Γενετική Εισαγωγή

ΓΕΝΕΤΙΚΗ  ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το ξεδίπλωμα και η αντιγραφή ενζύμων, τα οποία αντιγράφουν το DNA σχηματίζουν ένα άκρως αποδοτικό σύμπλεγμα αντιγραφής. Όμως, η διεργασία αυτή δεν είναι τέλεια. Λάθη στη σύζευξη των βάσεων συμβαίνουν σποραδικά, ανάλογα με τον οργανισμό, την ακρίβεια των DNA πολυμερασών και τις ιδιαιτερότητες του τοπικού περιβάλλοντος.

Μερικά τμήματα DNA είναι δυνατόν να συσσωρεύσουν περισσότερα λάθη απ’ότι άλλα τμήματα, ιδιαίτερα εκείνα τα οποία συνίστανται από διπλές επαναλαμβανόμενες μονάδες (tandem repeat units). Οι περιοχές αυτές καλούνται μικροδορυφορικές περιοχές (microsatellite regions).

Ορισμένοι ασθενείς παρουσιάζουν εκσεσημασμένη αστάθεια στις μικροδορυφορικές επαναλήψεις καθ’όλη την έκταση του γονιδιώματος τους.

Η αστάθεια αυτή καταλήγει σε αδυναμία ή ανεπάρκεια να αναγνωρίζει ή να επιδιορθώνει λανθασμένους συνδυασμούς νουκλεοτιδίων. Ατελής επιδιόρθωση λανθασμένων συνδυασμών συνιστά πρώϊμο στάδιο της διεργασίας που οδηγεί σε κακοήθη μετάπλαση σε μερικούς καρκίνους.

Η εξέλιξη του φυσιολογικού επιθηλίου του εντέρου σε δυσπλαστικό επιθήλιο αρχίζει με υπερπλασία, η οποία ακολουθείται από την ανάπτυξη αδενωμάτων και τελικά διηθητικών καρκινωμάτων. Οι περισσότερες μεταλλάξεις, που συμβαίνουν στον Ο-Κ καρκίνο, αναπτύσσονται είτε μετά τη διαίρεση των κυττάρων, ως αποτέλεσμα εκθέσεως των νέων κυττάρων σε περιβαλλοντικές επιδράσεις είτε  κατά την κυτταρική διαίρεση, ως αποτέλεσμα λαθών που γίνονται στην αντιγραφή του DNA. Κατά προσέγγιση 80% των ετησίων περιπτώσεων Ο-Κ καρκίνου  δεν συνδέονται με κληρονομικούς παράγοντες.

Η παθολογική εξέλιξη του αδενώματος σε καρκίνωμα εξαρτάται από την αναπαραγωγή γενετικών αλλαγών, όπως αδρανοποίηση  του APC γονιδίου, ενεργοποίηση του Κ-ras γονιδίου και μετάλλαξη του P53 γονιδίου.

Μεταλλάξεις στο APC κατασταλτικό ογκογονίδιο , το οποίο ελέγχει την έναρξη της ογκογενέσεως, είναι παρούσες σε 80-90% των ασθενών με FAP.

Όταν το APC γονίδιο μεταλλάσσεται, η λειτουργία αμφοτέρων των αλληλίων χάνεται. Ένα αλλήλιο είναι ελαττωματικό κατά τη γέννηση σε όλα τα κύτταρα, έχοντας κληρονομηθεί από τον ένα γονέα. Το άλλο ΑPC αλλήλιο μεταλλάσσεται σε ατομικά επιθηλιακά κύτταρα κατά τη διάρκεια της πρώϊμης παιδικής ηλικίας, υποστηρίζοντας την υπόθεση του Knudson (two-hit hypothesis).

H εξέλιξη μίας υπερπλασίας σε κακοήθεια χρειάζεται 20-30 χρόνια. Οφείλεται δε στο ότι οι όγκοι έχουν να συσσωρεύσουν και άλλες μεταλλάξεις στα ογκογονίδια και άλλα κατασταλτικά γονίδια, τα οποία μετατρέπουν τα καλοήθη αδενώματα σε κακοήθεις όγκους.

Πρόσφατα έχει βρεθεί ότι η απενεργοποίηση του ΑPC γονιδίου καταλήγει σε αδρανοποίηση της Wnt σηματοδοτικής-μεταβιβαστικής γραμμής και σε ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη. Η εντόπιση της μετάλλαξης στο APC γονίδιο έχει σχέση με τον φαινότυπο που εκφράζεται στον ασθενή δημιουργώντας την κλασσική μορφή FAP (κεντρική μετάλλαξη) ή εξησθενημένη μορφή FAP (με περιφερικές γονιδιακές μεταλλάξεις).

Αντίθετα, λάθη στη διόρθωση του DNA, ιδιαίτερα σε ένα μηχανισμό που έχει σχέση με τη διόρθωση κακώς συνδυασμένου DNA (DNA mismatch repair ‘dMMR’) προκαλεί τον κληρονομικό μη πολυποδιακό Ο-Κ καρκίνο του παχέος εντέρου (ΗNPCC).

Τα ένζυμα που αντιγράφουν DNA δεν είναι τέλεια και συχνά κάνουν λάθη. Αυτός ο κακός συνδυασμός θα πρέπει να διορθωθεί για να αποφευχθούν μεταλλάξεις. Ο dMMR μηχανισμός (spell-checker) αναγνωρίζει τους λανθασμένους συνδυασμούς και τους διορθώνει. Μερικά  ανθρώπινα γονίδια ( MSH2, MSH1, PMS1, PMS2 και GTPB) έχουν αναγνωρισθεί ως εμπλεκόμενα στην αναγνώριση και διόρθωση κακώς συνδυασμένων νουκλεοτιδίων.

Ασθενείς με HNPCC δεν κληρονομούν  ελαττωματικό APC γονίδιο από τους γονείς τους. Καλοήθεις όγκοι (πχ αδενώματα) αναπτύσσονται με την ίδια συχνότητα, όπως στο γενικό πληθυσμό. Όμως, άπαξ ένας ασθενής με HNPCC έχει αδένωμα, αυτό εξελίσσεται ταχέως λόγω του κληρονομούμενου λανθασμένου DNA.

Μεταλλάξεις αφορώσες κατασταλτικά του όγκου γονίδια και άλλα ογκογονίδια ταχέως συσσωρεύονται με αποτέλεσμα να χρειάζονται 3-5 χρόνια, προκειμένου ένας καλοήθης όγκος να εξελιχθεί σε καρκίνο. Η οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση (FAP) μπορεί να θεωρηθεί νόσος της ενάρξεως της ογκογένεσης, ενώ o κληρονομικός μη πολυποδιακός καρκίνος (HNPCC) μπορεί να θεωρηθεί νόσος εξελίξεως του όγκου. 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Von Allmen D. Intestinal polyposis syndromes: progress in understanding and treatment. Curr Pediatr 2006; 18(3): 316-20.
2. Kinzler K. W., Vogelstein B. Lessons from hereditary colorectal cancer. Cell 1996; 87(2): 159-70.
3. Pizzo P.A., Poplack D.G. Principles and Practice of Pediatric Oncology 4^th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.
4. Vogelstein B. Genetic testings for cancer: the surgeon's critical role. Familial colon cancer.J Am Coll Surg 1999;188(1): 74-9.