν είναι σοβαρή), το φάρμακο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε επακόλουθες υποτροπές ή σε χρόνιες θεραπείες (κίνδυνος συσσωρευμένης νευροτοξικότητος). Μάλλον η δεύτερη ή οι επόμενες υποτροπές θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με θεραπεία με βανκομυκίνη.

ΠΡΟΒΙΟΤΙΚΑ

Τα προβιοτικά δεν συνιστώνται για τη θεραπεία της ενεργού μολύνσεως από κλωστηρίδιο difficile, λόγω περιορισμένων στοιχείων ως προς τα οφέλη και λόγω του δυνητικού κινδύνου σηψαιμίας.  Όμως σε μετα-ανάλυση προηγουμένων μελετών φαίνεται ότι τα προβιοτικά μπορεί να προλάβουν την διάρροια που συνοδεύουν την χρήση αντιβιοτικών.

ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ  ΚΟΠΡΑΝΩΝ

Η μεταμόσχευση βακτηριδιακής χλωρίδος είναι νέα θεραπεία, η οποία αφορά κόπρανα από φυσιολογικό δότη σε ασθενή με μόλυνση από κλωστηρίδιο difficile για την αποκατάσταση της φυσιολογικής βακτηριδιακής χλωρίδος. Η μέθοδος αυτή έχει δειχθεί ότι είναι επιτυχής (90%) στην ανάκτηση της βακτηριδιακής χλωρίδος του πάσχοντος ακόμη και στις ανθεκτικές περιπτώσεις στην θεραπεία με αντιβίωση.  Μερικές μελέτες  έχουν δείξει ότι η μεταμόσχευση με κολονοσκόπηση ή υποκλυσμό είναι αποτελεσματική προσέγγιση σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα κολίτιδα από κλωστηρίδιο difficile, με κλινική επιτυχία ανερχόμενη σε 95%.  Όμως η μέθοδος αυτή έχει τον κίνδυνο μετάδοσης λοιμώξεων (HIV, ηπατίτιδος και ρετροϊών). Η χορήγηση άλλων βακτηριδιακών προπαρασκευών είναι υπό διερεύνηση.

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

1/ Κεραυνοβόλος κολίτις: Είναι σπάνια επιπλοκή και συναντάται σε 3% των ασθενών με μόλυνση από το κλωστηρίδιο difficile, αλλά ευθύνεται για τις σοβαρότερες επιπλοκές. Αυτές περιλαμβάνουν: τοξικό μεγάκολο, διάτρηση του εντέρου, σηψαιμία και θάνατο. Χειρουργική επέμβαση συνιστάται σε ασθενείς που αναπτύσσουν κεραυνοβόλο κολίτιδα. Σε μία μελέτη⁴² η νοσοκομειακή θνησιμότητα ανήλθε σε 34.7%. Ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες ανευρέθησαν να είναι μεγάλη ηλικία >70 έτη, σοβαρή λευκοκυττάρωση ή λευκοπενία ή μπανδεμία (αύξηση ανωρίμων λευκών αιμοσφαιρίων στην περιφέρεια) και καρδιοαναπνευστική ανεπάρκεια. Η παρουσία και των 3 παραγόντων ανεβίβασε την θνησιμότητα σε 57.1%. Επί απουσίας των 3 αυτών παραγόντων η θνησιμότητα ήταν 3%. Οι ερευνητές συμπέραναν  ότι, παρά την επίγνωση και την θεραπεία της κεραυνοβόλου κολίτιδος από κλωστηρίδιο difficile, η κατάσταση παραμένει θανατηφόρος σε υψηλά επίπεδα. Έτσι, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αξιόπιστοι δείκτες προγνώσεως όσον αφορά τη βαρύτητα της καταστάσεως προκειμένου να ακολουθηθεί επιθετική χειρουργική προσέγγιση.

2/ Τοξικό μεγάκολο: Είναι οξεία τοξική κολίτιδα με διάτρηση του κόλου. Η κατάσταση διαγνώσκεται κλινικώς σε ασθενείς με σημεία και συμπτώματα σοβαρής τοξιναιμίας, παρουσία ευαισθησίας κοιλίας και διάταση του κόλου στις απλές α/φ κοιλίας.

3/ Διάτρηση του κόλου: Η διάτρηση συνήθως συνοδεύεται από σύσπαση των κοιλιακών τοιχωμάτων, αναπηδώσα ευαισθησία και απουσία εντερικών ήχων. Ελεύθερος αέρας μπορεί να ανιχνευθεί στις απλές α/φ. Οιαδήποτε υποψία παρουσίας διατρήσεως θα πρέπει να υπαγορεύει άμεση χειρουργική επέμβαση.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Μερικοί ασθενείς με κολίτιδα από κλωστηρίδιο difficile με ήπια νόσο μπορεί να ανανήψουν χωρίς ειδική θεραπεία. Όμως, επίμονη διάρροια μπορεί να είναι εξουθενωτική  και να διαρκεί για μερικές εβδομάδες. Συνεπώς θεραπεία συνιστάται ακόμη και στις ήπιες περιπτώσεις.

Η χρήση μετρονιδαζόλης ή βανκομυκίνης  προκαλεί ανταπόκριση σε ποσοστό >95% των περιπτώσεων σε ήπιες και μέσης βαρύτητας περιπτώσεις, με βελτίωση των συμπτωμάτων (διάρροια) που επέρχεται σε περίπου 3-4 ημέρες  και πλήρη υποχώρηση σε 7-10 ημέρες. Κατά προσέγγιση 20-27% των θεραπευθέντων ασθενών στο 1^ο επεισόδιο κολίτιδος, λόγω μολύνσεως από το  κλωστηρίδιο difficile, υποτροπίασαν μετά την επιτυχή συμπλήρωση της θεραπείας και γενικά 3 ημέρες μέχρι 4 εβδομάδες αφού η θεραπεία έχει τελειώσει.

Ασθενείς οι οποίοι υποτροπίασαν  μία φορά είναι εκτεθειμένοι σε μεγάλο κίνδυνο για περαιτέρω επεισόδια. Η συχνότητα υποτροπής για ασθενείς με ≥ 2 υποτροπές είναι 65%.

Δυσμενείς εκβάσεις από τη μόλυνση του κλωστηριδίου difficile περιλαμβάνουν: αποτυχία θεραπείας, ανάπτυξη σοβαρής ή σοβαρά επιπλεγμένης μολύνσεως, σηψαιμία, ανάγκη εισαγωγής σε ΜΕΘ, ανάγκη για κολεκτομή, παρατεινόμενη νοσοκομειακή νοσηλεία, ανάγκη εισαγωγής σε νοσοκομείο λόγω μολύνσεως αποκτηθείσης στο κοινωνικό περιβάλλον και θνησιμότητα. Η θνησιμότητα από διάρροια λόγω μολύνσεως από κλωστηρίδιο difficile κυμάνθηκε σε μερικά κέντρα της Β.Αμερικής από 4.2-6.9% και ιδιαίτερα αυξήθηκε σε άτομα μεγάλης ηλικίας. Τα στοιχεία αυτά προέρχονται από μελέτες σε νοσηλευόμενους σε νοσοκομεία ασθενείς, γεγονός που οδηγεί σε υποτίμηση της επιβαρύνσεως και σε υπερτίμηση της σοβαρότητος της καταστάσεως. Ασθενείς με μόλυνση από το κλωστηρίδιο στο κοινωνικό περιβάλλον είναι γενικά νεότερης ηλικίας με λιγότερο σοβαρή κατάσταση συγκριτικά με τους νοσηλευόμενους στα νοσοκομεία ασθενείς.

ΠΡΟΛΗΨΗ

Το κλωστηρίδιο difficile αναγνωρίζεται τώρα ως το κύριο νοσοκομειακό παθογόνο και προς τούτο θα πρέπει να λαμβάνονται ορισμένα γενικά προφυλακτικά μέτρα. Οι ακόλουθες οδηγίες συνιστώνται όταν ασχολούμεθα με ασθενείς  με κολίτιδα από κλωστηρίδιο difficile. Το κλωστηρίδιο difficile μπορεί να μεταφερθεί νοσοκομειακά μέσω των χειρών του προσωπικού ή μέσω μολυνθέντων αντικειμένων.

Χρησιμοποιούνται γάντια μίας χρήσεως, εργαστηριακές μπλούζες και κυρίως λαμβάνεται ιδιαίτερη προσοχή όσον αφορά τις τεχνικές πλυσίματος.

Εκπαιδεύεται το ιατρονοσηλευτικό προσωπικό, καθώς επίσης η οικογένεια και οι επισκέπτες, σε σχέση με τη νόσο και την επιδημιολογία της και τονίζεται η συμμόρφωσή τους με την τήρηση των οδηγιών υγιεινής των χειρών (τακτική πλύση των χειρών και  έλεγχος των χειροκτίων σε βάση ρουτίνας, πλύσιμο με σαπούνι ή αντιμικροβιακό σαπούνι  και νερό).

Η νοσοκομειακή μετάδοση είναι πιθανόν να συνοδεύεται με επιβίωση των σπόρων στα άψυχα αντικείμενα. Το κλωστηρίδιο difficile μπορεί να επιβιώσει υπό μορφή σπόρων μέχρι 5 μήνες στο δάπεδο του νοσοκομείου. Συνεπώς η κλειστή τήρηση των όρων υγιεινής και των μέτρων αποστειρώσεως  είναι βασική (πχ χρήση των προφυλακτικών μέτρων επαφής για ≥48 ώρες μετά την υποχώρηση  της διάρροιας, μίας χρήσεως  ηλεκτρικών θερμομέτρων του ορθού, απορρυπαντικών ουσιών που περιέχουν χλωρίνη ή άλλους σποροκτόνους παράγοντες, ιδιαίτερα κατά τη διαρροϊκή περίοδο του ασθενούς.  

 Επίσης συνιστάται απομόνωση των ασθενών που έχουν μολυνθεί, αλλά αυτό δεν τυγχάνει πάντοτε πρακτικής εφαρμογής σε όλα τα νοσοκομεία. Σε τέτοιες καταστάσεις,  θα πρέπει να παρέχεται αποκλειστικό κομό σε κάθε ασθενή.

Το πιό σημαντικό προληπτικό μέτρο είναι η λογική χρήση των αντιμικροβιακών παραγόντων. Οι βασικές συστάσεις προλήψεως της μολύνσεως  από το κλωστηρίδιο difficile από τα κέντρα ελέγχου και προλήψεως της νόσου, περιλαμβάνουν: εγκεκριμένη αντιβιοτική θεραπεία (και με φειδώ), έγκαιρη και ακριβή  ανίχνευση της μολύνσεως από το κλωστηρίδιο difficile, απομόνωση των συμπτωματικών ασθενών και μείωση της μολύνσεως από το  κλωστηρίδιο στις περιβάλλουσες επιφάνειες. Καθαρίζουμε δυνητικά  μολυνθείσες επιφάνειες. Απολυμαίνουμε εργαλεία που ήλθαν σε επαφή με εκκρίσεις από το γαστρεντερικό σωλήνα με γλουταραλδεϋδη. Ο κίνδυνος μολύνσεως με κλωστηρίδιο difficile πολλαπλασιάζεται (7-10 φορές) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αντιβίωση και για 1 μήνα  μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Ο κίνδυνος τριπλασιάζεται περίπου κατά τον 2^ο και 3^ο μήνα μετά τη διακοπή της αντιβιώσεως.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Η φαρμακευτική θεραπεία θα πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με την σοβαρότητα της μολύνσεως από το κλωστηρίδιο difficile. Θεραπεία δεν ενδείκνυται σε ασυμπτωματικούς ασθενείς.

Σε ήπιες περιπτώσεις (ασθενείς χωρίς πυρετό, κοιλιακό πόνο ή λευκοκυττάρωση) και σε ασθενείς που δεν έχουν συνυπάρχουσες παθήσεις, η διακοπή των υπαιτίων αντιβιοτικών μπορεί να είναι η μόνη θεραπεία που απαιτείται.

Περίπου 15-25% των ασθενών ανταποκρίνεται στη συντηρητική θεραπεία, η οποία επιτρέπει αποκατάσταση της φυσιολογικής εντερικής χλωρίδος και μείωση του κινδύνου υποτροπής. Ειδική θεραπεία, που αποβλέπει στην ξερίζωση του κλωστηριδίου difficile, ενδείκνυται εάν επιμένουν τα συμπτώματα ή εάν τα αντιβιοτικά δεν μπορεί να διακοπούν με ασφάλεια.

Η μετρονιδαζόλη και η βανκομυκίνη από το στόμα έχουν παρόμοια  αποτελέσματα στην αντιμετώπιση της διάρροιας από το κλωστηρίδιο difficile σε ήπιες και μέτριες περιπτώσεις, αλλά όχι  σε σοβαρή νόσο. Ενώ η μετρονιδαζόλη είναι η συνιστώμενη 1^ης γραμμής θεραπεία για ήπιες και μέσης βαρύτητος περιπτώσεις, η βανκομυσίνη συνιστάται ως 1^ης γραμμής θεραπεία σε σοβαρές μολύνσεις  ή σε ασθενείς  με παράγοντες κινδύνου που προοιωνίζουν κακή έκβαση, όπως προχωρημένη ηλικία, σοβαρή νόσο, γενικευμένη εξασθένηση ή φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου. Η  βανκομυκίνη, η ριφαξιμίνη και η φιδαξομικίνη είναι χρήσιμες σε υποτροπιάζουσες ή επίμονες περιπτώσεις.

Η χορήγηση των φαρμάκων από του στόματος είναι η προτιμώμενη οδός,  επειδή το κλωστηρίδιο difficile παραμένει μέσα στον αυλό του εντέρου χωρίς να προσβάλλει το βλεννογόνο του κόλου. Η βανκομυκίνη απορροφάται ελάχιστα από το εντερικό τοίχωμα. Συνεπώς  προάγει υψηλές συγκεντρώσεις  μέσα στο έντερο,  ενώ ταυτόχρονα μειώνει τις συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η Αμερικανική Εταιρεία  Επιδημιολογίας Υγείας και Λοιμωδών Νόσων συνιστά ένα σχήμα μετρονιδαζόλης (500 mg από του στόματος x 3 ημερησίως για 10-14 ημέρες) ως 1^ης γραμμής θεραπεία για ήπια  προς μέτριας βαρύτητος νόσο χωρίς επιπλοκές (χαμηλό κόστος και παρόμοια αποτελέσματα με την χορήγηση, από του στόματος, βανκομυκίνης σε αυτούς τους ασθενείς). Για ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τη θεραπεία από του στόματος, η ενδοφλέβιος χορήγηση μετρονιδαζόλης είναι αποτελεσματική.

Συγκρίνοντας την βανκομυκίνη (125 mg x 4 από του στόματος ημερησίως) με την φιδαξομικίνη (200 mg x 2 από του στόματος ημερησίως) δείχθηκε ότι η τελευταία είχε παρόμοια αποτελέσματα με χαμηλή συχνότητα υποτροπής της μολύνσεως από το κλωστηρίδιο difficile. Σε σοβαρές περιπτώσεις η βανκομυκίνη (125 mg x 4 από του στόματος ημερησίως για 10 ημέρες) είναι η συνιστώμενη 1^ης γραμμής θεραπεία. Υψηλότερες δόσεις  (250 mg από του στόματος ή μέσω ρινογαστρικού καθετήρος x 4 ημερησίως) μπορεί να χρησιμοποιηθούν εάν υπάρχει πιθανότητα φτωχής απορροφήσεως, οφειλομένης σε διάφορες καταστάσεις όπως ο ειλεός. Η απέκκριση του φαρμάκου με τη χολή και η εξίδρωση του φλεγμαίνοντος βλεννογόνου του κόλου καταλήγουν σε βακτηριοκτόνα επίπεδα του φαρμάκου στα κόπρανα. Η ενδοφλέβιος χορήγηση  βανκομυκίνης  δεν είναι αποτελεσματική και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη μόλυνση με κλωστηρίδιο difficile. Η Αμερικανική Εταιρεία Επιδημιολογίας και Λοιμωδών  Νόσων συνιστούν τη χρήση μετρονιδαζόλης (500mg ενδοφλεβίως /8ωρο) με  βανκομυκίνη (500 mg από του στόματος x 4 ημερησίως ή/και 500 mg από το ορθό /6ωρο σε 100ml φυσιολογικό ορό υπό μορφή υποκλυσμού) σε σοβαρές ή επιπλακείσες μορφές μολύνσεως από κλωστηρίδιο difficile. Υποτροπή συμβαίνει σε 20-27% των νοσηλευομένων ασθενών με μετρονιδαζόλη ή βανκομυκίνη. Οι περισσότερες υποτροπές συμβαίνουν μεταξύ 3 ημερών και 3 εβδομάδων μετά τη διακοπή της αντιβιοτικής θεραπείας. Άπαξ ο ασθενής έχει μία υποτροπή ο κίνδυνος 2^ης υποτροπής είναι 45%.

Ηλικία >65 ετών, σοβαρά συνυπάρχοντα νοσήματα και τρέχουσες αντιβιοτικές θεραπείες κατά τη διάρκεια θεραπείας για  κλωστηρίδιο difficile είναι όλοι παράγοντες κινδύνου για υποτροπή. Υποτροπή της λοίμωξης συμβαίνει σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Η επίμονη διαταραχή της βακτηριδιακής εντερικής χλωρίδος αυξάνει τον κίνδυνο υποτροπής, όπως επίσης υποτροπή μόλυνσης ή αναμόλυνσης από το ίδιο στέλεχος ή διαφορετικά στελέχη του κλωστηριδίου difficile.

Για την 1^η υποτροπή η επιλογή αντιβιοτικού θα πρέπει να βασίζεται  στη σοβαρότητα της προκαλούμενης από το κλωστηρίδιο difficile διάρροιας ή κολίτιδος. Τα ήπια συμπτώματα που υποτροπιάζουν σε ασθενείς που κατά τα άλλα έχουν καλώς μπορεί να αντιμετωπισθούν χωρίς περαιτέρω αντιβιοτική θεραπεία. Η αρχική υποτροπή που δεν είναι σοβαρή μπορεί να αντιμετωπισθεί με μετρονιδαζόλη. Σε επακόλουθες υποτροπές οι ασθενείς μπορεί να οφεληθούν από την βανκομυκίνη σε (παρατεταμένη) προοδευτικώς μειούμενη δόση ή από τη φιδαξομικίνη με ή χωρίς προβιοτικά. Η ριφαξιμίνη είναι επίσης μία δυνητική επιλογή.

Τα προβιοτικά δεν συνιστώνται ως απλή θεραπεία σε ενεργό μόλυνση από το κλωστηρίδιο difficile λόγω περιορισμένων στοιχείων που υποστηρίζουν τα οφέλη και λόγω του δυνητικού κινδύνου σηψαιμίας. Η χρήση σακχαρομυκήτων και στελεχών γαλακτοβακίλλων έχουν δείξει ανάμεικτα αποτελέσματα στη μείωση του κινδύνου υποτροπής της μολύνσεως από το κλωστηρίδιο difficile. Όμως ο σακχαρομύκης c. Boulardi έχει εγείρει ιδιαίτερο ενδιαφέρον στη θεραπεία της μολύνσεως από το κλωστηρίδιο difficile, επειδή φαίνεται να αναστέλλει την δράση των τοξινών Α και Β στον βλεννογόνο του παχέος εντέρου του ανθρώπου.  

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Ananthakrishnan A.N., Issa M., Binion D.G. Clostridium difficile and inflammatory bowel disease.Gastroenterol Clin North Am. 2009;38:711-728.

2. Ananthakrishnan A.N. Clostridium difficile infection: epidemiology, risk factors and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8:17-26.

3. Bakken J.S., Borody T., Brandt L.J., et al. Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation. Clin Gastroenterol Hepatol.  2011;9:1044-1049.

4. Barclay L. Guidelines: Antibiotics for All but Very Mild C difficile. Medscape [serial online]. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/813521. Accessed November 4, 2013.

5. Bauer M.P., Notermans D.W., van Benthem B.H., et al. Clostridium difficile infection in Europe: a hospital-based survey. Lancet. 2011;377(9759):63-73.

6. Bhattacharya A., Kochhar R., Khaliq A., et al. Incidental detection of colonic inflammation on PET/CT using 18F-FDG-labeled autologous leukocytes. Clin Nucl Med.  2013;38:e101-102.

7. Bingley P.J., Harding G.M. Clostridium difficile colitis following treatment with metronidazole and vancomycin. Postgrad Med J. 1987;63:993-994.

8. Boland G.W., Lee M.J., Cats A., Mueller P.R. Pseudomembranous colitis: diagnostic sensitivity of the abdominal plain radiograph. Clin Radiol. 1994;49:473-475.

9. Carroll K.C., Bartlett J.G. Biology of Clostridium difficile: implications for epidemiology and diagnosis Annu Rev Microbiol. 2011;65:501-521.

10. Castagliuolo I., Riegler M., Pasha A., et al. Neurokinin-1 (NK-1) receptor is required in Clostridium difficile- induced enteritis. J Clin Invest. 1998;101:1547-1550.

11. Centers for Disease Control and Prevention. Vital signs: preventing Clostridium difficile infections. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012;61:157-162.

12. Cohen S.H., Gerding D.N., Johnson S., et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31:431-455.

13. Debast S.B., Bauer M.P., Kuijper E.J. European Society of Clinical Microbiology 41. and Infectious Diseases (ESCMID): update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI). Clin Microbiol Infect.2014;20suppl:1-26.

14. Downey D.B., Wilson S.R. Pseudomembranous colitis: sonographic features. Radiology.1991;180:61-64.

15. Dumyati G., Stevens V., Hannett G.E., et al. Community-associated Clostridium difficile infections, Monroe County, New York, USA. Emerg Infect Dis. 2012;18:392-400.

16. Earhart M.M. The identification and treatment of toxic megacolon secondary to pseudomembranous colitis. Dimens Crit Care Nurs. 2008;27:249-254.

17. El Feghaly R.E., Stauber J.L., Tarr P.I., Ηaslam D.P. Intestinal inflammatory biomarkers and outcome in pediatric Clostridium difficile infections. J Pediatr. 2013; 163:1697-1704.

18. Finney J.M.T. Gastro-enterostomy for cicatrizing ulcer of the pylorus. Johns Hopkins Hosp Bull. 1893;4:53-55.

19. Garey K.W., Jiang Z.D., Ghantoji S., et al. A common polymorphism in the interleukin-8 gene promoter is associated with an increased risk for recurrent Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis. 2010;51:1406-1410.

20. Granlund A.V., Beisvag V., Torp S.H., et al. Activation of REG family proteins in colitis. Scand J Gastroenterol. 2011;46:1316-1323.

21. Grant T.H., Rosen M.P., Fidler J.L., et al, for the Expert Panel on Gastrointestinal Imaging. ACR Appropriateness Criteria: acute abdominal pain and fever or suspected abdominal abscess. [online publication]. Reston, Va: American College of Radiology (ACR);2008.

22. Hall I.C., O'Toole E. Intestinal flora in new-born infants. Am J Dis Child. 1935;49:390-402.

23. Hamilton M.J., Weingarden A.R., Sadowsky M.J., Khoruts A. Standardized frozen preparation for transplantation of fecal microbiota for recurrent Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol. 2012;107:761-767.

24. Hasegawa M., Yamazaki T., Kamada N., et al. Nucleotide-binding oligomerization domain 1 mediates recognition of Clostridium difficile and induces neutrophil recruitment and protection against the pathogen. J Immunol. 2011;186:4872-4880.

25. Jiang Z.D., DuPont H.L., Garey K., et al. A common polymorphism in the interleukin 8 gene promoter is associated with Clostridium difficile diarrhea. Am J Gastroenterol.  2006;101:1112-1116.

26. Johnson S. Recurrent Clostridium difficile infection: a review of risk factors, treatments, and outcomes. J Infect. 2009;58:403-410.

27. Kassam Z., Hundal R, Marshall J.K., Lee C.H. Fecal transplant via retention enema for refractory or recurrent Clostridium difficile infection. Arch Intern Med. 2012;172:191-193.

28. Kawamoto S., Horton K.M., Fishman E.K. Pseudomembranous colitis: spectrum of imaging findings with clinical and pathologic correlation. Radiographics.1999;19:887-897.

29. Khanna S., Pardi D.S. The growing incidence and severity of Clostridium difficile infection in inpatient and outpatient settings. Expert Rev Gastroenterol Hepatol.  2010;4:409-416.

30. Khanna S., Pardi D.S., Aronson S.L., et al. 4. The epidemiology of community-acquired Clostridium difficile infection: a population-based study. Am J Gastroenterol. 2012;107:89-95.

31. Khanna S., Pardi D.S., Aronson S.L., et al. Outcomes in community-acquired Clostridium difficile infection. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35:613-618.

32. Kelly C.P. A 76-year-old man with recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea: review of C. Difficile infection. JAMA. 2009;301:954-962.

33. Kling J. Low-Dose Vancomycin Effective Against C difficile. Medscape Medical News [serial online]. Sep 24 2013;Accessed Oct 9 2013. Available at http://www.medscape.com /viewarticle/ 811555.

34. Loo V.G., Poirier L., Miller M.A., et al. A predominantly clonal multiinstitutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality. N Engl J Med. 2005;353:2442-2449.

35. Louie T.J., Miller M.A., Mullane K.M., et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med. 2011;364:422-431.

36. Lowry F. Antidepressants Linked to Doubling of C difficile Risk. Medscape Medical News. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/803712. Accessed July 23, 2013.

37. McDonald L.C., Coignard B., Dubberke E., et al. Recommendations for surveillance of Clostridium difficile-associated disease. Infect Control Hosp Epidemiol. 2007;28:140-145.

38. Nylund C.M., Goudie A., Garza J.M., et al. Clostridium difficile infection in hospitalized children in the United States. Arch Pediatr Adolesc Med. 2011;165:451-457.

39. Pant C., Sferra T.J., Deshpande A., Minocha A. Clinical approach to severe Clostridium difficile infection: update for the hospital practitioner. Eur J Intern Med. 2011;22:561-568.

40. Rogers M.A., Greene M.T., Young V.B., et al. Depression, antidepressant medications, and risk of Clostridium difficile infection. BMC Med. 2013;11:121.

41. Ros P.R., Buetow P.C., Pantograg-Brown L., et al. Pseudomembranous colitis. Radiology.1996;198:1-9.

42. Sailhamer E.A., Carson K., Chang Y., et al. Fulminant Clostridium difficile colitis: patterns of care and predictors of mortality. Arch Surg. 2009;144:433-9; discussion 439-440.

43. Srisajjakul S., Prapaisilp P., Kijsawat N. Multidetector computed tomography features of positive endoscopic or toxin assay Clostridium difficile colitis. J Med Assoc Thai. 2013;96:477-484.

44. US Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Clostridium difficile-associated can be associated with stomach acid drugs known as proton pump inhibitors (PPIs). Available at http://www.medscape.com/viewarticle/777772. Accessed July 23, 2013.

45. Videlock E.J., Cremonini F. Meta-analysis: probiotics in antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35:1355-1369.

46. Wilcox M.H., Mooney L., Bendall R., et al. A case-control study of community-associated Clostridium difficile infection. J Antimicrob Chemother. 2008;62:388-396.

47. Zheng L., Keller S.F., Lyerly D.M., et al. Multicenter evaluation of a new screening test that detects Clostridium difficile in fecal specimens. J Clin Microbiol.  2004;42:3837-3840.