Σπάνιοι Όγκοι Ωοθηκών

ΑΛΛΟΙ ΣΠΑΝΙΟΙ ΟΓΚΟΙ ΩΟΘΗΚΩΝ

Ο μικροκυτταρικός καρκίνος είναι σπάνιος τύπος καρκίνου που συμβαίνει σε γυναίκες ηλικίας 2-46 ετών. Συχνά συνοδεύεται με υπερασβεστιαιμία. Οι μικροκυτταρικοί και οι νευροενδοκρινείς όγκοι των ωοθηκών αποτελούνται από χαρακτηριστικά κύτταρα που είναι μικρότερα από τα φυσιολογικά. Οι νευροενδοκρινικοί όγκοι αποτελούνται από κύτταρα που συνήθως εμφανίζονται  στο ενδοκρινικό και νευρικό σύστημα. Οι όγκοι αυτοί είναι σπάνιοι, αλλά οι περισσότεροι από αυτούς είναι πολύ επιθετικοί, ιδίως όταν διαγιγνώσκονται σε προχωρημένο στάδιο.

Ο όγκος struma ovarii είναι όγκος που αναπτύσσεται μέσα σε τεράτωμα και αποτελείται περισσότερο από 50% από ιστό που τυπικά ανευρίσκεται στο θυρεoειδή αδένα. Επίσης ανευρίσκεται σε ορώδη ή βλεννώδη κυσταδενώματα. Υπάρχουν διάφορες μορφές: Καλοήθης μορφή με πολλαπλές εμφυτεύσεις ώριμου θυρεοειδικού ιστού στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Ο τύπος  strumal carcinoid χαρακτηρίζεται από την παρουσία θυρεοειδικού ιστού μέσα στον ωοθηκικό όγκο. Κακοήθης μορφή  ανευρίσκεται σε μικρό ποσοστό με συχνότερο το θηλώδη καρκίνο του θυρεοειδούς.

Είναι ασυνήθης όγκος και συναντάται τυχαία σε γυναίκες ηλικίας 50-60 ετών. Πολύ σπάνια μεθίσταται, αλλά εξ’ ίσου μπορεί να αντιπροσωπεύει μετάσταση καρκίνου του θυρεοειδούς αδένα και η πιθανότητα αυτή θα πρέπει να διερευνάται σε ασθενείς που παρουσιάζονται με struma ovarii. Συνιστά 1% των ωοθηκικών όγκων και 2%-5% των τερατωμάτων της ωοθήκης.

Ο συχνότερος τύπος σαρκώματος είναι το μεικτό μεσοδερματικό σάρκωμα ή καρκινοσάρκωμα. (Εικόνα 1) Οι όγκοι αυτοί αποτελούν το 2%-4% όλων των όγκων των ωοθηκών. Αποτελούνται από κακοήθη κύτταρα που προέρχονται από το επιθήλιο καθώς και από το στρώμα των ωοθηκών.

Οι μεταστατικοί όγκοι των ωοθηκών προέρχονται από άμεση επέκταση ή αιματογενή ή λεμφογενή διασπορά στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Οι θέσεις αρχικής πηγής περιλαμβάνουν γυναικολογικές θέσεις, ενδομήτριο και τράχηλο μήτρας, καθώς και μη γυναικολογικές θέσεις, όπως ο στόμαχος, το κόλον (Εικόνα 2), (Εικόνα 3) και ο μαστός. Οι κλασσικοί όγκοι Krunkeberg αναφέρονται σε αμφοτερόπλευρη διόγκωση των ωοθηκών από μεταστατικό καρκίνο του στομάχου, κυτταρικού τύπου δίκην σφραγιστήρος δακτυλίου (signet ring cell carcinoma).

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Ο μικροκυτταρικός καρκίνος αντιμετωπίζεται με χειρουργική και χημειοθεραπεία. Η πρόγνωση είναι φτωχή. Το μεικτό μεσοδερματικό σάρκωμα ή καρκινοσάρκωμα θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με χειρουργική ακολουθούμενη από χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Η πρόγνωση είναι φτωχή. Η θεραπεία των μεταστατικών όγκων των ωοθηκών έχει σχέση με την πρωτοπαθή πηγή.

Μη Επιθηλιακοί Όγκοι Ωοθηκών

ΜΗ ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΟΙ ΟΓΚΟΙ ΤΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ

ΟΓΚΟΙ ΕΚ ΓΕΝΝΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ

Οι όγκοι αυτοί (GCTs) περιλαμβάνουν το δυσγερμίνωμα, τον όγκο του ενδοδερμικού κόλπου ή όγκο του λεκιθικού σάκου, το κακόηθες τεράτωμα, τον εμβρυωνικό καρκίνο και το χοριοκαρκίνωμα. Πιστεύεται ότι προέρχονται από τα αρχέγονα γεννητικά κύτταρα της εμβρυϊκής γονάδος. Είναι κατά πολύ σπανιότεροι απ’ ότι οι αντίστοιχοι του όρχεος στους άρρενες και πολλές πληροφορίες γύρω από την ανάπτυξή τους και την αντιμετώπισή τους βασίζονται στην κτηθείσα εμπειρία από τη αντιμετώπιση αναλόγων όγκων του όρχεος.

Κοινά χαρακτηριστικά των όγκων αυτών περιλαμβάνουν: Ταχεία ανάπτυξη, προδιάθεση για λεμφαγγειακή διασπορά, συχνοί συνδυασμοί κυτταρικών τύπων και κυρίως ένα πρότυπο ετερόπλευρης προσβολής των ωοθηκών, εκτός από το δυσγερμίνωμα. Οι όγκοι αυτοί είναι συχνότεροι σε νεαρές ηλικίες, αλλ’ ενίοτε συμβαίνουν και σε νήπια και σε μεγαλύτερες ηλικίες.

Πολλοί οριακοί όγκοι εκφράζουν καρκινικούς δείκτες οι οποίοι μπορεί να μετρηθούν στο αίμα προκειμένου να παρακολουθήσουμε την ανταπόκριση στη θεραπεία και στην θεραπευτική εξέλιξη των ασθενών αυτών. Οι όγκοι ενδοδερμικού κόλπου εκκρίνουν α-φυτοπρωτεϊνη (α-FP) και το χοριοκαρκίνωμα και ενίοτε το δυσγερμίνωμα εκκρίνουν β-χοριακή γοναδοτροπίνη (β-hCG). To δυσγερμίνωμα μπορεί να εκκρίνει γαλακτική δεϋδρογενάση (LDH) και πλακουντειακή αλκαλική φωσφατάση. Ουδείς από τους παράγοντες αυτούς έχει εδραιωθεί αιτιολογικώς εκτός από αυξημένη συχνότητα που συνοδεύει δυσγενετικές γονάδες.

Αν και οι όγκοι αυτοί μπορεί να είναι ασυμπτωματικοί και να παρουσιάζονται ως ψηλαφητές μάζες, εν τούτοις πολλοί ασθενείς παρουσιάζονται με κοιλιακό άλγος. Η μάζα μπορεί να προκαλέσει οξύ πόνο, οφειλόμενο σε συστροφή, ρήξη ή αιμορραγία. Οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν διάταση της κοιλίας, κολπική αιμορραγία ή πυρετό. Το πλείστον των όγκων αυτών είναι σταδίου Ι και περιορίζονται στην ωοθήκη κατά το χρόνο της διαγνώσεως.

ΔΥΣΓΕΡΜΙΝΩΜΑ

Είναι ο συχνότερος κακοήθης όγκος εκ γεννητικών κυττάρων και αντιπροσωπεύει 3%-5% όλων των κακοηθειών της ωοθήκης. Σε ποσοστό 90% των περιπτώσεων συμβαίνει σε άτομα ηλικίας <30 ετών και σε 75% των περιπτώσεων συμβαίνει στη 2η και 3η δεκαετία της ζωής, με μέση ηλικία τα 22 έτη.

Το δυσγερμίνωμα σε 10%-35% των περιπτώσεων εντοπίζεται αμφοτεροπλεύρως και σε 5% συμβαίνει σε γυναίκες με ανώμαλες φαινοτυπικώς γονάδες. Μπορεί να εμφανίζουν καρυότυπο 46ΧΥ με αμιγή γοναδική δυσγενεσία ή σύνδρομο ανδρογονικής δυσγενεσίας ή μπορεί να έχουν καρυότυπο 45Χ, 46ΧΥ με μεικτή γοναδική δυσγενεσία.

Τα δυσγερμινώματα μπορεί να είναι μεγάλου μεγέθους. Συνήθως είναι συμπαγή με λεία εξωτερική επιφάνεια και σαρκώδη ροδόχροα εσωτερική επιφάνεια. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων εντοπίζεται στην ωοθήκη κατά το χρόνο της διαγνώσεως, αλλά σε περίπου 25% των κατά τα άλλα σταδίου Ι δυσγερμινωμάτων παρουσιάζονται λεμφαδενικές μεταστάσεις.

ΤΕΡΑΤΩΜΑ

Τα τερατώματα είναι όγκοι γεννητικών κυττάρων, που συνήθως συνίστανται  από πολλούς κυτταρικούς τύπους προερχομένους από έναν ή περισσότερους των τριών βλαστικών στιβάδων.

Τα τερατώματα κυμαίνονται από καλοήθεις, καλώς διαφοροποιημένες κυστικές βλάβες (ώριμα τερατώματα) έως συμπαγείς και κακοήθεις βλάβες (άωρα τερατώματα). Επιπροσθέτως τα τερατώματα μπορεί να προέρχονται από ένα βλαστικό δέρμα και υψηλά εξειδικευμένα κύτταρα. Σπανίως, σε ορισμένα ώριμα τερατώματα ορισμένα στοιχεία, συνήθως στοιχεία εκ πλακώδους επιθηλίου, υφίστανται κακοήθη μεταμόρφωση. Εμφανίζονται δε σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και διαγιγνώσκονται σε προχωρημένο στάδιο όταν έχουν προσλάβει μεγάλο μέγεθος, που προκαλεί δυσφορία ή/και πόνο, εάν συστραφούν.

Ο όρος δερμοειδής κύστη επινοήθηκε και χρησιμοποιήθηκε στην κτηνιατρική ορολογία, προ δύο περίπου αιώνων, μετά την αφαίρεση όγκου από τη βάση του κρανίου ίππου που προσομοίαζε σε δέρμα.

Αμφότεροι οι όροι τεράτωμα και δερμοειδής κύστη χρησιμοποιούνται συνωνύμως και εναλλακτικώς. Οι αρχικoί υπαινιγμοί ήταν ότι οι δερμοειδείς κύστεις περιείχαν στοιχεία παρόμοια του δέρματος και των εξαρτημάτων του, ενώ τα τερατώματα δεν είχαν τέτοια όρια. Σήμερα έχει αναγνωρισθεί ότι οι δερμοειδείς κύστεις μπορεί να είναι τριπλής προελεύσεως, περιέχοντας πρακτικώς οποιοδήποτε ιστικό τύπο.

Για εκείνους που εξακολουθούν να κάνουν διάκριση, οι δερμοειδείς κύστεις είναι όγκοι, οι οποίοι διατηρούν μία οργανωμένη διάταξη, με καλώς διαφοροποιημένους ιστούς του έξω και του μέσου βλαστικού δέρματος, περιβαλλόμενοι από στοιχεία του έσω βλαστικού δέρματος. (Εικόνα 1)

Τα τερατώματα, ιδιαίτερα τα συμπαγή, βασικώς είναι αποστερημένα τέτοιας οργανώσεως. Έτσι η παρουσία κάποιου βαθμού οργανώσεως, μία υψηλού βαθμού  κυτταρική διαφοροποίηση και η κυστική δομή διαφοροποιεί τις δερμοειδείς κύστεις από τα τερατώματα.

Το άωρο τεράτωμα είναι ο δεύτερος κατά σειρά συχνότητος όγκος εκ γεννητικών κυττάρων. Συμβαίνει συνήθως σε γυναίκες ηλικίας 10-20 ετών, αλλά μπορεί να συμβεί και μετά την εμμηνόπαυση. Ο όγκος διασπείρεται συνηθέστερα στις περιτοναϊκές επιφάνειες. (Εικόνα 2), (Εικόνα 3)

ΑΛΛΟΙ ΟΓΚΟΙ

Οι όγκοι του ενδοδερμικού κόλπου παρατηρείται σε άτομα μέσης ηλικίας τα 18 έτη, με το 1/3 εξ αυτών να παρουσιάζεται πριν την ήβη. Το εβρυωνικό καρκίνωμα και το χοριοκαρκίνωμα είναι εξαιρετικά σπάνιοι όγκοι  των ωοθηκών.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Εάν υπάρχει υποψία όγκου εκ γεννητικών κυττάρων κατά το χρόνο της πρώτης κλινικής εξέτασης, θα πρέπει να μετρούνται διάφοροι δείκτες, περιλαβανομένων της β-χοριακής γοναδοτροπίνης (β-hCG), της α-φυτοπρωτεϊνης (α-FP) και της γαλακτικής δεϋδρογενάσης (LDH). Σε προεμμηνορροϊκά άτομα που βρέθηκε εξαρτηματική μάζα, θα πρέπει να εκτελείται καρυότυπος για να καθορισθεί η κατάσταση των φυλογεννετικών χρωμοσωμάτων.

Άλλες εξετάσεις περιλαμβάνουν ακτινογραφία θώρακος για αναζήτηση μεταστάσεων στους πνεύμονες και υπερηχογράφημα κοιλίας  προς καθορισμό της μορφολογίας του πυελικού όγκου, έλεγχο των νεφρών για πιθανή ουρητηρική απόφραξη, αναζήτηση ασκίτου και παρουσίας μεταστάσεων στο ήπαρ και το οπισθοπεριτόναιο. Προεγχειρητική αξονική ή μαγνητική τομογραφία (CT-MRI) μπορεί να αποκαλύψει ενδοκοιλιακή νόσο, περιλαμβανομένων των ηπατικών ή λεμφαδενικών μεταστάσεων, που δεν έχουν αποκαλυφθεί στο υπερηχογράφημα.

Ασθενείς με ανώριμο τεράτωμα δεν έχουν αυξημένα επίπεδα δεικτών, εκτός εάν ο όγκος περιέχει στοιχεία άλλων εκ γεννητικών κυττάρων όγκων. Τα βασικά ιστολογικά χαρακτηριστικά είναι ανώριμα στοιχεία κυρίως νευρικής ιστικής αρχής.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η χειρουργική είναι η αρχική θεραπεία στους όγκους αυτούς. Σε νέα άτομα η επέμβαση αυτή μπορεί να είναι συντηρητική με διατήρηση της μήτρας και της ετερόπλευρης ωοθήκης, επειδή η χημειοθεραπεία είναι αρκετά αποτελεσματική.  Xειρουργικός επανέλεγχος (second look) δεν ενδείκνυται μετά την αρχική θεραπεία.

Στη περίπτωση δυσγερμινώματος, η χειρουργική είναι η αρχική θεραπεία. Η αξιολόγηση της πυέλου και της κοιλίας γίνεται όπως στον επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών. Όταν δεν υπάρχει μακροσκοπική νόσος εκτός των ωοθηκών, ενδείκνυται ετερόπλευρη ωοθηκεκτομή, εκτέμνοντας ακέραιο τον όγκο και χωρίς ρήξη αυτού. Η σταδιοποίηση της νόσου περιλαμβάνει  εκπλύματα, βιοψία του μείζονος επιπλόου και βιοψία των παρααορτικών και πυελικών λεμφαδένων. Η ετερόπλευρη ωοθήκη επισκοπείται προσεκτικά και εάν κριθεί αναγκαίο λαμβάνονται βιοψίες. Όμως σε νέους ασθενείς η μήτρα και η έτερη ωοθήκη θα πρέπει να διατηρούνται.

Εάν η νόσος εκτείνεται εκτός πυέλου, θα πρέπει να καταβάλλεται προσπάθεια εκτομής όλου του ορατού όγκου, ενώ διατηρείται η γονιμότης της ασθενούς. Σε νέα άτομα η ογκομείωση της νόσου στην ετερόπλευρη ωοθήκη χωρίς να γίνει αφαίρεση αυτής  είναι αποδεκτή επιλογή.

Πολλές ασθενείς παρουσιάζονται έχοντας ήδη υποστεί ετερόπλευρη ωοθηκεκτομή, με την οποία και τέθηκε η διάγνωση του δυσγερμινώματος. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίδεται στη σταδιοποίηση των ασθενών αυτών, ει δυνατόν λαπαροσκοπικώς, καθ’ όσον το αρνητικό αποτέλεσμα σώζει την ασθενή από το να υποβληθεί σε χημειοθεραπεία. Εάν παρ’ όλα αυτά χορηγηθεί χημειοθεραπεία    δεν  δικαιολογείται χειρουργική σταδιοποίηση.

Ασθενείς με επαρκή σταδιοποίηση δυσγερμινώματος σταδίου ΙΑ μπορεί να παρακολουθούνται χωρίς περαιτέρω θεραπεία, οποιοδήποτε και άν είναι το μέγεθος του πρωτοπαθούς όγκου. Όμως, 15%-20% των όγκων υποτροπιάζουν, κυρίως τα πρώτα δύο χρόνια μετά τη θεραπεία.

Όλοι οι ασθενείς  με δυσγερμίνωμα σταδίου >ΙΑ χρειάζονται συνδυασμένη χημειοθεραπεία με πλέον αποδεκτό σχήμα το συνδυασμό μπλεομυκίνης-ετοποσίδης και σισπλατίνης (BEP). Σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο ο συνδυασμός βινκριστίνης-αντριαμυκίνης-D και κυκλοφωσφαμίδης (VAC) χρησιμοποιείται μετά από χορήγηση του σχήματος BEP σαν θεραπεία αποστειρώσεως πιθανών εναπομεινάντων καρκινικών κυττάρων (consolidation therapy).

Το δυσγερμίνωμα είναι ακτινευαίσθητος όγκος, αλλά η ακτινοβολία σπανίως χρησιμοποιείται, ιδιαίτερα σε νέους ασθενείς, λόγω της πιθανής επιδράσεως σε μελλοντική γονιμότητα. Στάδιο ΙΑ της νόσου, συνοδεύεται με 5ετή επιβίωση >95%, αλλά ακόμη και σε προχωρημένη νόσο η 5ετής επιβίωση είναι καλή μετά από χειρουργική και χημειοθεραπεία.

Στην προεμμηνορροϊκή ασθενή με άωρο τεράτωμα, η θεραπεία περιλαμβάνει  ωοθηκεκτομή και χειρουργική σταδιοποίηση. Η ετερόπλευρη ωοθήκη σπανίως προσβάλλεται και η βιοψία αυτής δεν είναι αναγκαία. Εάν η ασθενής δεν επιθυμεί να παραμείνει γόνιμη ή είναι μετεμμηνοπαυσιακή, η υστερεκτομή με εκτομή αμφοτέρων των ωοθηκών  είναι λογική επιλογή.

Οι ασθενείς με άωρο τεράτωμα σταδίου ΙΑ, grade 1, δεν χρειάζονται επικουρική χημειοθεραπεία μετεγχειρητικώς. Αντίθετα, η στάνταρ θεραπεία σε υψηλού grade σταδίου Ι της νόσου τεράτωμα είναι η χημειοθεραπεία μετεγχειρητικώς με BEP. Νέα στοιχεία δείχνουν ότι οι ασθενείς αυτοί αντιμετωπίζονται κάπως συντηρητικότερα μετά από χειρουργική, υπό την προϋπόθεση ότι τηρείται τακτική παρακολούθηση. Ασθενείς με όγκο σταδίου ΙΑ, grade 2, μπορεί να παρακολουθούνται μόνο. Η συντηρητική αντιμετώπιση σε σταδίου ΙΑ της νόσου, grade 3, είναι περισσότερο αμφιλεγόμενη.

Δεν υπάρχουν ογκοδείκτες για το ανώριμο τεράτωμα και η παρακολούθηση θα πρέπει να περιλαμβάνει κλινική εξέταση μαζί με υπερηχογραφικό έλεγχο σε τακτικά χρονικά διαστήματα. Λαπαροσκοπικός ή λαπαροτομικός επανέλεγχος (second look) θα πρέπει να θεωρείται ιδιαίτερα στους ασθενείς που παρέμεινε υπολειμματική νόσος μακροσκοπικώς στο τέλος της επεμβάσεως.

Το άωρο τεράτωμα μπορεί να συνοδεύεται από την ανάπτυξη καλοήθων τερατωματωδών μαζών και από περιτοναϊκές νευρογλοιακές εμφυτεύσεις, που υφίστανται επί μακρόν. Όλες οι μάζες θα πρέπει να αφαιρεθούν σε 2^η επέμβαση, ώστε να μην παραμείνουν πιθανά ανώριμα (κακοήθη) στοιχεία. Εάν παραμείνουν τέτοια στοιχεία οι ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν περαιτέρω σε χημειοθεραπεία με VAC.

Η πρόγνωση του αώρου τερατώματος εξαρτάται από την έκταση του όγκου και από το βαθμό κακοήθειας (grade) αυτού. Ασθενείς με στάδιο Ι της νόσου, grade 1 και 2, έχουν σχεδόν 100% 5ετή επιβίωση. Η επιβίωση περιορίζεται στο ήμιση σε ατελώς εκταμέντα όγκο.

Οι όγκοι του ενδοδερμικού κόλπου εκκρίνουν α-FP. Μετά τυπική χειρουργική επέμβαση όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία με BEP. Ενίοτε και άλλα χημειοθεραπευτικά σχήματα μπορεί να κριθούν αναγκαία.

ΟΓΚΟΙ ΓΟΝΑΔΙΚΟΥ ΥΠΟΣΤΡΩΜΑΤΟΣ

Η κατηγορία αυτή συνίσταται από το υπόστρωσμα των ωοθηκών που σχηματιζει την υποστηρηκτική δομή του οργάνου ή τις γεννητικές χορδές από τις οποίες προκύπτουν, κατά τη διάρκεια αναπτύξεως των αναπαραγωγικών οργάνων (ωοθηκών και όρχεων), συγκεκριμένοι τύποι κυττάρων: κοκκιώδη κύτταρα, κύτταρα θήκης, ινοβλάστες, κύτταρα sertoli και κύτταρα leydig.

Oι όγκοι της ωοθήκης που συνίστανται από αυτούς τους κυτταρικούς τύπους καλούνται όγκοι του γοναδικού υποστρώματος. Η ομάδα αυτή αντιπροσωπεύει το 8% των νεοπλασιών της ωοθήκης και προσβάλλουν όλες τις ηλικιακές ομάδες. Οι συνηθέστεροι είναι οι κοκκιοκυτταρικοί  όγκοι, oι σκληρυντικού τύπου στρωματικοί όγκοι, τα ινοθηκώματα και οι όγκοι από τα κύτταρα sertoli-leydig. Oι όγκοι αυτοί τυγχάνουν του ιδιαίτερου ενδιαφέροντος λόγω των ορμονικών επιδράσεων, που είναι σπάνιες σε άλλους ωοθηκικούς όγκους.

ΚΟΚΚΙΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΟΓΚΟΣ

Είναι ο συχνότερος γοναδικός στρωματικός όγκος. Ποσοστό 90% των όγκων αυτών είναι σταδίου Ι κατά το χρόνο της διαγνώσεως. Ευθύνεται για περίπου 2% όλων των ωοθηκικών όγκων και διακρίνεται με βάση τα ιστολογικά ευρήματα σε δύο τύπους: ενηλίκων (95%) και νεανικό (5%). Ο τελευταίος τύπος είναι σπανίως κακοήθης. Συχνά παρουσιάζεται σε νεαρά άτομα με πρόωρη ανάπτυξη ήβης. Ο όγκος αυτός είναι συνήθως ετερόπλευρος, περιοριζόμενος στην ωοθήκη και αντιμετωπίζεται με χειρουργική θεραπεία.

Ο κοκκιοκυτταρικός όγκος συμβαίνει σε οποιαδήποτε ηλικία, με μέση ηλικία την αρχή της 5^ης δεκαετίας της ζωής. Λόγω εκκρίσεως οιστρογόνων, τα κλινικά ευρήματα εξαρτώνται από την ηλικία των ασθενών. Άτομα πριν από την ήβη εμφανίζουν πρόωρη ανάπτυξη. Γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας έχουν μεγάλες ή ανώμαλες περιόδους, ενώ μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μπορεί να παρουσιάζουν μηνορραγίες. Σε όλες τις ηλικίες οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν οξύ κοιλιακό άλγος λόγω ρήξεως ή αιμορραγίας.

Οι όγκοι αυτοί ποικίλλουν σε μέγεθος και μπορεί να είναι συμπαγείς ή μερικώς κυστικοί.  Η επιφάνεια διατομής είναι χροιάς λευκόφαιας ή κιτρίνης, ανάλογα με το περιεχόμενο λίπος. Νέκρωση και αιμορραγία παρουσιάζεται συχνά, με κυστικά τμήματα πεπληρωμένα με υγρό ή πήγματα αίματος. Τα μικροσκοπικά χαρακτηριστικά ποικίλλουν με την χαρακτηριστική παρουσία των σωματίων Call-Exner.

ΟΓΚΟΙ SERTOLI-LEYDIG

Oι όγκοι αυτοί είναι σπάνιοι, χαμηλής κακοήθειας. Τυπικά παράγουν ανδρογόνα και σπανίως οιστρογόνα.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Αν και οι όγκοι από κοκκιώδη κύτταρα είναι κακοήθεις, ενώ οι όγκοι Sertoli-Leydig συνίστανται από λιγότερο κακοήθη κύτταρα, εν τούτοις οι όγκοι αυτοί συλλήβδην συμπεριφέρονται λιγότερο κακοήθως απ΄ ότι ο επιθηλιακός καρκίνος των ωοθηκών.

Οι όγκοι από νεαρά κοκκιώδη κύτταρα είναι συνήθως ετερόπλευροι, περιορίζονται στην ωοθήκη και αντιμετωπίζονται με χειρουργική μόνο.

Για τους όγκους  από κύτταρα Sertoli-Leydig η θεραπεία είναι χειρουργική και δη ετερόπλευρη ωοθηκεκτομή. Εάν δε η αναπαραγωγική περίοδος τεκνοποιίας έχει συμπληρωθεί, τότε εκτελείται ολική υστερεκτομή με άμφω ωοθηκεκτομή. Η πεντασετής επιβίωση είναι 70%-90%.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Comerci J.T. Jr., Licciardi F., Bergh P.A., Gregori C., Breen J.L. Mature cystic teratoma: a clinicopathologic evaluation of 517 cases and review of the literature. Obstet Gynecol. 1994;84:22-28.

2. Pantoja E., Noy M.A., Axtmayer R.W., Colon F.E., Pelegrina I. Ovarian dermoids and their complications. Comprehensive historical review. Obstet Gynecol Surv. 1975;30:1-20.

Επιθηλιακός Καρκίνος Ωοθηκών Κείμενο

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο καρκίνος των ωοθηκών αποτελεί σιωπηρό δολοφόνο και μία από τις συνηθέστερες αιτίες θανάτου από γυναικολογικούς όγκους. Οι κακοήθεις όγκοι των ωοθηκών γενικά διακρίνονται σε πρωτοπαθείς, οι οποίοι προέρχονται από τα  διάφορα κυτταρικά στοιχεία των ωοθηκών και σε δευτεροπαθείς, οι οποίοι προέρχονται από όγκους αναπτυσσόμενους αλλαχού στον οργανισμό.

Ο επιθηλιακός καρκίνος των ωοθηκών είναι ο συνηθέστερος πρωτοπαθής όγκος και συνιστά το 70% όλων των πρωτοπαθών κακοηθειών των ωοθηκών. Τρέχουσες έρευνες δείχνουν ότι η μεγίστη πλειονότητα των βλαβών αυτών προέρχεται από τους ωαγωγούς.

Οι μη επιθηλιακοί όγκοι των ωοθηκών περιλαμβάνουν όγκους εκ γεννητικών κυττάρων, όγκους εκ του γοναδικού υποστρώματος (στρωματικών κυττάρων συνδετικού ιστού) και άλλους σπανιότερους όγκους, οι οποίοι αναφέρονται σε ιδιαίτερη εν συνεχεία ενότητα.

Οι μεταστάσεις στις ωοθήκες είναι σχετικώς συχνές. Συνήθεις πηγές μεταστάσεων αφορούν όγκους προερχομένους από το ενδομήτριο, το τράχηλο της μήτρας, το μαστό, το κόλον, και το στόμαχο.

Η ακριβής αιτία του καρκίνου των ωοθηκών παραμένει άγνωστη. Εν τούτοις έχουν αναγνωρισθεί μερικοί παράγοντες κινδύνου που συμβάλλουν στην ανάπτυξη αυτού.

Ο καρκίνος των ωοθηκών είναι η συνηθέστερη αιτία θανάτου γυναικολογικών όγκων στις ΗΠΑ. Περίπου >200.000 γυναίκες υπολογίζεται ότι αναπτύσσουν καρκίνο των ωοθηκών κατ’ έτος και περίπου 100.000 θάνατοι σημειώνονται στο ίδιο χρονικό διάστημα από τη νόσο. Ο δια βίου κίνδυνος αναπτύξεως καρκίνου των ωοθηκών στις γυναίκες είναι 1:70.

Η νόσος στα πρώϊμα στάδια είναι μηδαμινή, μη ειδική και ασυμπτωματική. Συνεπώς οι περισσότερες περιπτώσεις διαγιγνώσκονται σε προχωρημένο στάδιο της νόσου. Η πρόγνωση του καρκίνου των ωοθηκών σχετίζεται με το στάδιο της νόσου κατά το χρόνο της διαγνώσεώς της. Έτσι η γενική πρόγνωση των ασθενών παραμένει πενιχρή.

Η καθιερωμένη θεραπεία περιλαμβάνει ογκο- ή κυτταρομειωτική χειρουργική θεραπεία ακολουθούμενη από χημειοθεραπεία. Η ένταξη στη θεραπεία της προεγχειρητικής χημειοθεραπείας έχει αυξηθεί τελευταίως, καθώς από πολλές μελέτες προκύπτει ότι σε μερικές καταστάσεις βελτιώνεται η νοσηρότητα και πιθανόν και η επιβίωση των ασθενών.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Οι περισσότερες θεωρίες στην παθογένεια του καρκίνου των ωοθηκών περιλαμβάνουν την άποψη ότι ο καρκίνος αρχίζει με αποδιαφοροποίηση των κυττάρων που καλύπτουν την ωοθήκη (κύτταρα προερχόμενα από το σπλαγχνικό εμβρυϊκό  κοίλωμα). Κατά τη διάρκεια της ωορρηξίας, τα κύτταρα αυτά μπορεί να ενσωματωθούν μέσα στην ωοθήκη, όπου και πολλαπλασιάζονται. Όμως, νέα στοιχεία δείχνουν ότι η μεγίστη πλειονότητα των όγκων αυτών, στην πραγματικότητα, ξεκινά από το κροσσωτό επιθήλιο των ωαγωγών. Λεπτομερείς ιστολογικές μελέτες οδηγούν τη σκέψη προς αυτή την κατεύθυνση³⁶.

Ο καρκίνος των ωοθηκών τυπικά διασπείρεται στις περιτοναϊκές επιφάνειες της κοιλίας και στο μείζον επίπλουν. Η διασπορά γίνεται κατά συνέχεια ιστού, δια ενδοπεριτοναϊκής εμφυτεύσεως αποφωλιδωμένων καρκινικών κυττάρων, λεμφογενώς, αιματογενώς και δια διαφραγματικής προσπελάσεως.

Η ενδοπεριτοναϊκή διασπορά είναι η συνηθέστερη και η πλέον χαρακτηριστική του καρκίνου των ωοθηκών. Τα κακοήθη κύτταρα μπορεί να εμφυτευθούν οπουδήποτε στην περιτοναϊκή κοιλότητα, με συχνότερη εντόπιση στις θέσεις λιμνάζοντος υγρού περιτοναϊκής κυκλοφορίας.

Οι μηχανισμοί αυτοί της διασποράς καθορίζουν και τη σκέψη περαιτέρω της διεξαγωγής χειρουργικής σταδιοποιήσεως της νόσου, της χειρουργικής θεραπείας (ογκομειωτική επέμβαση) και της ενδοπεριτοναϊκής χημειοθεραπείας. Η αιματογενής διασπορά είναι κλινικώς ασυνήθης στα αρχικά στάδια της νόσου σε αντίθεση με προχωρημένη νόσο.

Οι επιθηλιακοί όγκοι συνιστούν τον συνηθέστερο ιστολογικό τύπο (>90%) των όγκων της ωοθήκης. Άλλοι τύποι, που θα αναφερθούν ιδιαιτέρως, περιλαμβάνουν: όγκους των γεννητικών κυττάρων και του γοναδικού υποστρώματος, το πρωτοπαθές καρκίνωμα του περιτοναίου και μεταστατικούς όγκους των ωοθηκών.

ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Ο επιθηλιακός καρκίνος των ωοθηκών πιστεύεται ότι προέρχεται από το κροσσωτό επιθήλιο των σαλπίγγων ή το επιθήλιο των ωοθηκών, αμφότερα των οποίων προέρχονται από το επιθήλιο του σπλαγχνικού κοιλώματος κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη. Το επιθήλιο αυτό εμπλέκεται στο σχηματισμό των μυλλερείων πόρων, από τους οποίους προέρχονται οι ωαγωγοί, η μήτρα, ο τράχηλος της μήτρας και το ανώτερο τμήμα του κόλπου.

Τέσσερις κύριοι ιστολογικοί υπότυποι, που ομοιάζουν με καρκίνο, προέρχονται από το επιθήλιο του τραχήλου, της μήτρας και των σαλπίγγων ως ακολούθως: Ορώδης (ωαγωγοί), βλεννώδης (τράχηλος της μήτρας), ενδομητριοειδής (ενδομήτριο) και διαυγοκυτταρικός (μεσόνεφρος). Μερικές παραλλαγές παρατηρούνται στον τρόπο διασποράς και κατανομής της νόσου στους διάφορους ιστολογικούς υπότυπους.

Οι επιθηλιακοί όγκοι εμφανίζονται ως μεικτοί όγκοι με κυστικό και συμπαγές στοιχείο. Η επιφάνεια μπορεί να είναι λεία  ή με θηλώδεις προσεκβολές και το υγρό κυμαίνεται από ψαθιρώδες έως αδιαφανές ή αιμορραγικό.

Οι επιθηλιακοί όγκοι διασπείρονται συχνότερα εντός της περιτοναϊκής κοιλότητος. Μεταστατική νόσος ανευρίσκεται συχνά στις περιτοναϊκές επιφάνειες, ιδιαίτερα τις υποδιαφραγματικές επιφάνειες, τις παρακολικές αύλακες, την ουροδόχο κύστη και τους δουγλάσιους χώρους.

Άλλες συνήθεις θέσεις περιλαμβάνουν: Ηπατική επιφάνεια (κάψα ήπατος), μεσεντέριο, ορογονική επιφάνεια λεπτού και παχέος εντέρου, μείζον επίπλουν, μήτρα, παρα-αορτικοί και πυελικοί λεμφαδένες.

Εκτός από την περιτοναϊκή κοιλότητα οι επιθηλιακοί όγκοι μπορεί να διασπαρούν στην υπεζωκοκική κοιλότητα, στους πνεύμονες και στους βουβωνικούς λεμφαδένες. Η παρουσία πλευριτικού υγρού δεν σημαίνει πάντοτε  νόσο στον θώρακα, ενώ η κακοήθεια  διαγιγνώσκεται κυτταρολογικώς.

Οι βλεννώδεις επιθηλιακοί όγκοι τείνουν να σχηματίσουν ογκόμορφες βλάβες, ενώ οι θηλόμορφοι ορώδεις επιθηλιακοί όγκοι δείχνουν διάχυτη κατανομή και αμφοτερόπλευρη εντόπιση.

Οι ενδομητριοειδείς και οι διαυγοκυτταρικοί επιθηλιακοί όγκοι παρουσιάζουν συνήθως τοπική διήθηση, οπισθοπεριτοναϊκή νόσο και ηπατικές μεταστάσεις.

Η συσσώρευση στοιχείων δείχνει ότι ένα μεγάλο ποσοστό ορώδους τύπου υψηλής διαφοροποιήσεως επιθηλιακού καρκίνου προέρχεται από το επιθήλιο των περιφερικών τμημάτων των σαλπίγγων ή την σαλπιγγο-περιτοναϊκή συμβολή παρά από το επιθήλιο της επιφάνειας των ωοθηκών. Οι ίδιου τύπου όγκοι, σε ενδοεπιθηλιακό ή αρχικό διηθητικό στάδιο, έχουν βρεθεί σε >10% των ωαγωγών ασθενών, φορέων του μεταλλαγμένου γονιδίου ΒRCA, οι οποίες υποβλήθηκαν σε προφυλακτικές σαλπιγγο-ωοθηκεκτομές.

Επίσης, κλινικές, μοριακές, γενετικές και in vitro πειραματικές μελέτες σε ζώα ενισχύουν την ανωτέρω προέλευση (σαλπιγγική) στους υψηλής διαφοροποιήσεως καρκίνους των ωοθηκών^8,36. Τα ευρήματα αυτά έχουν οδηγήσει στην πρόταση ότι θα ήταν καλύτερα η εκλεκτική σαλπιγγεκτομή σε ορισμένες υψηλού κινδύνου γυναικείες ομάδες.

ΟΡΙΑΚΟΙ ΟΓΚΟΙ ‘’ΧΑΜΗΛΟΥ ΔΥΝΑΜΙΚΟΥ ΚΑΚΟΗΘΕΙΑΣ’’

Οι όγκοι αυτοί συνιστούν ξεχωριστή κατηγορία επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών που συμπεριφέρονται λιγότερο επιθετικά και συνεπώς έχουν ευνοϊκότερη πρόγνωση. Οι όγκοι αυτοί προκαλούν μεγάλο άγχος στις ασθενείς και η αντίληψη αυτή είναι, μερικές φορές, δύσκολο να εξηγηθεί. Η ομάδα αυτή συνιστά 20% των κακοήθων όγκων των ωοθηκών. Η μέση ηλικία διαγνώσεως της νόσου αφορά νεότερες  ηλικιακές ομάδες απ’ ότι ο διηθητικός επιθηλιακός καρκίνος, που κατά προσέγγιση είναι τα 48 έτη.

Οι όγκοι αυτοί σταδιοποιούνται το ίδιο με τον επιθηλιακό καρκίνο, χρησιμοποιώντας το σύστημα σταδιοποιήσεως της Διεθνούς Ενώσεως Γυναικολόγων και Μαιευτήρων ή FIGO (International Federetion of Gynecology and Obstetrics). Σε αντίθεση με τους επιθηλιακούς καρκίνους των ωοθηκών, οι οριακοί όγκοι (LMP tumors) είναι σταδίου Ι κατά το χρόνο προσελεύσεως της ασθενούς με την εξής υποκατανομή: Σταδιο Ι_Α: 51%,  Στάδιο Ι_Β: 6%, Στάδιο Ι_C: 18%, Στάδιο II-III: 15% και Στάδιο  IV: 2%.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η ακριβής αιτία του καρκίνου των ωοθηκών δεν είναι γνωστή, αλλά  έχουν αναγνωρισθεί μερικοί παράγοντες κινδύνου.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ

H μη τεκνογονία συνιστά σημαντικό παράγοντα κινδύνου. Ο κίνδυνος του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών είναι αυξημένος σε γυναίκες που δεν έχουν τεκνοποιήσει και ιδιαίτερα σε εκείνες που έχουν πρώϊμη εμμηναρχή ή όψιμη εμμηνόπαυση. Γυναίκες, που έχουν τεκνοποιήσει, έχουν 50% λιγότερο κίνδυνο να αναπτύξουν καρκίνο συγκριτικά με τις άτοκες γυναίκες. Οι πολλαπλές κυήσεις ασκούν προστατευτική επίδραση. Τα αντισυλληπτικά από του στόματος ελαττώνουν σημαντικά το κίνδυνο  καρκίνου των ωοθηκών.

Υποστηρίζεται ότι ο κίνδυνος του καρκίνου των ωοθηκών σχετίζεται και με την ωορρηξία. Προς τούτο έχουν διατυπωθεί δύο θεωρίες: Η θεωρία της αδιάκοπης ωορρηξίας, στην οποία το επανειλημμένο επιθηλιακό τραύμα, το προκαλούμενο από την ωοθυλακιορρηξία, και η επακόλουθη επούλωσή του καταλήγουν σε γενετικές μεταβολές στο επιφανειακό επιθήλιο.

Η γοναδοτροπική θεωρία υποστηρίζει ότι η επίμονη και σταθερή διέγερση των ωοθηκών από υποφυσιογενείς γοναδοτροπίνες σε συνδυασμό με τοπικές επιδράσεις ενδογενών ορμονών προάγει τον επιφανειακό επιθηλιακό κυτταρικό πολλαπλασιασμό και επακολούθως την μιτωτική δραστηριότητα.

Έτσι η πιθανότητα καρκίνου των ωοθηκών μπορεί να σχετίζεται με τον αριθμό των κύκλων ωορρηξίας και καταστάσεις οι οποίες καταστέλλουν τον κύκλο αυτό μπορεί να παίζουν ένα προστατευτικό ρόλο. Η καταστολή της ωοθυλακιορρηξίας έχει φανεί να ελαττώνει την συχνότητα του καρκίνου των ωοθηκών, αν και η θεραπεία με παράγοντες οι οποίοι προάγουν την ωοθυλακιορρηξία σε γυναίκες με στειρότητα, δεν έχει αποδειχθεί ότι αυξάνουν τον κίνδυνο του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών.

ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Το οικογενειακό ιστορικό παίζει σημαντικό ρόλο στον κίνδυνο αναπτύξεως καρκίνου των ωοθηκών. Ο δια βίου κίνδυνος είναι 1%-6% στο γενικό πληθυσμό. Αυτό συγκρίνεται με κίνδυνο 4%-5%, όταν 1^ου βαθμού συγγενείας μέλη έχουν προσβληθεί, και σε 7%, όταν έχουν προσβληθεί δύο συγγενείς της αυτής οικογένειας.  Ποσοστό 5%-10% των περιπτώσεων καρκίνου των ωοθηκών συμβαίνει σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό της νόσου. Μόνον ένα μικρό ποσοστό των ασθενών αυτών έχουν κάποια κληρονομική γενετική ανωμαλία και ο κίνδυνος να συμβεί αυτό αυξάνει με τη δύναμη του οικογενειακού ιστορικού.

Ο κληρονομικός επιθηλιακός καρκίνος  των ωοθηκών συμβαίνει σε νεότερες ηλικίες (κατά προσέγγιση 10 έτη ενωρίτερον) απ’ ότι ο μη κληρονομικός επιθηλιακός καρκίνος των ωοθηκών, αλλά η πρόγνωση μπορεί να είναι σχετικώς καλύτερη.

Γονιδιακές μελέτες²¹ έχουν δείξει ότι ο ορώδης επιθηλιακός καρκίνος των ωοθηκών χαρακτηρίζεται από μεταλλάξεις του γονιδίου TP53 σε όλους σχεδόν τους όγκους. Τα ευρήματα επίσης έχουν περιλάβει επαναλαμβανόμενες σωματικές μεταλλάξεις σε 9 επί πλέον γονίδια, περιλαμβανομένων των NF-1, BRCA-1, BRCA-2, RB-1 και CDK-12 γονιδίων, καθώς και πλήθος άλλων μεταλλάξεων.

Επίσης στοιχεία επιβεβαιώνουν ότι οι όγκοι των ωοθηκών και του μαστού μοιράζονται αριθμό μοριακών χαρακτηριστικών, όπως ο τύπος και οι συχνότητες των γονιδιακών μεταλλάξεων, που σημαίνει ότι ο καρκίνος των ωοθηκών και του μαστού, μπορεί να έχουν αιτιολογική συσχέτιση και ενδεχομένως παρόμοια ανταπόκριση σε μερικές από τις ίδιες θεραπείες²³.

Δύο σύνδρομα κληρονομικού καρκίνου των ωοθηκών αναγνωρίζονται ευκρινώς που αφορούν είτε  ανωμαλίες των γονιδίων BRCA-1 και BRCA-2, που συνδέονται με το καρκίνο του μαστού είτε σπανιότερον γονίδια μέσα στο σύμπλεγμα του συνδρόμου Lynch II (κληρονομικός μη πολυποδιασικός κολο-ορθικός καρκίνος).

Το σύνδρομο του καρκίνου του μαστού/ωοθηκών συνοδεύεται από πρώϊμη έναρξη του καρκίνου του μαστού ή της ωοθήκης. Η κληρονομικότης ακολουθεί την μεταβίβαση κατά τον επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα και μπορεί να κληρονομηθεί από εκάτερον των γονέων.

Πολλές περιπτώσεις σχετίζονται με μετάλλαξη του γονιδίου BRCA-1. Το γονίδιο BRCA-1 είναι κατασταλτικό ογκογονίδιο, το οποίο καταστέλλει την κυτταρική ανάπτυξη, όταν λειτουργεί σωστά. Η κληρονομικότης μεταλλαγμένων αλληλίων του γονιδίου BRCA-1 οδηγεί σε σημαντική αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου των ωοθηκών. Περίπου 1/4.000 άτομα στο γενικό πληθυσμό μεταφέρει μετάλλαξη του γονιδίου BRCA-1. Μερικοί πληθυσμοί έχουν υψηλότερο αριθμό μεταλλάξεων των γονιδίων BRCA-1 και BRCA-2, ιδιαίτερα οι εβραίοι ασκενάζι.

Σε οικογένειες με δύο συγγενείς 1^ου βαθμού (μητέρα, αδελφή ή θυγατέρα) με προεμηννοροϊκό επιθηλιακό καρκίνο, η πιθανότητα ένας συγγενής (θήλης) να έχει προσβεβλημένο το γονίδιο BRCA-1 ή BRCA-2 ανέρχεται σε 40%. Η πιθανότητα είναι κατά πολύ χαμηλότερη όταν η νόσος συμβαίνει σε συγγενείς μετεμμηνοπαυσιακώς. 

Άτομα με μετάλλαξη του γονιδίου BRCA-1 έχουν δια βίου κίνδυνο αναπτύξεως καρκίνου του μαστού σε ποσοστό 50%-85% και 15%-45% κίνδυνο αναπτύξεως επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών. Γυναίκες με μετάλλαξη του γονιδίου BRCA-2 έχουν δια βίου κίνδυνο αναπτύξεως καρκίνου του μαστού 50%-85% και 10%-20% καρκίνου των ωοθηκών. Οικογένειες με μετάλλαξη του γονιδίου BRCA-2 έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αναπτύξεως καρκίνου του μαστού, του προστάτου, του παγκρέατος και του λάρυγγος.

Μετάλλαξη των γονιδίων BRCA-1 και  BRCA-2 στην σπερματική γραμμή συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο αναπτύξεως καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών. Όμως, σε μία έρευνα³⁵ σε μία συχνή γενετική παραλλαγή στο επιτόπιο 9p22.2 σημειώθηκε ελαττωμένος κίνδυνος αναπτύξεως καρκίνου των ωοθηκών σε φορείς με μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA-1 και BRCA-2.

Οικογένειες με το σύνδρομο Lynch ή κληρονομικό μη πολυποδιασικό κολο-ορθικό καρκίνο χαρακτηρίζονται από υψηλό κίνδυνο αναπτύξεως καρκίνου στο παχύ έντερο, το ενδομήτριο, το στομάχι, το λεπτό έντερο, το πάγκρεας και τις ωοθήκες. Το σύνδρομο αυτό προκαλείται από μεταλλάξεις σε επιδιορθωτικά γονίδια (mismatch repair gene). Μεταλλάξεις έχουν παρατηρηθεί στα ανάλογα γονίδια MMSH-2, MLH-1, PMS-1 και PMS.

Γυναίκες με ιστορικό καρκίνου του μαστού έχουν αυξημένο κίνδυνο επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών. Σε μία μελέτη³⁴ αναγνωρίσθηκε μία σπάνια μετάλλαξη στο γονίδιο BR1P1, το οποίο συμπεριφέρεται ως κλασσικό κατασταλτικό ογκογονίδιο στον καρκίνο των ωοθηκών. Το αλλήλιο αυτό συνοδεόταν με καρκίνο του μαστού.

ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΗ ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Μετά από 10ετή μελέτη²⁵ σε γυναίκες, ηλικίας 50-79 ετών, οι παρατηρήσεις κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η χρήση ορμονοθεραπείας, ασχέτως διαρκείας χρήσεως, δοσολογίας, σχήματος, τύπου προγεστίνης και οδού χορηγήσεως, αυξάνει τον κίνδυνο αναπτύξεως καρκίνου των ωοθηκών.

ΑΛΛΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Η χρήση κόνεως ταλκ στο αιδοίο και το περίνεο μπορεί να συνοδευθεί από αυξημένο κίνδυνο αναπτύξεως επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών⁹.

Η υψηλή κατανάλωση λακτόζης συνοδεύεται με αυξημένο κίνδυνο αναπτύξεως καρκίνου των ωοθηκών, αλλά τα στοιχεία που συνδέουν την λακτόζη και ειδικά γαλακτοκομικά προϊόντα παραμένουν αμφιλεγόμενα^16,24.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Η συχνότητα καρκίνου των ωοθηκών στις ΗΠΑ ήταν 12.1/100.000 άτομα/έτος την περίοδο 2008-2012⁴². Η συχνότητα του καρκίνου των ωοθηκών βαίνει βραδέως ελαττούμενη από τα μέσα του 1980 και συγκεκριμένα κατά 1.9%/έτος την περίοδο 2004-2013¹.

Ο καρκίνος των ωοθηκών είναι συχνότερος στις λευκές γυναίκες απ’ότι στις αφροαμερικανίδες (12.5 έναντι 9.8 περιπτώσεων/100.000 γυναίκες/έτος αντιστοίχως)⁴².

Ο επιθηλιακός καρκίνος των ωοθηκών μπορεί να συμβεί σε νέα άτομα μέχρι την ηλικία των 15 ετών, ενώ η μέση ηλικία διαγνώσεως είναι τα 63 έτη και με τις περισσότερες περιπτώσεις να διαγνώσκονται σε γυναίκες ηλικίας 55-64 ετών. Ο δια βίου κίνδυνος αναπτύξεως καρκίνου στις ΗΠΑ υπολογίζεται σε 1.3%⁴².

Διεθνώς η συχνότητα καρκίνου των ωοθηκών κυμαίνεται από 3.1 περιπτώσεις/100.000 γυναίκες στη Ιαπωνία, σε 2.1 περιπτώσεις /100.000 γυναίκες στη Σουηδία. Παγκοσμίως υπολογίζεται ότι >200.000 γυναίκες θα νοσήσουν από καρκίνο των ωοθηκών ανά έτος και περίπου 100.000 θα αποθάνουν από τη νόσο.

Ο επιθηλιακός καρκίνος των ωοθηκών συμβαίνει συχνότερα στις λευκές γυναίκες της βορείου και δυτικής Ευρώπης και της βορείου Αμερικής απ’ ότι στην Ινδία και την Ασία. Οι ασιάτισες έχουν μικρό κίνδυνο, εκτός εάν μεταναστεύσουν σε περιοχές της βορείου Αμερικής και δυτικής Ευρώπης. Οι γυναίκες της Σκανδιναβίας (Σουηδία, Νορβηγία) έχουν υψηλό κίνδυνο.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

ΙΣΤΟΡΙΚΟ

H αξιολόγηση των γυναικών όσον αφορά τον κίνδυνο αναπτύξεως καρκίνου των ωοθηκών καθιστά αναγκαία την απόκτηση οικογενειακού ιστορικού αμφοτέρων των φύλων, περιλαμβανομένων και εκείνων που δεν έχουν καρκίνο. Εάν είναι δυνατόν εξακριβώνουμε και τις ιστολογικές διαγνώσεις. Η συμβουλή ενός εκπαιδευμένου γενετιστού θεωρείται επιβεβλημένη. Σημαντικά προβλήματα προκύπτουν στην συμβουλή γυναικών και των οικογενειών τους σε σχέση με την γενετική υποβολή εξετάσεων και των συνεπειών της. Οι φορείς μεταλλάξεων μπορεί να αποκαλυφθούν μέσω εργαστηριακής αναλύσεως της γενετικής δομής των λευκών αιμοσφαιρίων.

Ο επιθηλιακός καρκίνος των ωοθηκών παρουσιάζεται με ευρύ φάσμα ασαφών και μη ειδικών συμπτωμάτων και περιλαμβάνει διάταση της κοιλίας, δυσφορία και μετεωρισμό της κοιλίας, ενοχλήματα εκ πιέσεως της ουροδόχου κύστεως και του παχέος εντέρου (ορθού), δυσκοιλιότητα ή διάρροια, κολπική αιμορραγία, δυσπεψία, εύκολο κορεσμό, γαστρο-οισοφαγική παλλινδρόμηση, δύσπνοια, εύκολη κόπωση και απώλεια βάρους. Παρανεοπλασματικά σύνδρομα, λόγω δράσεως μεσολαβητικών ουσιών του όγκου, οδηγούν σε διάφορες κλινικές εκδηλώσεις^17,18,38.

Η συμπτωματολογία των οριακών όγκων είναι παρόμοια με εκείνη του επιθηλιακού καρκίνου και περιλαμβάνει αύξηση της περιφέρειας της κοιλίας, κοιλιακό άλγος και μάζα, ανώμαλη μητρορραγία και συμπτώματα από το ουροποιητικό και το πεπτικό σύστημα. Αντίθετα, ενίοτε είναι ασυμπτωματική και ανευρίσκεται τυχαίως σε κλινική ή υπερηχολογική εξέταση.

ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ

Αντικειμενικά ευρήματα είναι ασυνήθη στα αρχικά στάδια της νόσου. Ασθενείς σε προχωρημένο στάδιο μπορεί να παρουσιάσουν ένα από τα ακόλουθα: Πυελική μάζα, πλευριτική συλλογή, ενδοκοιλιακή μάζα ή απόφραξη του εντέρου. Η παρουσία οιδήματος στα κάτω άκρα, λόγω φλεβοθρομβώσεως, δεν είναι ασυνήθης.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Μία κύστη στην ωοθήκη είναι ένας σάκος πεπληρωμένος με υγρό σε μία ωοθήκη. Οι κύστεις ωοθηκών αναπτύσσονται από τη νεογνική περίοδο έως την εμμηνόπαυση, αλλά το πλείστον εξ αυτών συμβαίνει στη νηπιακή και στην εφηβική ηλικία, που είναι ορμονικώς ενεργείς περίοδοι αναπτύξεως.

Η φυσιολογικώς λειτουργούσα ωοθήκη παράγει μία θυλακιώδη κύστη 6-7 φορές το χρόνο. Στις περισσότερες περιπτώσεις οι λειτουργικές αυτές μάζες υποχωρούν αυτομάτως στη διάρκεια του φυσιολογικού εμμήνου κύκλου. Σε σπάνιες περιπτώσεις επιμένουν περισσότερο ή μεγεθύνονται. Στο σημείο αυτό αυτές αντιπροσωπεύουν παθολογική κατάσταση.

Οι εξαρτηματικές μάζες παρουσιάζουν ένα διαγνωστικό δίλημμα. Η διαφορική διάγνωση είναι εκτεταμένη με την πλειονότητα να αφορά καλοήθεις παθήσεις^2,39,40. Όμως χωρίς ιστοπαθολογική εξέταση η οριστική διάγνωση γενικώς αποκλείεται.

Εφ’όσον οι ωοθήκες παράγουν φυσιολογικές κύστεις κατά την έμμηνο ζωή των γυναικών, η πιθανότητα μίας καλοήθους διεργασίας είναι μεγαλύτερη. Αντίθετα, η παρουσία μίας εξαρτηματικής μάζας σε προεφήβους ή μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ανεβάζει τον κίνδυνο της παθολογικής αιτιολογίας.

Στη διαφορική διάγνωση άλλα ενδοκοιλιακά προβλήματα θα πρέπει να ληφθούν υπόψη. (Πίνακας 1)

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η παρουσία προχωρημένου καρκίνου των ωοθηκών τίθεται κλινικώς, αλλά επιβεβαιώνεται μόνον ιστολογικώς με την αφαίρεση των ωοθηκών ή όταν η νόσος είναι προχωρημένη με την λήψη δείγματος ιστού ή ασκιτικού υγρού.

Οι τρέχουσες οδηγίες της Εταιρείας Γυναικολογικής Ογκολογίας και της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας συνιστούν ως πρωταρχική κλινική αξιολόγηση του καρκίνου των ωοθηκών την αξονική τομογραφία πυέλου και κοιλίας, καθώς επίσης και του θώρακος προκειμένου να αξιολογηθεί η έκταση της νόσου και η δυνατότητα χειρουργικής εξαιρεσιμότητος⁴⁸.

Οι οδηγίες του Εθνικού Γενικού Αντικαρκινικού Δικτύου (NCCN) συνιστούν ακτινογραφία θώρακος ή αξονική τομογραφία ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις και υπερηχογράφημα ή αξονική τομογραφία πυέλου-κοιλίας ή μαγνητική τομογραφία αναλόγως των κλινικών ενδείξεων. Τομογραφία δι’ εκπομπής ποζιτρονίων (PET/CT) ή  μαγνητική τομογραφία (MRI) ενδείκνυται σε δυσδιάκριτες βλάβες, εφ’ όσον τα αποτελέσματα μεταβάλλουν την αντιμετώπιση της νόσου²⁸.

Η μαγνητική τομογραφία μπορεί να αυξήσει την ειδικότητα της απεικονιστικής αξιολογήσεως σε περιπτώσεις που η εμφάνιση της βλάβης δεν είναι σαφής²². Στην εξέταση αυτή οι ενδομητριοειδείς κύστεις με μεγάλους τοιχωματικούς όζους θέτουν την σφραγίδα του καρκίνου ωοθηκών, αλλά μπορεί να είναι και χαρακτηριστικό καλοήθων νεοπλασμάτων και ακόμη και φλεγμονωδών παθήσεων. Μεγάλος όζος με έντονη αντιθετική ενίσχυση σε μεγάλες ενδομητριοειδείς κύστεις σε γηραιά άτομα πιθανόν δείχνουν κακοήθεια⁴³.

Όταν οι απεικονιστικές μελέτες δείχνουν μία εξαρτηματική μάζα, η απόφαση εάν θα συνεχισθεί η παρακολούθησή της με επανέλεγχο ή εάν θα πρέπει να προχωρήσουμε σε χειρουργική αξιολόγηση εξαρτάται όχι μόνον από τα απεικονιστικά χαρακτηριστικά, αλλά επίσης από το ιστορικό του ασθενούς, τα κλινικά αντικειμενικά ευρήματα και το επίπεδο του αντιγόνου CA-125 στον ορό του ασθενούς⁴¹.

Οι καρκινικοί δείκτες, όπως ο δείκτης CA-125, δεν είναι τόσο αξιόπιστοι στον ακριβή διαχωρισμό των καλοήθων από τις κακοήθεις βλάβες στις προεμμηνορροϊκές γυναίκες απ’ ότι στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Σε ασθενείς με διάχυτη καρκινωμάτωση και συμπτώματα από το πεπτικό σύστημα ενδείκνυται μελέτη του γαστρεντερικού συστήματος που περιλαμβάνει ενδοσκόπηση του ανωτέρω ή/και του κατωτέρω πεπτικού συστήματος, βαριούχο υποκλυσμό και ακτινογραφική μελέτη του ανωτέρω πεπτικού.

Κυτταρολογική εξέταση με λεπτή βελόνη (FNA) ή υποδόριος βιοψία μιας εξαρτηματικής μάζας δεν ενδείκνυται σε βάση ρουτίνας. Στις περισσότερες περιπτώσεις η προσέγγιση αυτή καθυστερεί τη διάγνωση και θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών. Αντ’ αυτού εάν υπάρχει κλινική υποψία παρουσίας καρκίνου, το λόγο έχει η χειρουργική στη διάγνωση και σταδιοποίηση της νόσου.

Η FNA, η υποδόριος βιοψία και η διαγνωστική παρακέντηση θα πρέπει να εκτελείται σε ασθενή με διάχυτη καρκινωμάτωση ή ασκίτη χωρίς εμφανή μάζα της ωοθήκης ή σε ασθενείς που θα αντιμετωπισθούν θεραπευτικώς με προεγχειρητική χημειοθεραπεία.

ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΟΣ ΠΛΗΘΥΣΜΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Ο καρκίνος των ωοθηκών δεν προσφέρεται για πληθυσμιακό έλεγχο λόγω του σχετικά μικρού επιπολασμού της νόσου στο γενικό πληθυσμό και διότι δεν υπάρχει καμία προδρομική βλάβη που μπορεί να αποκαλυφθεί και θεραπευθεί για να προληφθεί ο καρκίνος. Δεν υπάρχει μέχρι τώρα εγκεκριμένος πληθυσμιακός έλεγχος για τον καρκίνο των ωοθηκών.

Η εγκεκριμένη ομάδα προληπτικών υπηρεσιών στις ΗΠΑ (USPSTE) δεν συνιστά πληθυσμιακό έλεγχο στο καρκίνο των ωοθηκών. Μάλιστα βρέθηκαν αρκετά ικανοποιητικά στοιχεία ότι, άν και τα επίπεδα του δείκτου CA-125 ή ο διακολπικός υπέρηχος μπορεί να αποκαλύψει τον καρκίνο των ωοθηκών σε πρωϊμότερο στάδιο, η πρωϊμότερη αποκάλυψη έχει μικρό αποτέλεσμα στη καλύτερη περίπτωση, όσον αφορά την θνησιμότητα από τη νόσο. Επιπροσθέτως λόγω του χαμηλού επιπολασμού του καρκίνου και της επεμβατικής φύσεως στη διάγνωσή του, η ανωτέρω υπηρεσία  (USPSTE) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι δυνητικοί κίνδυνοι υπερέχουν των ωφελειών²⁶.

Ο οργανισμός τροφίμων και φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA)¹⁴ δεν συνιστά την χρήση των υπαρχόντων στο εμπόριο tests ελέγχου, ενώ το εθνικό Αντικαρκινικό Ινστιτούτο  (NCI)³⁰ παρέχει στοιχεία ουδεμίας ωφελιμότητος από τον πληθυσμιακό έλεγχο όσον αφορά τη θνησιμότητα από τη νόσο αυτή.

ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ (ΟΓΚΟΔΕΙΚΤΕΣ)

Οι ογκοδείκτες είναι γλυκοπρωτεϊνες που αποκαλύπτονται με μονοκλωνικά αντισώματα. Κάθε ογκοδείκτης έχει διαφορετικό προφίλ χρησιμότητος στην μελέτη, τη διάγνωση, την πρόγνωση, την αξιολόγηση της θεραπευτικής ανταποκρίσεως και στην ανίχνευση της υποτροπής του καρκίνου.

Παράγονται από τα καρκινικά κύτταρα σε απάντηση προς τον καρκίνο ή ορισμένες καλοήθεις καταστάσεις και δείχνουν τις βιολογικές μεταβολές που σηματοδοτούν την ύπαρξη κακοήθειας. Τα διαλυτά αυτά μόρια ανακαλύπτονται σε αυξημένες ποσότητες στο αίμα, τα ούρα και στους ιστούς των ασθενών σε ορισμένους τύπους καρκίνου.

Τα επίπεδα των ογκοδεικτών δεν μεταβάλλονται σε όλους τους καρκινοπαθείς, ιδιαίτερα σε πρώϊμο στάδιο της νόσου. Με την ανάπτυξη των μονοκλωνικών αντισωμάτων, πολλοί νέοι ογκοδείκτες έχουν ανακαλυφθεί κατά τις τελευταίες δύο δεκαετίες. Μερικοί από αυτούς χρησιμοποιούνται για έλεγχο, διάγνωση, θεραπευτική αντιμετώπιση, θεραπευτική ανταπόκριση και για αξιολόγηση υποτροπής της νόσου. Άλλοι δείκτες υπόσχονται πολλά ως προγνωστικοί δείκτες.

Λόγω της εντοπίσεως των όγκων των ωοθηκών μέσα στην περιτοναϊκή κοιλότητα, η προεγχειρητική διάγνωση του καρκίνου είναι δύσκολη χωρίς χειρουργική διερεύνηση της κοιλίας (λαπαρατομία). Από αυτή την άποψη η χρήση ογκοδεικτών, όπως ο CA-125, επιπροσθέτως προς τη διαγνωστική απεικόνιση είναι χρήσιμη στη διάγνωση του καρκίνου.

Ο δείκτης CA-125 είναι αντιγονική γλυκοπρωτεϊνη. Ο δείκτης CA-125 δεν είναι ειδικός του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών. Ανευρίσκεται αυξημένος και σε άλλες καλοήθεις και κακοήθεις καταστάσεις, περιλαμβανομένων της εμμήνου ρύσεως, της ενδομητριώσεως και της ενδοπυελικής φλεγμονής, της ηπατικής, νεφρικής και πνευμονικής νόσου, όπως επίσης στον καρκίνο του ενδομητρίου, του μαστού, του κόλου, του παγκρέατος, του πνεύμονος και του ήπατος. Είναι επίσης αυξημένος σε 6% των γυναικών που δεν έχουν επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών. Αν και ο δείκτης CA-125 είναι αυξημένος σε 83% των γυναικών με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, είναι αυξημένος μόνο σε 50% των περιπτώσεων με στάδιο Ι της νόσου.

Το μονοκλωνικό αντίσωμα CA-125 έχει χρησιμοποιηθεί για την παρακολούθηση της θεραπείας του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών. Επίμονη αύξηση στον ορό του ασθενούς αντανακλά επιμονή της νόσου, όπως έχει αποδειχθεί σε χειρουργικό επανέλεγχο (second look). Αντιθέτως, τα επίπεδα του δείκτου CA-125 μπορεί να επιστρέψουν στα φυσιολογικά όρια και εν τούτοις να βρεθεί υπολειμματική νόσος σε  ακολουθούσα λαπαροσκόπηση ή λαπαροτομία.

Ο δείκτης CA-125 δεν είναι χρήσιμος όταν χρησιμοποιείται ως απλή δοκιμασία μία φορά για τη μελέτη του καρκίνου των ωοθηκών, αλλά έχει αξία σε επανειλημμένες διαδοχικές μετρήσεις σε μία συγκεκριμένη περίοδο του χρόνου. Ο δείκτης CA-125 δείχνει προοπτική στη διάκριση καλοήθων από κακοήθεις ενδοπυελικές μάζες, ενώ, τρεχόντως, μελετάται ο δείκτης αυτός σε συνδυασμό με άλλους δείκτες στην πρώϊμη αποκάλυψη ασαφών περιπτώσεων καρκίνου των ωοθηκών².

Τελευταίως έχουν αναπτυχθεί δοκιμασίες με πολλαπλούς δείκτες. Ο OVA 1 περιλαμβάνει 5 δείκτες (τρανσθυρετίνη, απολιποπρωτεϊνη-Α, τρανσφερρίνη, β2-μακροσφαιρίνη και  CA-125). Η δοκιμασία OVASURE περιλαμβάνει 6 δείκτες (λεπτίνη, προλακτίνη, οστεοποντίνη, τύπου ινσουλινομιμητικός αυξητικός παράγων-ΙΙ, παράγων αναστολής μακροφάγων και CA-125). Το  Εθνικό Αντικαρκινικό Δίκτυο των ΗΠΑ (NCCN) δεν εγκρίνει καμία από αυτές στον έλεγχο του καρκίνου των ωοθηκών²⁸.

Άλλοι δείκτες οι οποίοι έχουν ερευνηθεί είναι το λεμφοφωσφατιδικό οξύ, μία γλυκοπρωτεϊνη που συνδέεται με τον όγκο, η TAG 72 και ο παράγων διεγέρσεως της αποικίας μακροφάγων (M-CSF). Νεότεροι πειραματικοί δείκτες έχουν αναφερθεί όπως η μεσοθυλίνη, η ανθρώπειος πρωτεϊνη-4 της επιδιδυμίδος, η καλλικρεϊνη και η απτοσφαιρίνη-Α. Κανένας δείκτης δεν είναι τελείως ειδικός. Συνεπώς η διαγνωστική ανοσοϊστοχημεία μπορεί να είναι ένας χρήσιμος δείκτης σε συνδυασμό με τα μορφολογικά και τα κλινικά ευρήματα της νόσου.

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Η απεικονιστική μελέτη του καρκίνου των ωοθηκών περιλαμβάνει : Υπερηχογραφία κοιλίας, ακτινογραφία θώρακος, αξονική  και μαγνητική τομογραφία πυέλου και κοιλίας. Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων δεν έχει εδραιωθεί στη διάγνωση του πρωτοπαθούς καρκίνου των ωοθηκών.

Το υπερηχογράφημα είναι η χρησιμότερη αρχική εξέταση σε ασθενείς ανευρεθείσες με ενδοκοιλιακή μάζα. Η εξέταση καθορίζει τη μορφολογία του πυελικού όγκου και επιπροσθέτως καθορίζει την παρουσία πιθανών άλλων ενδοκοιλιακών μαζών, περιλαμβανομένου και του ήπατος. (Εικόνα 1), (Εικόνα 2)

Η ακτινογραφία θώρακος εκτελείται σε βάση ρουτίνας και βοηθάει στον αποκλεισμό της παρουσίας πλευριτικής συλλογής ή ενδοπνευμονικής διασποράς κακοήθους παθήσεως της ωοθήκης.

H αξονική τομογραφία, εκτός της διαγνωστικής της συμβολής (Εικόνα 3), (Εικόνα 4) θεωρείται σε πολλές περιπτώσεις συμπληρωματική της χειρουργικής σταδιοποιήσεως. Η εξέταση αυτή μπορεί να αναγνωρίσει πιθανές θέσεις της  νόσου που δεν υποπίπτουν στην αντίληψη, όπως το πυελικό περιτόναιο, οι παρααορτικοί λεμφαδένες, το διάφραγμα και ο θώρακας¹⁰. (Εικόνα 5)

Το πλεονέκτημα της μαγνητικής τομογραφίας στην αξιολόγηση των ωοθηκικών μαζών είναι ο καθορισμός της ιστικής προελεύσεως του όγκου. Η παρουσία λίπους, αίματος, βλέννης, υγρού και συμπαγούς ιστού μέσα στην ωοθηκική μάζα καθορίζεται με τη βοήθεια της μαγνητικής τομογραφίας. Η ικανότης αναγνωρίσεως του ιστού είναι πολύ χρήσιμη στον καθορισμό της κατά πόσο μία μάζα είναι οριστικά καλοήθης.

ΜΕΛΕΤΗ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

Σε ασθενείς με διάχυτη καρκινωμάτωση  και συμπτώματα από το πεπτικό σύστημα, η μελέτη αυτού περιλαμβάνει ενδοσκόπηση του ανωτέρου και του κατωτέρου πεπτικού συστήματος, βαριούχο υποκλυσμό και βαριούχο μελέτη του ανωτέρω πεπτικού συστήματος.

Τα επίπεδα του καρκινοεμβρυϊκού αντιγόνου (CEA) μπορεί επίσης να μετρηθούν.

ΒΙΟΨΙΑ

Η αναρρόφηση δια λεπτής βελόνης, FNA, και η υποδόρια βιοψία (core biopsy)  μίας εξαρτηματικής μάζας δεν συνιστάται σε βάση ρουτίνας. Στις περισσότερες περιπτώσεις η προσέγγιση αυτή μπορεί να επιφέρει καθυστέρηση στη διάγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών. Αντ’ αυτής, εάν υπάρχει υποψία καρκίνου της ωοθήκης ο ασθενής θα πρέπει να υποβληθεί σε χειρουργική σταδιοποίηση της νόσου.

FNA, υποδόριος βιοψία ή διαγνωστική παρακέντηση θα πρέπει να εκτελείται σε ασθενείς με διάχυτη καρκινωμάτωση ή ασκίτη χωρίς εμφανή μάζα και σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται με προεγχειρητική χημειοθεραπεία.

ΜΑΣΤΟΓΡΑΦΙΑ

Η προεγχειρητική μελέτη πρέπει να περιλαμβάνει και μαστογραφία σε γυναίκες ηλικίας >40 ετών, που δεν έχουν πρόσφατη μαστογραφία. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για γυναίκες με οιστρογονο-παραγωγούς όγκους, επειδή αυξάνουν τον κίνδυνο των κακοηθειών του μαστού.

Επιπροσθέτως, ο καρκίνος του μαστού μεθίσταται στις ωοθήκες, συχνά αμφοτεροπλεύρως. Η μαστογραφία βοηθάει στον αποκλεισμό της πιθανότητος μη γυναικολογικού πρωτοπαθούς νεοπλάσματος στο μαστό.

ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ

Ο καρκίνος των ωοθηκών τυπικά σταδιοποιείται μέσω του συστήματος FIGO⁵⁰: Στάδιο Ι.: (Πίνακας 2), Στάδιο ΙΙ.: (Πίνακας 3), Στάδιο ΙΙΙ.: (Πίνακας 4), Στάδιο IV.: (Πίνακας 5)

Άλλες συστάσεις περιλαμβάνουν επίσης: Καθορισμό του ιστολογικού τύπου, περιλαμβανομένης της διαφοροποιήσεως του όγκου (grade). Καθορισμό της πρωτοπαθούς εστίας εάν είναι δυνατόν (ωοθήκη, σάλπιγγα ή περιτόναιο). Όγκοι οι οποίοι εφ’ όσον κατά τα άλλα ορίζονται ως σταδίου Ι αλλά εμπλέκονται σε συμφύσεις και κύτταρα καρκινικά ανευρεθούν μέσα σε αυτές, τότε η αναβάθμιση του σταδίου θεωρείται δικαιολογημένη.

ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΟΓΚΩΝ ΧΑΜΗΛΟΥ ΚΑΚΟΗΘΟΥΣ ΔΥΝΑΜΙΚΟΥ

Όλοι οι ιστολογικοί υπότυποι του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών περιλαμβάνουν χαμηλού μοριακού δυναμικού μορφές (ορώδεις, βλεννώδεις, ενδομητριοειδείς, διαυγοκυτταρικοί και όγκοι Brenner (εκ μεταβατικού επιθηλίου) με κύριο χαρακτηριστικό ότι δεν είναι διηθητικοί όγκοι.

Οι βλεννώδεις και ορώδεις υπότυποι είναι οι συνηθέστεροι. Η διήθηση είναι δύσκολο να ερμηνευθεί στους βλεννώδεις όγκους και το αναγκαίο μικροσκοπικό χαρακτηριστικό τους είναι η επιθηλιακή διαστρωμάτωση που υπερβαίνει τις τρείς στιβάδες με συνοδό πυρηνική ατυπία.

Οι όγκοι της ωοθήκης απαιτούν πολύ προσεκτική παθολογοανατομική εξέταση με λήψη ικανού αριθμού τομών για να επιτευχθεί επαρκής εκτίμηση. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να λαμβάνεται στην ερμηνεία ταχείας βιοψίας μεγάλων βλεννωδών όγκων κατά το χρόνο της χειρουργικής.

Οι χαμηλού κακοήθους δυναμικού ορώδεις όγκοι είναι μονόχωροι, συχνότερον αμφοτερόπλευροι απ’ ότι οι αντίστοιχοι βλεννώδεις όγκοι και πληρούνται με καθαρό ορώδες υγρό. Η εξωτερική επιφανειά τους είναι λεία, αλλά μπορεί να παρατηρηθούν εξογκώσεις και θηλώδεις προσεκβολές εσωτερικά. Οι βλεννώδεις όγκοι είναι πολυκυστικοί με λείες εξωτερικές επιφάνειες. Αμφότεροι οι υπότυποι είναι μεγάλοι.

Οι χαμηλού κακοήθους δυναμικού επιθηλιακοί όγκοι μεθίστανται σε όλη την κοιλία και σε οποιαδήποτε άλλη περιοχή. Οι μεταστάσεις μπορούν να διακριθούν μικροσκοπικώς σε διηθητικές και μη διηθητικές.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

H χειρουργική είναι συχνά η αρχική θεραπεία εκλογής για τον καρκίνο των ωοθηκών υπό την προϋπόθεση ότι οι ασθενείς είναι σε καλή γενική κατάσταση.

Ασθενείς οι οποίοι είναι υποψήφιοι για ογκομειωτική επέμβαση θα πρέπει να υποβάλλονται σε προεγχειρητική χημειοθεραπεία, ακολουθούμενη από επέμβαση και περαιτέρω χημειοθεραπεία.

Ασθενείς οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για χειρουργική μπορεί να λάβουν  χημειοθεραπεία και περαιτέρω να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση ή να αντιμετωπισθούν πρωταρχικά με χημειοθεραπεία.

Ο σκοπός της χειρουργικής   είναι η επιβεβαίωση της διαγνώσεως, ο καθορισμός της έκτασης της νόσου και η αφαίρεση όλης της μακροσκοπικής νόσου. Η χειρουργική θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.

Σε γυναίκες που παρουσιάζονται με διάχυτη καρκινωμάτωση, αλλά χωρίς εμφανή πυελική μάζα, η προσεκτική και εκτεταμένη ερευνητική κοιλίας ανεπαρκεί να αναγνωρίσει τον πρωτοπαθή όγκο. Οι ασθενείς αυτοί μπορεί να θεωρηθούν ότι έχουν καρκίνο των ωοθηκών ή πρωτοπαθή καρκίνο του περιτοναίου και αντιμετωπίζονται με κυτταρομειωτική επέμβαση και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΕΠΙΛΟΓΗ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ

Η χειρουργική προσέγγιση ποικίλλει και εξαρτάται κατά πόσο υπάρχει μακροσκοπική νόσος εντοπιζόμενη εκτός των ωοθηκών. (Πίνακας 6) Για ασθενείς χωρίς μακροσκοπική νόσο εκτός των ωοθηκών, η επαρκής σταδιοποίηση της νόσου θεωρείται θεμελιώδης, επειδή η συχνότητα των μικροσκοπικών μεταστάσεων είναι σημαντική. Η χειρουργική για ασθενείς με νόσο σταδίου IV θα πρέπει να εξατομικεύεται, ιδιαίτερα όταν υπάρχει νόσος στο ήπαρ και πάνω από τα διαφράγματα. Οι ασθενείς αυτοί λόγω του μικρού όγκου νόσου στο ήπαρ, το κοιλιακό τοίχωμα ή το θώρακα θα πρέπει να  θεωρούνται υποψήφιοι για κυτταρομειωτική επέμβαση, εάν το επιτρέπει η γενική τους κατάσταση. Εάν η ασθενής δεν επιθυμεί μελλοντική γονιμότητα, εκτελείται ολική υστερεκτομή με συναφαίρεση και της ετερόπλευρης ωοθήκης. Εάν δε πρόκειται για βλεννώδη όγκο εκτελείται και σκωληκοειδεκτομή.

Εάν η μακροσκοπική νόσος είναι ορατή εκτός των ωοθηκών, όλη η ορατή μάζα θα πρέπει να συναφαιρείται. Αυτό μπορεί να απαιτεί εκτεταμένη χειρουργική επέμβαση που περιλαμβάνει εντερεκτεκτομή, εκτομή των περιτοναϊκών εμφυτεύσεων, ηπατεκτομή, επιπλοοεκτομή και σπληνεκτομή. Η έκταση της εντερεκτομής εξαρτάται από το ρόλο που παίζει στη επιτυχή έκβαση η μεγίστη δυνατή ογκομειωτική επέμβαση.

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ

Η στάνταρ αντιμετώπιση του καρκίνου των ωοθηκών περιλαμβάνει ερευνητική κοιλίας για χειρουργική σταδιοποίηση της νόσου και κύτταρο- ή ογκομειωτική επέμβαση. Εάν η νόσος φαίνεται να περιορίζεται στην πύελο, απαιτείται εμπεριστατωμένη χειρουργική σταδιοποίηση. Ασχέτως προσεγγίσεως, η σταδιοποίηση απαιτεί ορισμένες βασικές αρχές. Προσεκτική επισκόπηση και/ή ψηλάφηση των ενδοκοιλιακών οργάνων, περιλαμβανομένων όλων των περιτοναϊκών επιφανειών και των υποδιαφραγμάτων, του ήπατος, του λεπτού και  του παχέος εντέρου, του μεσεντερίου, του στομάχου, της σκωληκοειδούς, των νεφρών, του σπληνός, του οπισθοπεριτοναϊκού χώρου και όλων των πυελικών δομών.

Η διαδικασία σταδιοποιήσεως περιλαμβάνει επίσης: Περιτοναϊκά κυτταρολογικά δείγματα, πολλαπλές περιτοναϊκές βιοψίες, επιπλοοεκτομή, πυελική και παρα-αορτική λεμφαδενική  δειγματοληψία.

ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΚΥΤΤΑΡΟΜΕΙΩΤΙΚΗ  ΕΠΕΜΒΑΣΗ

Εκτελείται κατά το χρόνο της αρχικής λαπαρατομίας. O όγκος της υπολειμματικής νόσου στο τέλος της επεμβάσεως αντιπροσωπεύει μία από τους πλέον ισχυρούς προγνωστικούς παράγοντες. Σύμφωνα με τις οδηγίες του Εθνικού Αντικαρκινικού Δικτύου των ΗΠΑ (NCCN)²⁸ για τον καρκίνο των ωοθηκών στους νεοδιαγνωσθέντες  διηθητικούς επιθηλιακούς καρκίνους των ωοθηκών, ο οποίος αφορά την πύελο και την άνω κοιλία, υπολειμματική νόσος διαμέτρου <1cm είναι ένδειξη για τη μεγίστη δυνατή  αφαίρεση όλης της εμφανώς μακροσκοπικής νόσου.

Μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες επεμβάσεις συμπεριλαμβάνονται σε αυτό το είδος της ογκομειωτικής χειρουργικής επεμβάσεως: Εντερεκτομή και/ή σκωληκοειδεκτομή, αποφλοίωση υποδιαφραγμάτων ή και άλλων περιτοναϊκών επιφανειών, σπληνεκτομή, μερική κυστεκτομή και/ή ουρητηρο-νεο-κυστεοστομία, μερική ηπατεκτομή, γαστρεκτομή, χολοκυστεκτομή και περιφερική παγκρεατεκτομή.

Ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών ταξινομούνται σε 3 ομάδες, με βάση τη μετεγχειρητική υπολειμματική νόσο:

Χαμηλού κινδύνου: Μικροσκοπική νόσος εκτός πυέλου (στάδιο ΙΙΙΑ) ή μακροσκοπική νόσος διαμέτρου < 2 cm εκτός πυέλου (στάδιο ΙΙΙΒ).

Ενδιάμεσου κινδύνου: Μακροσκοπική νόσος διαμέτρου <2 cm εκτός πυέλου μετά από χειρουργική επέμβαση.

Υψηλού κινδύνου: Μακροσκοπική νόσος διαμέτρου >2 cm μετά χειρουργική επέμβαση ή νόσος εκτός της περιτοναϊκής κοιλότητος.

ΕΝΔΙΑΜΕΣΗ ΚΥΤΤΑΡΟΜΕΙΩΤΙΚΗ ΕΠΕΜΒΑΣΗ  (INTERVAL DEBULKING)

Εφαρμόζεται σε περιπτώσεις που η αρχική ογκομειωτική χειρουργική επέμβαση είναι ανεπαρκής. Επίσης θα πρέπει να γίνεται στις ασθενείς εκείνες στις οποίες δεν εφαρμόζεται αρχικώς η ενδεικνυόμενη ογκομειωτική επέμβαση.

Οι ασθενείς  λαμβάνουν 3 κύκλους μετεγχειρητικής χημειοθεραπείας. Ποσοστό 60% των ασθενών είναι ικανές να υποστούν επιτυχή (βέλτιστη δυνατή) εκτομή. Η χειρουργική θεραπεία ακολουθείται από 3 επιπλέον κύκλους χημειοθεραπείας.

ΛΑΠΑΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ

Η λαπαροσκόπηση μπορεί να χρησιμοποιηθεί για διαγνωστικούς σκοπούς σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου για καρκίνο των ωοθηκών και για αφαίρεση κυστικών μαζών σύμφωνα με τα ακόλουθα κριτήρια²:

Η μάζα είναι διαμέτρου ≤10 cm, όπως απεικονίζεται υπερηχογραφικά, έχει σαφή όρια χωρίς συμπαγή τμήματα και δεν συνοδεύεται από ασκίτη. Το επίπεδο του δείκτου CA-125 είναι φυσιολογικό (<35U/mL) και η ασθενής στερείται οικογενειακού ιστορικού καρκίνου των ωοθηκών.

Ως μέρος της αρχικής θεραπείας του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών, η λαπαροσκοπική χειρουργική μπορεί να εκτελεσθεί στο πρώϊμο στάδιο της νόσου, όταν αυτή εντοπίζεται εντός της ωοθήκης χωρίς εμφανή σημεία εκτός αυτής. Η χρήση της σε περισσότερο προχωρημένη νόσο, όταν η διασπορά της νόσου είναι ορατή εκτός των ωοθηκών, είναι περισσότερο περιορισμένη λόγω του σκοπού της αναγκαίας κυτταρομειωτικής χειρουργικής και του κινδύνου υποτροπής της νόσου στις θέσεις εισαγωγής των λαπαροσκοπικών εργαλείων (portals).

Η λαπαροσκοπική επέμβαση έχει επίσης ρόλο σε χειρουργικό επανέλεγχο (second look) και στη σταδιοποίηση μίας προφανώς αρχικού σταδίου νόσου, που βρέθηκε κατά τύχη κατά τη διάρκεια άλλης χειρουργικής επεμβάσεως.

Σύμφωνα με τις οδηγίες του NCCN των ΗΠΑ²⁸, η λαπαροσκοπική χειρουργική μπορεί να χρησιμοποιηθεί από πεπειραμένο χειρουργό σε επιλεγμένες ασθενείς για χειρουργική σταδιοποίηση και ογκομείωση. Επίσης, μπορεί να είναι χρήσιμη στην αξιολόγηση κατά πόσο μπορεί να επιτευχθεί μεγίστη κυτταρομείωση σε νεοδιαγνωσθείσες ή υποτροπιάσασες περιπτώσεις.

ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ (SECONDARY SURGERY)

Η δευτερογενής κυτταρομειωτική χειρουργική είναι ασφαλής και αποτελεσματική σε ασθενείς με υποτροπή καρκίνου των ωοθηκών που είναι ευαίσθητος στην πλατίνα. Η χειρουργική είναι περισσότερο επωφελής σε ασθενείς που παραμένουν ελεύθερες νόσου για >24 μήνες μετά την πρωταρχική θεραπεία και σε εκείνες που επετεύχθη η βέλτιστη δυνατή (‘επιτυχής’) κυτταρομείωση³¹.

ΛΑΠΑΡΟΤΟΜΙΚΟΣ ΕΠΑΝΕΛΕΓΧΟΣ (SECOND-LOOK LAPAROTOMY)

Ο λαπαροτομικός επανέλεγχος είναι χειρουργική επέμβαση που διεξάγεται μέσα σε λίγες εβδομάδες μετά την αρχική θεραπεία του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών, όταν δεν υπάρχουν στοιχεία νόσου από την κλινική εξέταση, το CA-125 και τον ακτινολογικό έλεγχο. Ο σκοπός είναι ο επανέλεγχος της περιτοναϊκής κοιλότητος για  την παρουσία νόσου και όταν δεν βρεθεί μακροσκοπική νόσος λαμβάνεται δείγμα περιτοναϊκού εκπλύματος και πολλαπλές βιοψίες για παθολογοανατομική αξιολόγηση μικροσκοπικής νόσου.

Μερικά χρόνια πριν, αυτό το είδος της χειρουργικής ‘τέθηκε εκτός μόδας’ σε πολλά ιατρικά κέντρα, επειδή δεν υπήρχε διαθέσιμη αποτελεσματική θεραπεία στους ασθενείς που βρέθηκε να έχουν νόσο μετά από πρώτης γραμμής θεραπεία και έτσι η αξιολόγηση (χειρουργικός επανέλεγχος) δεν βελτίωνε την πρόγνωση. Από τις ασθενείς εκείνες οι οποίες είχαν αρνητικά ευρήματα στον χειρουργικό επανέλεγχο (δηλαδή πλήρης παθολογική ανταπόκριση) 56% είχαν υποτροπή της νόσου στην πενταετία και 60% στην δεκαετία. Σε μία μελέτη³ παρά τη βελτίωση της γενικής επιβιώσεως, 65% των ασθενών αυτών ανέπτυξαν υποτροπή κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Προσπάθειες γίνονται να βρεθούν αποτελεσματικές μέθοδοι καθυστερήσεως ή προλήψεως της υποτροπής  μετά από πρώτης γραμμής θεραπεία. Ο καλύτερος τρόπος να καθορισθεί ότι μία ασθενής είναι παθολογοανατομικώς ελεύθερη νόσου είναι η 2^η επέμβαση, επειδή οι τακτικές εξετάσεις απέχουν μακράν της πραγματικότητος. Σε πολλές περιπτώσεις είναι δυνατόν να εκτελεσθεί επαρκής αξιολόγηση χρησιμοποιώντας τη λαπαροσκόπηση.

XHΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Μόνον μικρό ποσοστό ασθενών με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών μπορεί να θεραπευθεί με χειρουργική θεραπεία. Αυτό περιλαμβάνει ασθενείς με στάδιο  IA, grade 1, ορώδεις, βλεννώδεις και ενδομητριοειδείς όγκους. Οι διαυγοκυτταρικοί ή μεσονεφρικοί όγκοι συνοδεύονται από σημαντικά χειρότερη πρόγνωση στο στάδιο Ι και οι ασθενείς με τη μορφή αυτή θα πρέπει να υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία σε όλα τα στάδια. (Πίνακας 7)

Ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία θα πρέπει να παρακολουθούνται ανά τακτά χρονικά διαστήματα με κλινική εξέταση, μέτρηση του δείκτου CA-125 και υπερηχογραφικό έλεγχο, εάν μία ωοθήκη είναι ακόμη παρούσα. Η αφαίρεση της μήτρας και της ετερόπλευρης ωοθήκης θα πρέπει να προγραμματίζεται, εάν η ασθενής δεν επιθυμεί να παραμείνει γόνιμη.

Υψηλότερου κινδύνου αρχικά στάδια της νόσου περιλαμβάνουν όλους τους ιστολογικούς υπότυπους  με στάδιο νόσου ΙΑ και ΙΒ, grade 3, ή ΙC οιουδήποτε grade. Οι ασθενείς αυτές συνήθως αντιμετωπίζονται με πρώτης γραμμής χημειοθεραπεία με συνδυασμό ταξάνης/πλατίνας σε τουλάχιστον 3 κύκλους.

Ασθενείς με στάδιο νόσου ΙΑ και ΙΒ, grade 2, είναι επίσης υποψήφιες για χημειοθεραπεία. Όλες οι ασθενείς με στάδιο ≥ ΙΙ της νόσου θα πρέπει να λαμβάνουν πρώτης γραμμής χημειοθεραπεία.

Το NCCN των ΗΠΑ²⁸ συνιστά 3-6 κύκλους επικουρικής χημειοθεραπείας  σε ασθενείς υψηλού κινδύνου και σταδίου IA, ΙB, ΙC επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών. Για στάδιο II-IV της νόσου οι συνιστώμενες επιλογές περιλαμβάνουν ενδοπεριτοναϊκή χημειοθεραπεία σε ασθενείς με <1cm βέλτιστης κυτταρομειώσεως σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ της νόσου ή 6 κύκλους χημειοθεραπεία με ταξάνη/ καρμποπλατίνα. Επιπροσθέτως, συμπληρωματική χειρουργική μπορεί να χρησιμοποιηθεί ανάλογα με την ανταπόκριση του όγκου στη θεραπεία και τη δυνατότητα χειρουργικής εξαιρεσιμότητος αυτού σε επιλεκτικές περιπτώσεις.

Σε μία μελέτη μεταανάλυσης διατυπώνεται η άποψη ότι η μετεγχειρητική χημειοθεραπεία παρατείνει και την ελεύθερη προόδου της νόσου επιβίωση και τη γενική επιβίωση σε ασθενείς στα αρχικά στάδια της νόσου. Επίσης όμως τονίζεται, ότι η βέλτιστη χειρουργική σταδιοποίηση αναγνωρίζει τις ασθενείς εκείνες που είναι χαμηλού κινδύνου και συνεπώς θα έχουν μικρό ή καθόλου όφελος από την μετεγχειρητική επικουρική χημειοθεραπεία⁴⁶.

Η προσθήκη στην στάνταρ χημειοθεραπεία ενός αναστολέως κινάσης (pazopanib) έχει δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα όσον αφορά την ελεύθερη προόδου της νόσου επιβίωση στον προχωρημένο, σταδίου ΙΙΙ-IV, καρκίνο των ωοθηκών^12,29. Το μόνο μειονέκτημα στη χορήγηση του ως άνω φαρμάκου είναι η μεγαλύτερη συχνότητα παρενεργειών.

Η παρακολούθηση των ασθενών κατά τη διάρκεια της πρωτογενούς χημειοθεραπείας, σύμφωνα με τις οδηγίες NCCN²⁸ περιλαμβάνει: Εξέταση πυέλου τουλάχιστον κάθε 2-3 κύκλους θεραπείας. Στο μεσοδιάστημα, πλήρης αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος, μέτρηση του δείκτου CA-125 ή άλλων δεικτών αναλόγως των κλινικών ενδείξεων πριν από κάθε κύκλο. Απεικονιστικές εξετάσεις αναλόγως επίσης των ενδείξεων.

Πολλές γυναίκες αναφέρουν συμπτωματολογία ωοθηκικής δυσλειτουργίας (αμηνόρροια, εξάψεις κλπ) κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας. Στις νεότερες ηλικίες η φυσιολογική λειτουργία της ωοθήκης επανέρχεται συντομότερα και η ανοχή των ωοθηκών στους αλκυλιωτικούς αυτούς παράγοντες είναι μεγαλύτερη. Αύξηση  συγγενών ανωμαλιών σε νεογνά συλληφθέντα  κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας δεν φαίνεται να συμβαίνει. Η αναγκαία χημειοθεραπεία κατά τη διάρκεια προϋπάρχουσας εγκυμοσύνης ευτυχώς είναι σπάνια, αλλά πιθανόν φάρμακα αντιμεταβολιτών, όπως η μεθοτρεξάτη, θα πρέπει να αποφεύγονται κατά το 1ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης.

ΕΝΔΟΠΕΡΙΤΟΝΑΪΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

H ενστάλλαξη χημειοθεραπευτικών παραγόντων στην περιτοναϊκή κοιλότητα έχει το θεωρητικό όφελος ότι μπορεί να επιτευχθεί μεγαλύτερη συγκέντρωση του φαρμάκου τοπικώς χωρίς τον κίνδυνο γενικευμένων παρενεργειών. Όμως, οι παράγοντες αυτοί ανεπαρκούν να διαπεράσουν ιστούς πέραν του πάχους ολίγων χιλιοστομέτρων. Τα αποτελέσματα,  από προοπτικές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, υποδηλώνουν ότι σε ασθενείς, που υποβλήθηκαν στη βέλτιστη δυνατή ογκοκυτταρομείωση, η ενδοπεριτοναϊκή χημειοθεραπεία (με σισπλατίνη) ήταν ανώτερη της ενδοφλεβίου χημειοθεραπείας^3,44. Μετααναλύσεις επιβεβαιώνουν ότι η ενδοπεριτοναϊκή χημειοθεραπεία συνοδεύεται από καλύτερη επιβίωση, αλλά επίσης και από μεγαλύτερη τοξικότητα^13,19.

Σε άλλες μελέτες⁴⁴, από τα προκύψαντα αποτελέσματα, η ενδοπεριτοναϊκή χημειοθεραπεία συνιστάται σαν 1^ης γραμμής θεραπεία μετά από χειρουργείο, όπου υπάρχει υπολειμματική νόσος ≤5mm και ίσως και για πιό προχωρημένους καρκίνους.

Η ενδοπεριτοναϊκή χημειοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει περισσότερες παρενέργειες στην ασθενή και η χορήγησή τους απαιτεί τοποθέτηση υποδορίου παροχετέυσεως μέσα στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Αυτό συνοδεύεται από αριθμό επιπλοκών, περιλαμβανομένης της φλεγμονής, της αποφράξεως, της διαφυγής εκτός της περιτοναϊκής κοιλότητος και της δυσανεξίας. Τροποποιήσεις προς βελτίωση της ανεκτικότητος της ενδοπεριτοναϊκής χημειοθεραπείας μελετώνται τρεχόντως, που περιλαμβάνουν και μείωση της χρονικώς, εντός 3ωρου, χορηγούμενης ποσότητος σισπλατίνης.

ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Χορηγείται σε ασθενείς με νόσο η οποία θεωρείται ανεγχείρητη ή η γενική κατάσταση της ασθενούς δεν επιτρέπει, κατά το χρόνο της διαγνώσεως της νόσου, οποιαδήποτε επέμβαση. Εάν η ασθενής παρουσιάσει καλή ανταπόκριση σε 2-3 κύκλους χημειοθεραπείας, σχεδιάζεται ενδιάμεση ογκομειωτική επέμβαση, ακολουθούμενη από περαιτέρω χημειοθεραπεία.

Γενικά οι ασθενείς που αντιμετωπίζονται με αυτή την προσέγγιση έχουν χειρότερη έκβαση συγκριτικά με εκείνες που υποβάλλονται σε μεγάλη κυτταρομειωτική επέμβαση ακολουθούμενη από χημειοθεραπεία.

Ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο ωοθηκών, που δεν κρίνονται κατάλληλες για χειρουργική ογκομείωση, μπορεί να αντιμετωπισθούν αρχικά με 2-3 κύκλους συμβατικής χημειοθεραπείας (λιποσωματική δοξορουβικίνη και καρμποπλατίνα)   και να επαναξιολογηθούν για περαιτέρω ογκομείωση. Εν τούτοις, η βέλτιστη δυνατή πρωτογενής ογκομείωση παραμένει η βασική αντιμετώπιση για τις ασθενείς αυτές.

Η προεγχειρητική χημειοθεραπεία, σύμφωνα με μία μελέτη, ακολουθούμενη από ενδιάμεση χειρουργική ογκομείωση έχει παράσχει ισοδύναμες εκβάσεις συγκριτικά με την πρωτογενή χειρουργική ογκομείωση, ακολουθούμενη από χημειοθεραπεία σε γυναίκες με καρκίνο ωοθηκών, σταδίου III και IV⁴⁵.

Οι οδηγίες του NCCN²⁸ στον καρκίνο των ωοθηκών σημειώνουν την ογκομειωτική επέμβαση ως την θεραπεία εκλογής στις ΗΠΑ. Η προεγχειρητική χημειοθεραπεία παραμένει αμφιλεγόμενη, αλλά επιφυλάσσεται για ασθενείς με όγκο σταδίου  III και  IV.

ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Στη πλειονότητα των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών επιτυγχάνεται πλήρης κλινική ανταπόκριση με ογκομειωτική επέμβαση και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Όμως  ποσοστό 50% των ασθενών παρουσιάζουν υποτροπή και τελικώς αποθνήσκουν από την νόσο. Σε μία μελέτη μεταανάλυσης φάνηκε ότι η συνεχιζόμενη χημειοθεραπεία βελτίωσε την ελεύθερη προόδου της νόσου επιβίωση και την γενική επιβίωση, ιδιαίτερα εάν είχε επιτευχθεί πλήρης ανταπόκριση μετά την πρωτογενή θεραπεία²⁰.

Αρκετά τελευταία έχει εγκριθεί ένα νέο φάρμακο η νιραπαρίμπη (zezula),  αναστολέας του ενζύμου poly-polymerase ‘’PARP’’, ως θεραπεία συντηρήσεως στον υποτροπιάζοντα επιθηλιακό καρκίνο της ωοθήκης, της σάλπιγγος ή του πρωτοπαθούς καρκίνου του περιτοναίου σε γυναίκες, οι οποίες είναι σε πλήρη ή μερική ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Το φάρμακο αυτό είναι ενεργό σε αμφότερες τις ασθενείς με ή χωρίς μεταλλάξεις του γονιδίου BRCA.

ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΔΕΥΤΕΡΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ

Η υποτροπή του καρκίνου των ωοθηκών ταξινομείται σε 2 κατηγορίες ανάλογα με τον ελεύθερο χρόνο νόσου που παραμένει η ασθενής μετά τη συμπλήρωση της χημειοθεραπείας:

1/ Υποτροπή νόσου που συμβαίνει > 6 μήνες μετά την αρχική θεραπεία θεωρείται ευαίσθητη στην πλατίνα

2/ Πρωϊμότερη υποτροπή θεωρείται ανθεκτική στη πλατίνα. Ασθενείς ευαίσθητοι στην πλατίνα μπορεί να παρουσιάσουν καλή ανταπόκριση εάν επαναπροκληθούν με νέο σχήμα με βάση την πλατίνα^30,33. Η πιθανότητα ανταποκρίσεως αυξάνει με τη διάρκεια της ελεύθερης νόσου περιόδου.

Τα αποτελέσματα από κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η συνδυασμένη χημειοθεραπεία προσφέρει βελτιωμένα ποσοστά ανταποκρίσεως, ελεύθερη προόδου της νόσου επιβίωση και ολική επιβίωση. Μερικοί χημειοθεραπευτικοί παράγοντες επιτυγχάνουν ανταπόκριση της νόσου, όταν αυτή είναι ανθεκτική σε σχήματα με βάση την πλατίνα.

Αυτοί περιλαμβάνουν τη λιποσωματική δοξορουβικίνη, την τοποτεκάνη, την ετοποσίδη, τη γεμσιταμπίνη, την δοσιταξέλη και τη βινορελμπίνη. Άλλοι παράγοντες που μπορεί να χρησιμοποιηθούν είναι η ιφωσφαμίδη, η 5-φθοριο-ουρακίλη με λευκοβορίνη και αλτρεταμίνη. Η ταμοξιφαίνη, αντιοιστρογόνο από του στόματος, παρουσιάζει μέτρια δραστικότητα αλλά έχει ευνοϊκότερο προφίλ τοξικότητος.

ΥΠΕΡΘΕΡΜΙΚΗ ΕΝΔΟΠΕΡΙΤΟΝΑΪΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η ενστάλλαξη χημειοθεραπευτικών φαρμάκων εντός της περιτοναϊκής κοιλότητος, σε διάλυμα θερμαινόμενο μεταξύ 40^ο-43^ο C, πρωτοεισήχθη σε μία προσπάθεια να επιφέρει μακρύτερη επιβίωση σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο που έχει διασπαρεί ενδοπεριτοναϊκά. Σημαντικά πειραματικά στοιχεία δείχνουν ότι η θερμότητα δεν είναι ογκοκυτταροκτόνος, αλλά αυξάνει τη δραστηριότητα πολλών και διαφόρων χημειοθεραπευτικών φαρμάκων, μερικά των οποίων έχουν επίδραση στον καρκίνο των ωοθηκών. Ακριβώς για αυτό το λόγο είναι ένας καλός θεωρητικός στόχος στην αντιμετώπιση του καρκίνου των ωοθηκών, όταν συνδυάζεται η κυτταρομείωση, με υπερθερμική χημειοθεραπεία και θερμότητα.

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η χρήση της ακτινοβολίας δεν έχει γίνει ευρέως αποδεκτή, σε βάση ρουτίνας, στην αρχική  θεραπεία των ασθενών με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, παρά τις αναφορές όσον αφορά την αποτελεσματικότητα για τα υψηλότερου ρίσκου στάδια Ι και ΙΙ της νόσου και για το στάδιο ΙΙΙ στο οποίο υπάρχει μικρός όγκος υπολειμματικής νόσου μετά από χειρουργική επέμβαση. Σε επιλεγμένες περιπτώσεις, η πυελική νόσος μπορεί να ανταποκριθεί σε σχήματα ανακουφιστικής δοσιμετρίας με ελάχιστη τοξικότητα.

ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η ασφάλεια της θεραπευτικής υποκατάστασης με οιστρογόνα στη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών δεν έχει δοκιμασθεί σε προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες, αλλά στοιχεία, τρεχόντως, υποδηλώνουν ότι τα οφέλη της υπερέχουν των κινδύνων.

Σε νεότερες γυναίκες, με ενδομητριοειδή υπότυπο επιθηλιοειδούς καρκίνου, η ορμονοθεραπεία αποτελεί ενδιαφέρον θέμα, επειδή οι όγκοι αυτοί θεωρητικώς είναι ευαίσθητοι στα οιστρογόνα.

ΝΕΕΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ

Τελευταία διεξάγονται μελέτες στη χρήση ορμονικών θεραπειών σε ασθενείς με πρόοδο της νόσου που δεν ανταποκρίνεται στη χημειοθεραπεία, όπως υποτροπή όγκων από κοκκιώδη κύτταρα και κύτταρα θήκης. Ως τέτοια αναφέρονται: οξεική μεντρόξυ προγεστερόνη, αγωνιστές της εκλυτικής ορμόνης γοναδοτροπινών και μεγεστρόλη²².

Η χρήση ενός αναστολέως της αρωματάσης (anastrozole), ο οποίος αναστέλλει τη μετατροπή της ανδροστενεδιόνης σε οιστρόνη, έχει χορηγηθεί ως θεραπεία σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή επίμονη και ανθεκτική νόσο, που έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση και χημειοθεραπεία³⁷. Μερικοί ασθενείς έδειξαν ομαλοποίηση της ανασταλτίνης (inhibin), ελάττωση του μεγέθους του όγκου και αύξηση της ελεύθερης νόσου επιβιώσεως.

Τελευταία αναφέρεται ότι πολλά ένζυμα πολυμεράσης [poly (adenosine diphosphate {ADP}-ribose) polymerase ‘’PARP’’] εμπλέκονται στη φυσιολογική κυτταρική ομοιόσταση (πχ μεταγραφή DNA, ρύθμιση κυτταρικού κύκλου, διορθωτική αποκατάσταση DNA). Οι αναστολείς του ενζύμου PARP προκαλούν διακοπή της κυτταρικής ομοιοστάσεως και κυτταρικό θάνατο. Ως τέτοιοι έχουν εγκριθεί από το FDA των ΗΠΑ οι ακόλουθοι αναστολείς: Olaparib, Rucaparib και Niraparib (Lynparza, Rubraca, Zezula).

Oι αναστολείς αυτοί έχουν εγκριθεί σαν μονοθεραπεία σε ασθενείς με μεταλλάξεις του γονιδίου BRCA (γεννητικής σειράς και/ή σωματικής) με προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών που αντιμετωπίσθηκε με ≥3 γραμμές χημειοθεραπείας. Ιδιαίτερα το τελευταίο (Niraparib) είναι ενεργό σε ασθενείς με ή χωρίς BRCA μεταλλάξεις, όπως έχει αναφερθεί και πιό πάνω.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΟΤΡΟΠΗΣ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ

Στη πλειονότητα των ασθενών που παρουσιάζονται με προχωρημένο επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, η νόσος υποτροπιάζει και η πρόγνωση των ασθενών αυτών είναι φτωχή. Ο σκοπός περαιτέρω θεραπείας είναι η επίτευξη ανταπόκρισης στη θεραπεία και η παράταση μίας σημαντικής ποιότητος ζωής από πλευράς επιβιώσεως.

Η θεραπεία της υποτροπής της νόσου περιλαμβάνει: χειρουργική θεραπεία, χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία. Η συμμετοχή σε κλινικές δοκιμές θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη. Εάν ψηλαφάται εντοπισμένη μάζα η χειρουργική παίζει σημαντικό ρόλο πριν από την έναρξη περαιτέρω χημειοθεραπείας. Η αναμενόμενη ανταπόκριση είναι καλύτερη στις περιπτώσεις εκείνες που υπήρξε καλή ανταπόκριση στην 1^η γραμμής θεραπεία και στις οποίες το μεσολαβήσαν χρονικό διάστημα μεταξύ της αρχικής θεραπείας και της υποτροπής είναι μεγαλύτερο.

Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες με κάποια δραστικότητα σε αυτή την περίπτωση περιλαμβάνουν τη χορήγηση είτε συνδυασμού φαρμάκων (τοποτεκάνη, ετοποσίδη, λιποσωματική δοξορουβικίνη, δοσεταξέλη και αλτρεταμίνη) ή μονοθεραπεία, αν και ο συνδυασμός είναι πιό δημοφιλής και μερικοί συνδυασμοί έχουν αναφερθεί. Αντιαγγειογενετικοί παράγοντες  (πχ μπεβασιζουμάμπη) και ορμονικοί παράγοντες (ταμοξιφαίνη, αναστραζόλη) μπορεί να παίξουν κάποιο ρόλο.

Δείγματα του υποτροπιάζοντος όγκου ή ασκιτικού υγρού μπορεί να σταλούν σε εργαστήρια προς καλλιέργεια των καρκινικών κυττάρων και έλεγχο της ευαισθησίας αυτών σε διάφορα χημειοθεραπευτικά φάρμακα (κατά μία έννοια εξέταση ανάλογη του αντιβιογράμματος). Αυτό επιτρέπει να χορηγηθούν στους ασθενείς χημειοθεραπευτικοί παράγοντες  με τη μεγαλύτερη δυνητική δραστικότητα  και αντιστρόφως επιτρέπει  φάρμακα που συνοδεύονται από αντίσταση να αποφευχθούν.

Το εύρημα αυξημένου CA-125 στον ορό των ασθενών εν απουσία κλινικών και ακτινολογικών ευρημάτων νόσου είναι σχετικά  συνήθης κατάσταση σε ασθενείς με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών μετά την αρχική θεραπεία. Η θεραπεία των ασθενών αυτών θεωρείται αμφισβητούμενη.

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΕΩΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΥΠΟΤΡΟΠΗΣ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ

Η ομαλοποίηση  των τιμών των ογκοδεικτών μπορεί να δείχνει ίαση παρά τα απεικονιστικά στοιχεία επιμονής της νόσου. Σε αυτές τις περιπτώσεις ο υπολειμματικός όγκος είναι μη βιώσιμος. Μερικές φορές τα επίπεδα των ογκοδεικτών μπορεί να αυξηθούν μετά από αποτελεσματική θεραπεία, λόγω κυτταρολύσεως, αλλά η αύξηση αυτή μπορεί να μην υποδηλώνει αποτυχία της θεραπείας.

Η σταθερή αύξηση των επιπέδων των ογκοδεικτών σε συνδυασμό με έλλειψη βελτιώσεως της κλινικής εικόνας μπορεί να δείχνει αποτυχία της θεραπείας. Αύξηση της υπολειμματικής νόσου μετά από συγκεκριμένη θεραπεία δείχνει επιμονή της νόσου.

Οι ακόλουθοι δείκτες υποβοηθούν στην αξιολόγηση της ανταποκρίσεως στη χημειοθεραπεία και στο καθορισμό υποτροπής της νόσου με την παρακολούθηση ασθενών που είναι σε ύφεση.

Αντιγόνο πλακοκυτταρικού καρκίνου

Το επίπεδο του δείκτου αυτού μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς με επιδερμικό καρκίνο του τραχήλου, σε καλοήθεις όγκους επιθηλιακής αρχής και σε καλοήθεις διαταραχές του δέρματος.

Καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA)

Η πλειονότητα των επιθηλιακών νεοπλασμάτων των ωοθηκών εκφράζουν CEA. Τα ακόλουθα νεοπλάσματα περιλαμβάνονται με προοδευτικώς μειούμενη ένταση και συχνότητα: όγκοι Brenner (εκ μεταβατικού επιθηλίου), ενδομητριοειδείς όγκοι, ορώδεις και διαυγοκυτταρικοί (μεσονεφρικοί) επιθηλιακοί όγκοι. Ο δείκτης CEA είναι συνήθως παρόν σε ασθενείς με καρκίνο, ο οποίος έχει μεταστεί στις ωοθήκες, όπως ο πρωτοπαθής όγκος του μαστού και του γαστρεντερικού στστήματος.

α-FP

Πρόκειται για φυσιολογική εμβρυϊκή πρωτεϊνη που συντίθεται στο ήπαρ, το λεκιθικό σάκο και το γαστρεντερικό σύστημα. Η α-FP είναι ένα σημαντικό συστατικό του εμβρυϊκού πλάσματος, που φθάνει στη μεγίστη συγκέντρωση των 3 mg/mL την 12^η εβδομάδα της κυήσεως. Μετά τη γέννηση η α-FP ταχέως υποχωρεί από την κυκλοφορία, επειδή η ημιπερίοδος ζωής είναι 3.5 ημέρες. Η συγκέντρωση της α-FP στον ορό των ενηλίκων είναι <20 ng/mL.

Οι περισσότεροι όγκοι του ενδοδερμικού κόλπου των ωοθηκών εκφράζουν α-FP. Η α-FP είναι παρούσα μέσα στο κυτταρόπλασμα των καρκινικών κυττάρων και στα χαρακτηριστικά υαλοσφαιρίδια τα παρατηρούμενα στους όγκους του ενδοδερμικού κόλπου. Η α-FP εκφράζεται επίσης στον εμβρυωνικό καρκίνο των ωοθηκών, τα ανώριμα τερατώματα και τα πολυεμβρυώματα.

Λυσοφωσφατιδικό οξύ

Το οξύ αυτό διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και προκαλεί ενδοκυττάριο απελευθέρωση Ca++ και φωσφορυλίωση της τυροσίνης, περιλαμβανομένης της μιτογονο-ενεργοποιού πρωτεϊνικής κινάσης.

Το οξύ αυτό έχει δειχθεί ότι είναι πολυλειτουργικό σηματοδοτικό μόριο στους ινοβλάστες και σε άλλα κύτταρα. Έχει βρεθεί στο ασκιτικό υγρό ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών και σχετίζεται με τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων.

ΜΙΒ-1

Το κλάσμα αναπτύξεως του όγκου, όπως καθορίζεται από το μονοκλωνικό αντίσωμα MIB-1, είναι ένα επιπρόσθετο εργαλείο στη λήψη αποφάσεως για επικουρική θεραπεία σε ασθενείς στα αρχικά στάδια της νόσου. Επίσης συνιστά ισχυρό προγνωστικό δείκτη υποτροπής της νόσου. Σε μία μελέτη²⁷ η πρόγνωση υποτροπής ανήλθε σε 84% των περιπτώσεων καρκίνου των ωοθηκών.

L1 (KAM)

Ο ανοσοϊστοχημικός αυτός δείκτης συσχετίζεται με το στάδιο και το βαθμό κακοήθειας (grade)  του καρκίνου των ωοθηκών. Αυξάνει προοδευτικά από τους απλούς καλοήθεις όγκους έως τα προχωρημένα στάδια του καρκίνου. Αντιπροσωπεύει ένα νέο διαγνωστικό δείκτη στους ορώδεις καρκίνους των ωοθηκών, που δείχνει χαρακτηριστική πρόοδο του όγκου. Η έκφραση του δείκτου αυτού σχετίζεται με την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία¹¹.

ΠΑΡΗΓΟΡΗΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

Όταν ενδεχομένως δεν είναι διαθέσιμες ‘ιάσιμες’ θεραπευτικές επιλογές ή αυτές είναι αναποτελεσματικές, ο κλινικός στόχος αλλάζει από θεραπευτικός σε ανακουφιστικό. Ο υποτροπιάζων καρκίνος των ωοθηκών είναι σπανίως <ιάσιμος>. Χημειοθεραπεία 2^ης, 3^ης ή 4^ης γραμμής χορηγείται συχνά υπό παρηγορητική ή καταπραϋντική μορφή,   με σκοπό τη μείωση των συμπτωμάτων και την παράταση της ζωής.

Ο καρκίνος των ωοθηκών διασπείρεται τοπικώς υπό τη μορφή διασπάρτων εναποθέσεων του όγκου στη περιτοναϊκή κοιλότητα. Η νοσηρότης και η θνησιμότης ως άμεσο αποτέλεσμα αυτής της διεργασίας είναι κατά πολύ συχνότερη απ’ότι συμπτώματα που σχετίζονται με την υποτροπή, ιδιαίτερα στη θέση του πρωτοπαθούς όγκου ή σε απομακρυσμένες εξωπεριτοναϊκές θέσεις.

ΑΠΟΦΡΑΞΗ ΕΝΤΕΡΟΥ

Η απόφραξη του εντέρου είναι το τελικό αποτέλεσμα προχωρημένου καρκίνου των ωοθηκών. Η απόφραξη του ορθοσιγμοειδούς αντιμετωπίζεται καλύτερα με εγκαρσιοστομία. Η στομία αρχίζει να λειτουργεί αμέσως και οι ασθενείς μπορεί να τραφούν και να επιστρέψουν στις προηγούμενες βασικές τους λειτουργίες.

Η τυφλοστομία χρησιμοποιείται προς αποσυμφόρηση των αερίων του εντέρου, αλλά όχι και του στερεού περιεχομένου επί εντερικής αποφράξεως. Για το λόγο αυτό επιλέγεται σε ακραίες περιπτώσεις με βραχύ προσδόκιμο επιβιώσεως.

Η απόφραξη του λεπτού εντέρου συνιστά μεγαλύτερο πρόβλημα. Πολλαπλά τμήματα αποφράξεως του εντέρου δεν προσφέρονται για  χειρουργική διόρθωση. Εμφυτεύσεις του όγκου σε πολλαπλές εντερικές ορογονικές επιφάνειες και στο μεσεντέριο οδηγούν σε συμφύσεις που παρακωλύουν τον περισταλτισμό του εντέρου. Ασυνήθως μία μονήρης απόφραξη του εντέρου αντιμετωπίζεται χειρουργικώς με εκτομή και επανένωση του εντέρου. Συχνότερα ανακούφιση του αποφραγμένου εντέρου επιτυγχάνεται με την εγκατάσταση μόνιμης διαδερμικής γαστροστομίας ή τοποθέτησης ρινογαστρικού καθετήρος.

Η συντηρητική φαρμακευτική ανακούφιση της εντερικής αποφράξεως περιλαμβάνει τον περιορισμό των γαστρεντερικών εκκρίσεων με την χορήγηση συνθετικών αναλόγων της σωματοστατίνης και τη βελτίωση της κινητικότητος του εντέρου με την χορήγηση ερυθρομυκίνης.

ΑΣΚΙΤΗΣ

Ο ασκίτης καταλήγει από διάχυτη, μικρο- και μακρο-, διασπορά καρκινικών κυττάρων και διήθηση του περιτοναίου, εμποδίζοντας έτσι την απορρόφηση του περιτοναϊκού υγρού. Η επιπλοκή αυτή καθίσταται εντελώς προβληματική,  όταν η προχωρημένη νόσος δεν ανταποκριθεί στη χημειοθεραπεία.

Οι ασθενείς παραπονούνται για πρώϊμο και εύκολο κορεσμό, εμέτους, εύκολη κόπωση και δύσπνοια. Τα διουρητικά φάρμακα έχουν περιορισμένη δράση στην ανακούφιση από τον κακοήθη ασκίτη, ενώ τουναντίον ανακούφιση αποκτάται από επανειλημμένες παρακεντήσεις ή τοποθέτηση ημι-μόνιμης περοχετεύσεως. Ο τελικός μεταβολικός αντίκτυπος είναι η ελάττωση των λευκωματινών στον ορό των ασθενών.  Όμως, η άμεση προσωρινή βελτίωση της δυσανεξίας του ασθενούς έχει ως τελική κατάληξη μεγάλη διαταραχή της θρεπτικής καταστάσεως του ασθενούς στο τελικό στάδιο.

ΑΝΟΡΕΞΙΑ

Ανορεξία σπανίως παρατηρείται χωρίς την παρουσία εντερικής αποφράξεως ή  ασκίτου. Στις περιπτώσεις που δεν υπάρχει εντερική απόφραξη, η χορήγηση κορτικοειδών ή οξικής μεγεστρόλης (Megace)  μπορεί να διεγείρει την όρεξη και να δημιουργηθεί αίσθημα ευεξίας και ευημερίας.

Η παρεντερική διατροφή μπορεί να είναι κατάλληλη σε βραχυχρόνια βάση περιεγχειρητικά, σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική αποσυμφόρηση της εντερικής αποφράξεως ή σε άλλη επέμβαση. Όμως, η χορήγησή της επί μακρόν σπανίως θεωρείται κατάλληλη στους ασθενείς με ανίατη κακοήθη παρακώλυση της εντερικής λειτουργίας.

ΔΥΣΚΟΙΛΙΟΤΗΤΑ

Η δυσκοιλιότητα είναι ανεπιθύμητο αποτέλεσμα των ναρκωτικών αναλγητικών ή της δυσκινησίας του κόλου λόγω προσβολής από τον όγκο. Οι θεραπευτικές επιλογές κυμαίνονται από αλλαγές της εντερικής συμπεριφοράς μέχρι τη χορήγηση φαρμακευτικών παραγόντων. Όταν είναι δυνατόν, η αύξηση της λήψεως υγρών και η άσκηση μπορεί να οφελήσουν, όπως επίσης η προσοχή στα σωματικά σήματα της αφοδεύσεως. Χρησιμότατη στους ασθενείς με καρκίνο είναι η προσθήκη διατροφής με υψηλό περιεχόμενο σε ίνες, διεγερτικών του παχέος εντέρου και καθαρτικών.

Για δυσκοιλιότητα οφειλόμενη σε ναρκωτικά-αναλγητικά, χορηγούνται μαλλακτικά των κοπράνων με διεγερτικά καθαρτικά, όπως  χάπια δοκουσάτης, σέννα,  χάπια δυσακοδίλης. Η κασκάρα, υγρό καθαρτικό, προερχόμενο από φλοιό δένδρου είναι επίσης χρήσιμη.

Για ασθενείς με επίμονη δυσκοιλιότητα ή σε εκείνες που τα ανωτέρω μέτρα ανεπαρκούν, οι υποκλυσμοί και τα υπόθετα είναι χρήσιμα. Οι υποκλυσμοί περιλαμβάνουν ζεστό νερό βρύσης, σαπωνοειδή αφρώδη, γάλα, μελάσσα και ορυκτέλαιο. Υπόθετα δυσακοδίλης ή γλυκερίνης είναι επίσης χρήσιμα.

Αλατούχα καθαρτικά έλκουν υγρά εντός του αυλού του εντέρου, προκαλούν  διάταση αυτού και αντανακλαστική περισταλτικότητα. Τα αλατούχα καθαρτικά περιλαμβάνουν θειϊκό ή κιτρικό άλας μαγνησίου, γάλα μαγνησίας, φωσφο-σόδα και μετά νατρίου φωσφορικό άλας. Παρατεταμένη χρήση των παραγόντων αυτών μπορεί να προκαλέσει διαταραχή ύδατος και ηλεκτρολυτών και θα πρέπει να αποφεύγεται σε υποσιτισμένους ασθενείς.

Τα διεγερτικά καθαρτικά δηλαδή τα διεγείροντα την εντερική κινητικότητα  περιλαμβάνουν: κασκάρα, καστορέλαιο, φαινολοφθαλεϊνη, πολυαιθυλενο-γλυκόλη. Τα φάρμακα αυτά συμβάλλουν τελικά στην απώλεια της φυσιολογικής εντερικής λειτουργίας και προκαλούν φαρμακευτική εξάρτηση, αλλά το θέμα αυτό στερείται σχετικής σημασίας στο στάδιο αυτό που ευρίσκεται η ασθενής.

Λιπαντικοί παράγοντες περιλαμβάνουν την από του στόματος λήψη ορυκτελαίων (κεκορεσμένων υδρογονανθράκων πετρελαϊκής προελεύσεως: παραφινέλαιο κλπ). Η παρατεταμένη χρήση αυτών μπορεί να οδηγήσει σε δυσαπορρόφηση των λιποδιαλυτών βιταμινών. Η λακτουλόζη έλκει υγρά εντός του εντερικού αυλού, μαλακώνει τα κόπρανα και αυξάνει τη συχνότητα των κενώσεων. Υπερβολική χρήση μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχή του ύδατος και των ηλεκτρολυτών. Η πολυαιθυλενο-γλυκόλη είναι χρήσιμη στη διέγερση της κενώσεως με ελάχιστα συνοδές διαταραχές ύδατος και ηλεκτρολυτών.

ΚΟΠΩΣΗ ΚΑΙ ΔΥΣΠΝΟΙΑ

Κόπωση και δύσπνοια δευτεροπαθώς λόγω αναιμίας μπορεί να αντιμετωπισθεί με μετάγγιση αίματος και ερυθροποιητίνη. Οι μεταγγίσεις παρέχουν άμεση βελτίωση, ενώ οι ενέσεις ερυθροποιητίνης χρειάζονται εβδομάδες για να βελτιωθεί η κόπωση.

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΟΡΙΑΚΩΝ ΟΓΚΩΝ

Η αποδεκτή θεραπεία των όγκων αυτών είναι η χειρουργική και οι βιοψίες. Η χειρουργική αρχίζει με πλήρη αξιολόγηση της πυέλου και των ενδοκοιλιακών οργάνων, όπως για τον επιθηλιακό διηθητικό καρκίνο και ολοκληρώνεται ως ακολούθως:

Προεμμηνορροϊκές ασθενείς που επιθυμούν διατήρηση της γονιμότητος αντιμετωπίζονται με ετερόπλευρη ωοθηκεκτομή μόνο. Σε επιλεγμένες περιπτώσεις  η κυστεκτομή της ωοθήκης είναι επαρκής για στάδιο ΙΑ ορώδεις όγκους χαμηλού κακοήθους δυναμικού. Υστερεκτομή και αφαίρεση και της άλλης ωοθήκης μπορεί να γίνει,  εάν η ασθενής δεν επιθυμεί να παραμείνει γόνιμη.

Όταν πλήρης χειρουργική σταδιοποίηση γίνεται σε ασθενείς με οριακούς όγκους, σε μερικές από αυτές η νόσος, που η αρχική σκέψη ήταν ότι  περιορίζεται στην ωοθήκη, έχει ήδη διασπαρεί. Όμως, η αξία της δεν έχει αποσαφηνισθεί πλήρως στο πρώϊμο στάδιο της νόσου.

Σε προχωρημένη νόσο οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε κυτταρομειωτική επέμβαση, όπως στον διηθητικό επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, αφαιρώντας όλη την μακροσκοπικώς ορατή νόσο.

Το πρωτόκολλο μετεγχειρητικής παρακολουθήσεως δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί. Μέχρι σήμερα ουδεμία θεραπεία έχει δείξει να βελτιώνει με βεβαιότητα την έκβαση. Η χημειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία δεν ενδείκνυνται για τους όγκους αυτούς, μετά από πλήρη εκτομή για στάδιο Ι και ΙΙ της νόσου. Σε περίπτωση που η νόσος έχει διασπαρεί πέραν από τις ωοθήκες κατά το χρόνο της χειρουργικής επεμβάσεως και ιδιαίτερα όταν οι εμφυτεύσεις είναι διηθητικές, τότε θα πρέπει να τίθεται θέμα χημειοθεραπείας, αλλά επί του παρόντος τα υπάρχοντα στοιχεία δεν έχουν τεκμηριώσει τα αποτελέσματα της επιλογής αυτής.

Η τακτική παρακολούθηση (follow up) περιλαμβάνει κλινική εξέταση και μέτρηση του επιπέδου του δείκτου CA-125, ιδιαίτερα εάν ο αρχικός όγκος είναι ορώδους τύπου και/ή ο δείκτης CA-125 είναι αυξημένος. Εάν η ασθενής διατηρεί μία ή αμφότερες τις ωοθήκες ενδείκνυται ετήσιος υπερηχογραφικός έλεγχος.

Οι οριακοί όγκοι δεν υποτροπιάζουν στην πλειονότητα των ασθενών. Όταν όμως συμβεί αυτό ενδείκνυται συνήθως ογκομειωτική επέμβαση, Η χημειοθεραπεία δεν έχει αποδειχθεί να έχει κανένα ρόλο.

ΣΥΜΒΟΥΛΕΣ ΚΑΙ ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΑ ΜΕΤΡΑ

Ένας καλός κανόνας συμβουλής είναι ότι ασθενείς με εξαρτηματική μάζα στην προεμμηνορροϊκή ή μετεμμηνοπαυσιακή περίοδο θα πρέπει να τυγχάνουν άμεσης ιατρικής συμβουλής. Αντιθέτως, ανάλογες μάζες σε ασθενείς κατά την αναπαραγωγική περίοδο είναι καλοήθεις στη μεγίστη πλειονότητα των περιπτώσεων.

Ασθενείς με απεικονιστικά ευρήματα που υποδηλώνουν κακοήθεια (πχ συμπαγείς ή μεικτοί όγκοι, ασκίτης) και ενδοκρινολογικά συμπτώματα με εξαρτηματική μάζα θα πρέπει να τυγχάνουν άμεσης ιατρικής συμβουλής.

Στους ασθενείς με πιθανότητα ενδεχόμενης προεγχειρητικής κακοήθειας θα πρέπει να αξιολογούνται οι δείκτες του ορού: CA-25, CA-19.9, LDH, α-FP, β-hCG και inhibin.

Ασθενείς με προεξάρχοντα συμπτώματα από το γαστρεντερικό σύστημα θα πρέπει να τυγχάνουν ανάλογης αξιολογήσεως προκειμένου να προσδιοριστεί η πρoέλευση τους.

Ο κίνδυνος αναπτύξεως επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών μειώνεται σημαντικά στις ακόλουθες περιπτώσεις: Τεκνοποιώντας, λαμβάνοντας αντισυλληπτικά από του στόματος, απολινώνοντας τις σάλπιγγες και  με αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή.

Στοιχεία δείχνουν ότι η λήψη αντισυλληπτικών από του στόματος για τουλάχιστον 5 χρόνια μειώνει το σχετικό κίνδυνο επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών κατά 50% συγκριτικά με γυναίκες που δεν έλαβαν ποτέ τους αντισυλληπτικά.

Η προφυλακτική αμφοτερόπλευρη σαλπιγγο-ωοθηκεκτομή ενδείκνυται σε περιπτώσεις υψηλού κινδύνου³⁷. Το Αμερικανικό Κολλέγιο των Γυναικολόγων Μαιευτήρων συνιστά άμφω εκτομή σε γυναίκες με μεταλλάξεις των γονιδίων  BRCA-1 και BRCA-2 μετά τη συμπλήρωση της τεκνοποιίας. Σε μία μελέτη¹⁵ συνιστάται  ωοθηκεκτομή στην ηλικία των 35 ετών σε φορείς με μετάλλαξη του γονιδίου BRCA-1. Η χειρουργική προφύλαξη ελαττώνει τον κίνδυνο τουλάχιστον 80%.

Η σαλπιγγο-ωοθηκεκτομή δεν προφυλάσσει όλες τις περιπτώσεις που σχετίζονται με το συγκεκριμένο καρκίνο, καθόσον οι γυναίκες ευρίσκονται σε κίνδυνο αναπτύξεως πρωτοπαθούς περιτοναϊκού καρκίνου. Η επιθηλιακή κάλυψη των ωοθηκών είναι η ίδια, εμβρυολογικώς, με την επιθηλιακή κάλυψη (επένδυση) της περιτοναϊκής κοιλότητος. Έτσι ενώ η ωοθηκεκτομή προλαμβάνει από την ανάπτυξη καθαρά επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών, όμως, υπάρχει μικρός κίνδυνος αναπτύξεως καρκίνου από το περιτόναιο, νόσου που συμπεριφέρεται ακριβώς το ίδιο όπως ο επιθηλιακός καρκίνος των ωοθηκών.

Οι μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA-1 και BRCA-2 είναι συνήθεις μεταξύ των γυναικών με διηθητικό καρκίνο των ωοθηκών. Έτσι γυναίκες που διαγιγνώσκονται με διηθητικό μη βλεννώδη καρκίνο των ωοθηκών είναι υποψήφιες για γενετικό έλεγχο⁵¹.

Σε γυναίκες με μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA-1 και BRCA-2, που επιλέγουν να μην υποβληθούν σε πρώϊμη ωοθηκεκτομή, συνιστάται διακολπική υπερηχογραφία (όχι στο μέσο του εμμήνου κύκλου) και μέτρηση του δείκτου CA-125 κάθε 6-12 μήνες στις γυναίκες ηλικίας 35 ετών. Η χρήση αντισυλληπτικών συνοδεύεται από χαμηλό κίνδυνο αναπτύξεως επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών σε αυτές τις γυναίκες⁶.

FOLLOW UP

Η παρακολούθηση θα πρέπει να γίνεται κάθε 2-3 μήνες τα πρώτα 2 χρόνια στους ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία. Στη συνέχεια η παρακολούθηση διευρύνεται χρονικώς κάθε 4-6 μήνες για τα επόμενα 3 χρόνια και κατόπιν ετησίως. Σε κάθε επίσκεψη θα πρέπει να λαμβάνεται το ιστορικό και να εκτελείται εξέταση της πυέλου. Επίσης καθορισμός του επιπέδου των δεικτών στον ορό (δηλαδή inhibin) θα πρέπει να εκτελείται εάν παρατηρηθεί αύξηση προεγχειρητικώς ή αμέσως μετεγχειρητικώς.

Εάν προκύψουν στοιχεία υποτροπής κατά τη διάρκεια του  follow up  θα πρέπει να εκτελείται απεικονιστική μελέτη κοιλίας και πυέλου, δεδομένου ότι οι περισότερες υποτροπές περιορίζονται στην κοιλία και την πύελο. Άλλες απεικονιστικές μελέτες ζητούνται ανάλογα με τα προκύπτοντα ευρήματα από την αντικειμενική εξέταση.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Αν και η πενταετής επιβίωση από καρκίνο των ωοθηκών έχει βελτιωθεί σημαντικά τα τελευταία 30 χρόνια, η πρόγνωση γενικά όμως παραμένει φτωχή με γενική 5ετή επιβίωση 46%. Η πρόγνωση του καρκίνου των ωοθηκών σχετίζεται στενά με το στάδιο της νόσου κατά το χρόνο της διαγνώσεως^7,47, όπως καθορίζεται από τη Διεθνή Ομοσπονδία Μαιευτήρων και Γυναικολόγων (FIGO).

Kατά προσέγγιση 20%, 5%, 58% και 17% των γυναικών παρουσιάζονται με στάδιο Ι,ΙΙ,ΙΙΙ και IV αντιστοίχως. Οι τιμές 5ετούς επιβιώσεως του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών  σύμφωμα με τη σταδιοποίηση FIGO παρατίθενται κατωτέρω:

Στάδιο ΙΑ: 87%    Στάδιο ΙΙΑ: 67%     Στάδιο IIIA: 41%     Στάδιο IV: 11%

   «»     ΙΒ: 71%         «»    ΙΙΒ: 55%         «»    ΙΙΙΒ: 25%     Γεν. Επιβ.: 46%            

   «»     ΙC: 79%         «»    ΙΙC: 57%         «»    IIIC: 23%

Η πρόγνωση είναι χειρότερη στις πάσχουσες και από σακχαρώδη διαβήτη, χωρίς να έχει αιτιολογηθεί, εάν υφίσταται κάποια σχέση⁴. Μεταξύ γυναικών με υψηλής κακοήθειας ορώδη καρκινώματα η μετάλλαξη του γονιδίου BRCA-2, χωρίς ανεπάρκεια του γονιδίου BRCA-1, συνοδεύεται με βελτίωση στην επιβίωση, στην ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία και στη γονιδιακή αστάθεια σε σύγκριση με BRCA wild type⁴⁹. Όσον αφορά την γενική 5ετή επιβίωση μεταξύ φορέων  BRCA-1 και  BRCA-2, οι φορείς BRCA-1 είχαν καλύτερη επιβίωση⁵.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΟΓΚΩΝ ΧΑΜΗΛΟΥ ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΥ ΦΟΡΤΙΟΥ

Η γενική επιβίωση σύμφωνα με την ταξινόμηση FIGO φαίνεται κατωτέρω:

Στάδιο ΙΑ: 93%        Στάδιο ΙΙΑ: 88%        Στάδιο IIIA: 29%       Στάδιο IV: 30%

   «»     ΙΒ: 90%            «»    ΙΙΒ: 86%             «»   ΙΙΙΒ: 75%        Γεν. Επιβ.: 86%            

   «»     ΙC: 91%            «»    ΙΙC: 100%           «»   IIIC: 62%

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2017. American Cancer Society. Available at 

https://old.cancer.org/acs/groups/content/@editorial/documents/document/acspc-048738.pdf. Accessed: February 19, 2017.

2. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin. Management of adnexal masses. Obstet Gynecol. 2007;110:201-214.

3. Armstrong D.K., Bundy B., Wenzel L., et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med. 2006;354:34-43.

4. Bakhru A., Buckanovich R.J., Griggs J.J. The impact of diabetes on survival in women with ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2011;121:106-111.

5. Bolton K.L., Chenevix-Trench G., Goh C., et al. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer. JAMA. 2012;307:382-390.

6. Burke W., Daly M., Garber J., et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. II. BRCA1 and BRCA2. Cancer Genetics Studies Consortium. JAMA. 1997;277:997-1003.

7. Chan J.K., Teoh D., Hu J.M., Shin J.Y.,et al. Do clear cell ovarian carcinomas have poorer prognosis compared to other epithelial cell types? A study of 1411 clear cell ovarian cancers. Gynecol Oncol. 2008;109:370-376.

8. Gharwan H., Bunch K.P., Annunziata C.M. The role of reproductive hormones in epithelial ovarian carcinogenesis. Endocr Relat Cancer. 2015;22:R339-363.

9. Cramer D.W., Vitonis A.F., Terry K.L., et al. The Association Between Talc Use and Ovarian Cancer: A Retrospective Case-Control Study in Two US States. Epidemiology. 2016;27:334-346.

10. Coakley F.V. Staging ovarian cancer: role of imaging. Radiol Clin North Am. 2002;40:609-636.

11. Daponte A., Kostopoulou E., Kollia P., et al. L1 (CAM) (CD171) in ovarian serous neoplasms. Eur J Gynaecol Oncol. 2008;29:26-30.

12. Du Bois A., Floquet A., Kim J.W., et al. Randomized, double-blind, phase III trial of pazopanib versus placebo in women who have not progressed after first-line chemotherapy for advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (AEOC): results of an international Intergroup trial (AGO-OVAR16). Presented at the 49th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 1, 2013; Chicago, IL. Abstract LBA5503.

13. Elit L., Oliver T.K., Covens A., et al. Intraperitoneal chemotherapy in the first-line treatment of women with stage III epithelial ovarian cancer: a systematic review with metaanalyses. Cancer. 2007; 109:692-702.

14. The FDA recommends against using screening tests for ovarian cancer screening: FDA Safety Communication. U.S. Food & Drug Administration. Available at https://www.fda.gov/Medical Devices/Safety/AlertsandNotices/ucm519413.htm. September 7, 2016; Accessed: February 20, 2017.

15. Finch A.P., Lubinski J., Møller P., et al. Impact of Oophorectomy on Cancer Incidence and Mortality in Women With a BRCA1 or BRCA2 Mutation. J Clin Oncol. 2014;32:1547-1553.

16. Genkinger J.M., Hunter D.J., Spiegelman D., et al. Dairy products and ovarian cancer: a pooled analysis of 12 cohort studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15:364-372.

17. Goff B.A., Mandel L.S., Melancon C.H., Muntz H.G. Frequency of symptoms of ovarian cancer in women presenting to primary care clinics. JAMA. 2004;291:2705-2712.

18. Goff B.A., Mandel L.S., Drescher C.W., et al. Development of an ovarian cancer symptom index: possibilities for earlier detection. Cancer. 2007;109:221-227.

19. Hess L.M., Benham-Hutchins M., Herzog T.J., et al. A meta-analysis of the efficacy of intraperi- toneal cisplatin for the front-line treatment of ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2007;17: 561-570.

20. Hess L.M., Rong N., Monahan P.O., et al. Continued chemotherapy after complete response to primary therapy among women with advanced ovarian cancer: A meta-analysis. Cancer. 2010;116: 5251-5260.

21. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 2011;474(7353):609-615.

22. Iyer V.R., Lee S.I. MRI, CT, and PET/CT for ovarian cancer detection and adnexal lesion characterization. AJR Am J Roentgenol. 2010;194:311-321.

23. Koboldt D.C., Fulton R.S., McLellan M.D., et al. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012;490(7418):61-70.

24. Liu J., Tang W., Sang L., et al. Milk, yogurt, and lactose intake and ovarian cancer risk: a meta-analysis. Nutr Cancer. 2015;67:68-72.

25. Mørch L.S., Løkkegaard E., Andreasen A.H., et al. Hormone therapy and ovarian cancer. JAMA. 2009;302:298-305.

26. Moyer V.A. Screening for ovarian cancer: U.S. Preventive Services Task Force reaffirmation recommendation statement. Ann Intern Med. 2012;157:900-904. 

27. Münstedt K., von Georgi R., Franke F.E. Correlation between MIB1-determined tumor growth fraction and incidence of tumor recurrence in early ovarian carcinomas. Cancer Invest. 2004;22:185-194

28. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. Available at 

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ovarian.pdf. Version 1.2016; Accessed: February 19, 2017.

29. Nelson R. Pazopanib improves PFS in advanced ovarian cancer. Medscape Medical News. June1,2013. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/805168. Accessed: June 17, 2013.

30. Ovarian, Fallopian Tube, and Primary Peritoneal Cancer Screening (PDQ®)–Health Professional Version. National Cancer Institute. Available at https://www.cancer.gov/types/ovarian/hp/ovarian-screening-pdq. February 3, 2017; Accessed: February 20, 2017.

31. Park J.Y., Eom J.M., Kim D.Y., et al. Secondary cytoreductive surgery in the management of platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian cancer. J Surg Oncol. 2010;101:418-424.

32. Parmar M.K., Ledermann J.A., Colombo N., et al. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial. Lancet. 2003;361(9375):2099-2106.

33. Pfisterer J., Plante M., Vergote I., et al. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J Clin Oncol. 2006;24:4699-4707.

34. Rafnar T., Gudbjartsson D.F., Sulem P., et al. Mutations in BRIP1 confer high risk of ovarian cancer. Nat Genet. 2011;43:1104-1107.

35. Ramus S.J., Kartsonaki C., Gayther S.A., et al. Genetic Variation at 9p22.2 and Ovarian Cancer Risk for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. J Natl Cancer Inst. 2011;103:105-116.

36. Reade C.J., McVey R.M., Tone A.A., et al. The fallopian tube as the origin of high grade serous ovarian cancer: review of a paradigm shift. J Obstet Gynaecol Can. 2014;36:133-140.

37.  Rebbeck T.R., Lynch H.T., Neuhausen S.L., et al.  Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med. 2002;346:1616-1622.

38. Ryerson A.B., Eheman C., Burton J., et al. Symptoms, diagnoses, and time to key diagnostic procedures among older U.S. women with ovarian cancer. Obstet Gynecol. 2007;109:1053-1061.

39. Suh-Burgmann E., Kinney W. Potential harms outweigh benefits of indefinite monitoring of stable adnexal masses. Am J Obstet Gynecol. 2015;213:816.e1-4.

40. Suh-Burgmann E., Kinney W. The Value of Ultrasound Monitoring of Adnexal Masses for Early Detection of Ovarian Cancer. Front Oncol. 2016;6:25.

41. Stany M.P., Maxwell G.L., Rose G.S. Clinical decision making using ovarian cancer risk assessment. AJR Am J Roentgenol. 2010;194:337-342.

42. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. SEER Stat Fact Sheets: Ovary Cancer. National Cancer Institute. Available at http://seer.cancer.gov/statfacts /html/ovary.html. Accessed: February 19, 2017.

43. Tanaka Y.O., Okada S., Yagi T., et al. MRI of endometriotic cysts in association with ovarian carcinoma. AJR Am J Roentgenol. 2010;194:355-361. 

44. Tewari D., Java J.J., Salani R., et al. Long-term survival advantage and prognostic factors associated with intraperitoneal chemotherapy treatment in advanced ovarian cancer: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol. 2015;33:1460-1466.

45. Vergote I., Tropé C.G., Amant F., et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med. 2010;363:943-953.

46. Winter-Roach B.A., Kitchener H.C., Dickinson H.O. Adjuvant (post-surgery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jan 21. CD004706.

47. Woodward E.R., Sleightholme H.V., Considine A.M., et al. Annual surveillance by CA125 and transvaginal ultrasound for ovarian cancer in both high-risk and population risk women is ineffective. BJOG. 2007;114:1500-1509.

48. Wright A.A., Bohlke K., Armstrong D.K., et al. Neoadjuvant Chemotherapy for Newly Diagnosed, Advanced Ovarian Cancer: Society of Gynecologic Oncology and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2016;143:3-115.

49. Yang D., Khan S., Sun Y., et al. Association of BRCA1 and BRCA2 mutations with survival, chemotherapy sensitivity, and gene mutator phenotype in patients with ovarian cancer. JAMA. 2011;306:1557-1565.

50. Zeppernick F., Meinhold-Heerlein I. The new FIGO staging system for ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer. Arch Gynecol Obstet. 2014;290:839-842.

51. Zhang S., Royer R., Li S., et al. Frequencies of BRCA1 and BRCA2 mutations among 1,342 unselected patients with invasive ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2011; 121:353-357.