Κληρονομικός Μη Πολυποδιασικός Ορθο-κολικός Καρκίνος Του Παχέος Εντέρου Κείμενο

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο κληρονομικός μη πολυποδιασικός ορθο-κολικός καρκίνος του παχέος εντέρου (HNPCC) συνιστά το 2-5% του συνόλου των καρκίνων του παχέος εντέρου που απαντάται στο γενικό πληθυσμό.

Μεταφέρεται κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, παρουσιάζεται σε μικρότερη ηλικία στο γενικό πληθυσμό απ’ότι ο σποραδικός Ο-Κ καρκίνος και χαρακτηρίζεται από αυξημένο κίνδυνο αναπτύξεως και άλλων καρκίνων, όπως του καρκίνου του ενδομητρίου και σε μικρότερο βαθμό του καρκίνου των ωοθηκών, του λεπτού εντέρου, του ήπατος και των χοληφόρων, του παγκρέατος, των νεφρών, του προστάτου, του εγκεφάλου και του δέρματος.

Ο HNPCC διακρίνεται στον οικογενή ορθο-κολικό καρκίνο ή σύνδρομο Lynch I και στο σύνδρομο Lynch II δηλαδή  HNPCC που συνοδεύεται και από άλλους καρκίνους του γαστρεντερικού και του αναπαραγωγικού συστήματος.

Το σύνδρομο Lynch έλαβε την ονομασία από τον Η.Τ. Lynch το 1966, ο οποίος μαζί με συνεργάτες του περιέγραψε την παρουσία πολλών καρκίνων (του παχέος εντέρου, του στομάχου και του ενδομητρίου) σε δύο μεγάλες οικογένειες και έλαβε την ονομασία του οικογενούς καρκινικού συνδρόμου. Οι συγγραφείς το μετονόμασαν αργότερα  σε σύνδρομο Lynch και οι καταστάσεις αυτές σήμερον ονομάζονται κληρονομικός μη πολυποδιασικός ορθο-κολικός καρκίνος του παχέος εντέρου (HNPCC).

Προτού η μοριακή γενετική ανάλυση καταστεί διαθέσιμη το 1990, η λήψη του οικογενειακού ιστορικού αποτελούσε την βάση, προκειμένου να καθορισθεί ο κίνδυνος αναπτύξεως Ο-Κ καρκίνου του παχέος εντέρου. Σήμερα είναι γνωστόν ότι ο αυξημένος κίνδυνος του καρκίνου αυτού οφείλεται στη μεταβίβαση μεταλλάξεων, οι οποίες αποδομούν τον μηχανισμό της αυτόματης επιδιόρθωσης λαθών του DNA.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Ο βασικός παράγων της παθήσεως αυτής οφείλεται σε κληρονομούμενη μετάλλαξη ενός από τα γονίδια επιδιορθώσεως λανθασμένου συνδυασμού βάσεων DNA κατά την αντιγραφή του.

Τα γονίδια αυτά (DNA mismatch repair gene ‘dMMR’) παράγουν  πρωτεϊνες οι οποίες ταυτοποιούν και διορθώνουν κακοσυνδυασμένες αλληλουχίες, που συμβαίνουν κατά την φάση αντιγραφής του DNA. Στον HNPCC η μετάλλαξη που αδρανοποιεί ένα ΜΜR γονίδιο οδηγεί στη συσσώρευση κυτταρικών μεταλλάξεων, αυξάνοντας έτσι σε μεγάλο βαθμό την πιθανότητα κακοήθους μεταμορφώσεως και καρκίνου. Μέχρι τώρα έχουν αναγνωρισθεί 7 διακριτά ΜΜR γονίδια που συνοδεύουν τον HNPCC και όλα εμπλέκονται στον μηχανισμό dMMR.

Οι μεταλλάξεις των hLMH1 και hLMH2 γονιδίων ευθύνονται για το 70% των ΜΜR μεταλλάξεων στον HNPCC, ενώ ποσοστό 10% αφορούν μετάλλαξη του hMSH6 γονιδίου. Τα γονίδια τα υπεύθυνα για τα υπόλοιπα 20-25% των περιπτώσεων δεν έχουν ακόμη ανακαλυφθεί . (Πίνακας 1)

Οι γενετικές μεταλλάξεις συχνά κληρονομούνται, αλλά μπορεί να προκύψουν αυτογενώς ή de novo σε νέα γενεά. Η μεταβίβαση γίνεται κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, που σημαίνει ότι 50% των απογόνων των προσβεβλημένων ατόμων κληρονομούν ένα μεταλλαγμένο αλλήλιο του γονιδίου.

Παρά την απουσία πολυποδιάσεως στη νόσο, πιστεύεται ότι η ανάπτυξη καρκίνου προέρχεται από προϋπάρχοντα αδενώματα. Τα προσβεβλημένα από τη νόσο άτομα έχουν την τάση να αναπτύσσουν σε νεαρή ηλικία επίπεδα αδενώματα, εντοπιζόμενα στο δεξιό ημιμόριο του παχέος εντέρου.

Οι ασθενείς με σύνδρομο Lynch αναπτύσσουν αδενώματα με την ίδια συχνότητα όπως οι ασθενείς στο γενικό πληθυσμό. Όμως, αδενώματα των πασχόντων από το σύνδρομο Lynch είναι πιθανότερο να εξελιχθούν σε καρκίνο και μάλιστα με ταχύτερο ρυθμό (σε 2-3 χρόνια) απ’ ότι σε ασθενείς με σποραδικά αδενώματα (8-10 χρόνια).

H ανάπτυξη σύγχρονων (μεσοδιάστημα διάγνωσης 6 μήνες) και μετάχρονων (μεσοδιάστημα διάγνωσης > 6 μήνες) Ο-Κ καρκίνων είναι συχνότερη σε άτομα με HNPCC.

Ένα άτομο με HNPCC μετάλλαξη, που δεν υποβάλλεται σε μερική ή ολική κολεκτομή, αφού ο πρώτος όγκος διαγνωσθεί ως κακοήθης, ο κίνδυνος αναπτύξεως μετάχρονου καρκίνου είναι 30-40% σε 10 χρόνια και 50% σε 15 χρόνια. Στο γενικό πληθυσμό ο κίνδυνος είναι 3%  σε 10 χρόνια και 5% σε 15 χρόνια αντιστοίχως.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ / ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ

Αν και τα άτομα που κληρονομούν το HNPCC γονίδιο δεν αναπτύσσουν όλα καρκίνο, εν τούτοις διαδράμουν τη ζωή τους με κίνδυνο αναπτύξεως καρκίνου που ανέρχεται σε 70-80%. Από αυτούς τα 2/3 των καρκίνων εντοπίζονται στο εγγύτερο της αριστερής κολικής καμπής τμήμα του παχέος εντέρου. Κατά προσέγγιση σε 45% των προσβαλλομένων ατόμων, πολλαπλοί, σύγχρονοι ή μετάχρονοι, Ο-Κ καρκίνοι αναπτύσσονται μέσα σε 10 χρόνια.

Άλλοι καρκίνοι που συνδέονται με το σύνδρομο του HNPCC περιλαμβάνουν:

Καρκίνο ενδομητρίου: Ο κίνδυνος καρκίνου μέχρι την ηλικία των 70 ετών ανέρχεται σε 30-40%. Ο μ.ο. ηλικίας κατά τη διάγνωση είναι τα 46 έτη. Το ήμισυ των ασθενών με Ο-Κ καρκίνο και καρκίνο ενδομητρίου πρωτοπαρουσιάζονται με καρκίνο του ενδομητρίου.

Καρκίνο ωοθηκών: Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου μέχρι την ηλικία των 70 ετών είναι 9-12%. Ο μ.ο.ηλικίας κατά την διάγνωση είναι 42.5 ετών. Κατά προσέγγιση 30% των όγκων αυτών παρουσιάζονται πριν την ηλικία των 40 ετών.

Καρκίνο στομάχου: Ο κίνδυνος αναπτύξεως καρκίνου στομάχου είναι 13% εφ’όρου ζωής (υψηλότερος στους Ασιάτες). Ο μ.ο.ηλικίας κατά τη διάγνωση είναι 56 ετών. Η συνηθέστερη μορφή ιστολογικώς είναι ο εντερικού τύπου αδενοκαρκίνος στομάχου, ιδιαίτερα στις ασιατικές χώρες (Ιαπωνία, Κορέα και Κίνα).

Καρκίνο ουροθηλίου: Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου είναι 4-10% εφ’όρου ζωής. Αναπτύσσεται κυρίως  στη νεφρική πύελο και τον ουρητήρα (μεταβατικό επιθήλιο ανωτέρου ουροποιητικού).

Καρκίνο λεπτού εντέρου: Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου είναι 1-3% εφ’όρου ζωής. Συμβαίνει συχνότερα στο 12/λο και τη νήστιδα.

Γλοιοβλάστωμα: Ο κίνδυνος ανάπτυξής του είναι 1-4% εφ’όρου ζωής. Επίσης, είναι γνωστό σαν σύνδρομο του Τurcot που είναι μία συνιστώσα του HNPCC συνδρόμου.

Άλλες κακοήθειες: λάρυγγος, μαστού προστάτη, ήπατος και χοληφόρων, παγκρέατος και αιμοποιητικού συστήματος αναφέρονται σε ασθενείς με HNPCC. (Πίνακας 2)

Σύνδρομο Turcot: Άλλοτε εθεωρείτο ιδιαίτερη συνιστώσα της FAP. Το σύνδρομο χαρακτηρίζεται κλινικώς από πολλαπλά αδενώματα του παχέος εντέρου και πρωτοπαθείς όγκους του εγκεφάλου. Το 1995 ο Hamilton έδειξε ότι ο συνδυασμός μπορεί να καταλήγει ή είναι το αποτέλεσμα δύο διακριτών γενετικών αλλαγών: της μετάλλαξης του APC γονιδίου, το οποίο αντιπροσωπεύει 2/3 των περιπτώσεων και είναι υπεύθυνο για την νόσο FAP, και της μετάλλαξης του MMR γονιδίου PMS2 ή MLH1, το οποίο αντιπροσωπεύει το 1/3 των περιπτώσεων. To μυελοβλάστωμα είναι συνηθέστερο με APC μεταλλάξεις, ενώ το γλοιοβλάστωμα είναι συνηθέστερο με ΜΜR γονιδιακές μεταλλάξεις.

Σύνδρομο Μuir-Torre:  Οφείλεται σε μετάλλαξη του MSH2 και MLH1 ΜΜR γονιδίου και θεωρείται συνιστώσα του HNPCC. Ευθύνεται για λιγότερο από 1% των περιπτώσεων HNPCC και χαρακτηρίζεται από τους τυπικούς χαρακτήρες του  HNPCC και από όγκους των σμηγματογόνων αδένων και κερατοακανθώματα.

ΗΛΙΚΙΑ

O HNPCC  παρατηρείται σε μικρότερες ηλικίες απ’ότι ο σποραδικός ορθο-κολικός καρκίνος στο γενικό πληθυσμό. Ο μ.ο. ηλικίας ενάρξεως του πολύποδος είναι στο τέλος της 2^ης και στις αρχές της 3^ης δεκαετίας της ζωής. Ο αντίστοιχος χρόνος έναρξης του καρκίνου είναι η ηλικία των 44 ετών, σε άτομα τα οποία πληρούν τα κριτήρια του Amsterdam  συγκριτικά με την ηλικία των 60-65 ετών του σποραδικού καρκίνου στον γενικό πληθυσμό.

ΦΥΛΗ

To σύνδρομο  Lynch δεν έχει ειδική προδιάθεση. Όμως , από εθνικής απόψεως έχουν παρατηρηθεί ειδικές μεταλλάξεις στους Σουηδούς και τους Φινλανδούς. Ο Ο-Κ καρκίνος είναι ιδιαίτερα συχνός στους Εβραίους Ασκενάζι, πιθανόν συχνότερος από οποιαδήποτε εθνική ομάδα παγκοσμίως. Αν και κανένα  από τα HNPCC ή FAP είναι συχνότερα στους Εβραίους Ασκενάζι απ’ότι στο γενικό πληθυσμό, όμως αμφότερα έχουν μία συσχέτιση με τη κληρονομικότητα της εθνικής αυτής υποομάδος.

Μία ειδική μετάλλαξη του MHS2 γονιδίου, G1906K, ανευρίσκεται σε 2-3% όλων των ορθο-κολικών καρκίνων των Εβραίων Ασκενάζι, ηλικίας <60 ετών. Επίσης, 1/3 των ατόμων της υποομάδος αυτής που ανταποκρίνονται στα κριτήρια της γενετικής δοκιμασίας του HNPCC έχουν αυτή τη μετάλλαξη, η οποία είναι σπάνια στο γενικό πληθυσμό.

Σε άτομα στα οποία διαγνώσκεται Ο-Κ καρκίνος σε ηλικία ≤40 ετών, 7% των ατόμων έχουν βρεθεί να μεταφέρουν τη μετάλλαξη. Αντίστροφα, μετάλλαξη ανευρίσκεται σε λιγότερους από 1% των Εβραίων Ασκενάζι, στους οποίους ο Ο-Κ καρκίνος διαγνώσκεται μετά την ηλικία των 60 ετών. 

Αντίθετα από τις Αμερικανικές και Ευρωπαϊκές αναφορές, ο γαστρικός καρκίνος είναι συχνότερος στους ασιατικούς πληθυσμούς απ’ότι ο καρκίνος του ενδομητρίου.

ΦΥΛΟ

Ο HNPCC είναι εξ ίσου συχνός στους άνδρες και τις γυναίκες. Όμως, ο καρκίνος της μήτρας και των ωοθηκών είναι συχνότερος στις γυναίκες με  HNPCC.

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ

Η συχνότητα του HNPCC στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι 2-5% ή 7.500 νέες περιπτώσεις ετησίως. Διεθνώς, παρατηρούνται μεγάλες γεωγραφικές διαφορές στη συχνότητα του HNPCC.

ΙΣΤΟΡΙΚΟ-ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Η διάγνωση του συνδρόμου Lynch αφορά 3 στάδια και περιλαμβάνει: Ανασκόπηση του οικογενειακού καρκινικού ιστορικού, ογκολογικές και γενετικές εξετάσεις.

Ένας σημαντικός αριθμός ασθενών που διαγνώσκεται με Ο-Κ καρκίνο έχουν οικογενειακό ιστορικό της νόσου, Όμως, οι περισσότεροι ασθενείς δεν έχουν κανένα από τα γνωστά σύνδρομα Ο-Κ καρκίνου. Όταν υπάρχει υποψία HNPCC ή άλλου οικογενειακού ιστορικού καρκινικού συνδρόμου, θα πρέπει να συντάσσεται το γενεαλογικό δένδρο του ασθενούς.

Όταν αναλύεται το γενεαλογικό δένδρο, το οικογενειακό μέγεθος είναι σημαντικός παράγων. Π.χ μία μικρή οικογένεια με δύο περιπτώσεις Ο-Κ καρκίνου μεταξύ 1^ου βαθμού συγγενών είναι περισσότερο πιθανόν να έχουν HNPCC απ’ότι μία μεγάλη οικογενειακή ομάδα με δύο περιπτώσεις παρόμοιας διάγνωσης. Οι ασθενείς πρέπει να ερωτώνται για γνωστό ιστορικό πολυπόδων ή καρκίνου σε άλλα οικογενειακά μέλη, καθώς επίσης και για άλλα νεοπλάσματα.

Τα ακόλουθα ευρήματα εκ του ιστορικού θα πρέπει να εγείρουν την υποψία του HNPCC:

- Πολλαπλές περιπτώσεις Ο-Κ καρκίνου ή μεγάλος αριθμός αδενωματωδών πολυπόδων διαγνωσθέντων σε διαφορετικές γενεές.

- Πάσχοντα άτομα, ηλικίας <50 ετών.

- Συνδυασμός όγκων άλλων οργάνων που σχετίζονται με το σύνδρομο Lynch.

- Σύγχρονοι ή μετάχρονοι όγκοι σε ένα άτομο.

ΟΔΗΓΙΕΣ

Το 1990 σε συνέδριο στο Άμστερνταμ, η διεθνής ομάδα συνεργασίας επί του θέματος, πρώτη, πρότεινε τα κλινικά κριτήρια αναγνώρισης των υψηλού κινδύνου ασθενών να αναπτύξουν HNPCC. Tα κριτήρια αυτά είναι γνωστά ως Amsterdam criteria I ή ICG και θέτουν σαν προϋπόθεση τη λήψη ενός λεπτομερούς οικογενειακού ιστορικού Ο-Κ καρκίνου, το οποίο περιλαμβάνει τον αριθμό των προσβεβλημένων ασθενών, τον βαθμό συγγενείας και την ηλικία των ασθενών κατά το χρόνο της διαγνώσεως. (Πίνακας 3)

Το 1999 τα κριτήρια αναθεωρήθηκαν προκειμένου να περιλάβουν και εξωεντερικούς καρκίνους και είναι γνωστά ως Amsterdam ctriteria II. (Πίνακας 4)

Λιγότερο αυστηρά κριτήρια , όπως τα Bethesda criteria καθιερώθηκαν το 1997. Τα κριτήρια αυτά περιέλαβαν και τη δοκιμασία μικροδορυφορικής αστάθειας στα ιστολογικά παρασκευάσματα του Ο-Κ καρκίνου προκειμένου να αναγνωρισθούν οικογένειες που έχουν dMMR μετάλλαξη. (Πίνακας 5)

Τα κριτήρια Bethesda μπορεί να είναι πιό ευαίσθητα από τα κριτήρια Amsterdam (Ι και ΙΙ), αλλά δεν είναι διαγνωστικά του HNPCC, επειδή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI) παρατηρείται και σε 15% των σποραδικών Ο-Κ καρκίνων. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να υποβληθούν σε ανάλυση DNA προς επιβεβαίωση. Κριτήρια  προς παραπομπή για γενετική συμβουλή έχουν επίσης αναπτυχθεί. (Πίνακας 6) Στις περιπτώσεις που ο ασθενής αρνείται γενετικό έλεγχο ή ο έλεγχος δεν είναι διαθέσιμος ή δεν προσφέρει πληροφορίες, τότε ο ασθενής θα πρέπει να τίθεται υπό ενδοσκοπική παρακολούθηση.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ

Παρά τον όρο ΗNPCC, που υπονοεί απουσία πολυπόδων, στη πραγματικότητα οι πάσχοντες ασθενείς έχουν πολύποδες, αλλά ο αριθμός των πολυπόδων τείνει να είναι <100. Ο αριθμός είναι συνήθως μεγαλύτερος σε άλλες μορφές κληρονομικού καρκίνου. Ο σχηματισμός πολυπόδων αρχίζει στο τέλος της 2^ης και στην αρχή της 3^ης δεκαετίας της ζωής.

Αν και οι καρκίνοι είναι ασυμπτωματικοί στα αρχικά στάδια, τα ακόλουθα σημεία και συμπτώματα μπορεί να αναπτυχθούν. (Πίνακας 7)

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

΄Οταν μία οικογένεια πληροί τα κριτήρια Amsterdam ή Bethesda, ενδείκνυται η ιστολογική εξέταση του όγκου, ακόμη και των παλαιότερα εξαχθέντων, αρκετά χρόνια πριν. Οι εξετάσεις περιλαμβάνουν ανοσοϊστοχημικές εξετάσεις, εξέταση για μικροδορυφορική αστάθεια και DNA ανάλυση.

Ανοσοϊστοχημεία (Immunohistochemistry ‘IHC’)

Η ανοσοϊστοχημεία  χρησιμοποιεί στο σύνδρομο Lynch μονοκλωνικά αντισώματα προκειμένου να διαπιστωθεί ποιές πρωτεϊνες είναι παρούσες στους ιστούς (MLH1, MSH2, MSH6 και PMS2). Η απουσία των πρωτεϊνών υποδηλοί μετάλλαξη στα γονίδια που παράγει εκάστη. (Πίνακας 8)

Ανάλυση μικροδορυφορικής αστάθειας (Microsattelite instability ‘MSI’)

Eίναι το χαρακτηριστικό γνώρισμα του ελαττωματικού DNA MMR γονιδίου. Η MSI είναι ένα φαινόμενο, που περιγράφηκε το πρώτον το 1993 και που βρέθηκε στο DNA των κυττάρων του Ο-Κ καρκίνου, αλλά όχι και στα γύρω του όγκου φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα, των ατόμων με MMR μεταλλάξεις. Χαρακτηρίζεται δε από επεκτάσεις ή συρρικνώσεις μικρών επαναλαμβανομένων  αλληλουχιών, που δημιουργούνται από την παρεμβολή ή εξάλειψη των επαναλαμβανομένων μονάδων (DNA περιοχές με επαναλαμβανόμενους τύπους ζευγών νουκλεοτιδικών βάσεων).

Περισσότερα από 90% των HNPCC όγκων (αδενωμάτων και καρκίνων) και 15% των σποραδικών Ο-Κ καρκίνων παρουσιάζουν MSI. Η εξέταση αυτή χρησιμοποιείται για να αποκαλυφθεί ανεπάρκεια του DNA MMR μηχανισμού, που διορθώνει βλάβες που συμβαίνουν κατά την διάρκεια της DNA αντιγραφής.

Η παρουσία MSI δείχνει παρακώλυση στην αντιγραφή του DNA και στην επιδιόρθωση του συστήματος, το οποίο μπορεί να προκαλείται από μεταλλάξεις των MMR γονιδίων.

Ένα τυποποιημένο panel 5 δεικτών (D2S123, D5S346, D17S250, BAT25, BAT26 και BAT40 προς αύξηση της ευαισθησίας) χρησιμοποιείται στην εξέταση, η οποία ταξινομείται ως MSI-high (MSH-H), εάν ≥2 δείκτες ή τουλάχιστον 30% των δεικτών δείχνουν αστάθεια και  MSI-low (MSH-L), εάν ένας δείκτης είναι (+) ή <30% των δεικτών δείχνουν αστάθεια. Όγκοι χωρίς θετικούς δείκτες αναφέρονται ότι έχουν μικροδορυφορική σταθερότητα (MSS).

Αν και οι μικροδορυφορικές περιοχές εντοπίζονται σε μη κωδικοποιημένες περιοχές του γωνιδιώματος, μερικές εντοπίζονται σε κωδικοποιημένες περιοχές, που ενέχονται στη ρύθμιση της αναπτύξεως (πχ TGF-β υποδοχέας τύπου ΙΙ) και της απόπτωσης (πχ ΒΑΧ). Οι μεταλλαγές στα σπουδαία ρυθμιστικά αυτά γονίδια πιστεύεται ότι είναι υπεύθυνες για τον επιταχυνόμενο ρυθμό της κακοήθους μεταπλασίας που παρατηρείται στον HNPCC.

H MSI ανάλυση έχει 93% ευαισθησία στην αποκάλυψη MMR ανεπάρκειας σε φορείς ΜΜR μεταλλάξεως. Όμως, η εξέταση αυτή δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να προβλέψουμε ποιά MMR γονίδια φιλοξενούν μεταλλάξεις.

Γενετικός έλεγχος

Ο γενετικός έλεγχος  μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αναγνώριση ΜΜR μεταλλάξεων. Όμως, ο έλεγχος αυτός είναι υψηλού κόστους και χρονοβόρος. Συνεπώς οι ερευνητές έχουν προτείνει τεχνικές αναγνωρίσεως καταλλήλων υποψηφίων δηλαδή ασθενών με καρκίνο που είναι πιθανόν να είναι HNPCC φορείς. Tα κριτήρια Amsterdam είναι χρήσιμα, αλλά δεν αναγνωρίζουν >30% των δυνητικών φορέων του συνδρόμου Lynch.

Οι ερευνητές έχουν συνδυάσει τις MSI και IHC εξετάσεις για τον γονιδιακό έλεγχο  της έκφρασης του DNA MMR γονιδιακού μηχανισμού. Κατ’ αυτό το τρόπο ανεγνώρισαν  32% επί πλέον φορείς του συνδρόμου Lynch, που θα είχαν διαφύγει διαφορετικά στον  έλεγχο. Τρεχόντως, η στρατηγική αυτή του συνδυασμού των δύο τεχνικών είναι η πλέον προχωρημένη μέθοδος αναγνωρίσεως των καταλλήλων υποψηφίων προς γενετικό έλεγχο για σύνδρομο Lynch. Το επόμενο βήμα θα ήταν να κάνουμε μία εξέταση αίματος για την αξιολόγηση γενετικής μεταλλάξεως του HNPCC ή συνδρόμου Lynch.

Ο γενετικός έλεγχος δεν είναι αναγκαίος για να εδραιωθεί η διάγνωση του HNPCC ή  συνδρόμου Lynch και δεν παρέχει οριστική διάγνωση. Η απόφαση να προχωρήσει κανείς σε γενετικό έλεγχο είναι πολύπλοκος.

Γενικά γενετικός έλεγχος θα πρέπει να προτείνεται όταν υπάρχει κλινική υποψία του HNPCC, δηλαδή όταν πληρούνται τα κλινικά κριτήρια. Είναι γενικώς αποδεκτό ότι ασθενείς που πληρούν τα  κριτήρια Amsterdam ή Bethesda είναι υποψηφίοι για έλεγχο.

Οι νέες οδηγίες συνιστούν MSI ή IHC ανάλυση των όγκων σε υψηλού κινδύνου προσβεβλημένους ασθενείς, ως την προτιμότερη αρχική διαγνωστική προσέγγιση, ακολουθούμενη από γενετικό έλεγχο για hMLH1 και hMSH2 μεταλλάξεις, για εκείνους τους ασθενείς με MSI-H όγκους ή όγκους με απώλεια της εκφράσεως ενός από τα MMR γονιδιακά προϊόντα. Γενετικός έλεγχος για hΜSΗ6 μεταλλάξεις θα πρέπει να προγραμματισθεί μόνον για όγκους ΜSΙ-Η.

Άμεσος γενετικός έλεγχος χωρίς MSI ή IHC ανάλυση παραμένει για υψηλού κινδύνου άτομα, εάν δεν υπάρχει δυνατότητα ιστικού ελέγχου ή εάν υπάρχει ισχυρή υποψία  HNPCC και ο MSI / IHC έλεγχος αποκαλύπτει  MSI-L, MSS ή φυσιολογική έκφραση των hMLH1 και  hMSH2 γονιδίων.

Τα οφέλη από τον γενετικό έλεγχο περιλαμβάνουν:

- Ακριβέστερη εκτίμηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου. Εάν αναγνωρισθεί μετάλλαξη, ο γενετικός έλεγχος και η έγκαιρη διαγνωστική μελέτη για καρκίνο προσφέρουν πολλά στον ασθενή και σε άλλα υψηλού κινδύνου μέλη της οικογένειας.

- Κλειστή παρακολούθηση και αντιμετώπιση σε ασθενείς με αναγνωρισμένες μεταλλάξεις.

- Ασθενείς με αρνητικά αποτελέσματα ελέγχου μπορεί να αποφύγουν τα ανωτέρω συνιστώμενα μέτρα, τα οποία κρίνονται σχολαστικά, υψηλού κόστους και χρονοβόρα. Στη περίπτωση αυτή ακολουθούν τα γενικά μέτρα και τις οδηγίες τις συνιστώμενες από τις αντικαρκινικές εταιρείες για το γενικό πληθυσμό.

- Ο γενετικός έλεγχος δεν συνεπάγεται κανένα κίνδυνο εκτός από το συνήθη κίνδυνο μίας αιμοληψίας.

ΒRAF έλεγχος

Ο έλεγχος της V600E  μεταλλάξεως στο BRAF γονίδιο βοηθά στη διάκριση μεταξύ  του HNPCC και του σποραδικού Ο-Κ καρκίνου. Η σποραδική απώλεια της MLH1 πρωτεϊνικής εκφράσεως μπορεί να προέλθει από υπερμεθυλίωση του MLH1 γονιδίου. Συνεπώς οι όγκοι που δείχνουν απώλεια της MLH1 πρωτεϊνης, αλλά όχι  BRAF-V600E μεταλλάξεις ούτε υπερμεθυλίωση, δεν συνδέονται με HNPCC ή σύνδρομο Lynch.

Θέματα που σχετίζονται με το γενετικό έλεγχο είναι τα ακόλουθα:

- Ο γενετικός έλεγχος ασχέτως των αποτελεσμάτων είναι δύσκολο συναισθηματικά έργο. πχ ένας κατά τα άλλα υγιής έφηβος μπορεί να προβληματισθεί (ανησυχήσει) μαθαίνοντας ότι είναι φορέας γονιδίου με μεγάλη πιθανότητα να αναπτύξει καρκίνο. Η πληροφορία αυτή μπορεί να διακινδυνεύσει διαπροσωπικές σχέσεις, εκπαιδευτικά σχέδια και στόχους σταδιοδρομίας.

- Άπαξ επιβεβαιωθεί η ύπαρξη του HNPCC συνδρόμου οι συνιστώμενες οδηγίες παρακολουθήσεως και αντιμετωπίσεως μέσα στα πλαίσια των γενετικών συμβουλών θα πρέπει να επεκταθούν σε όλους τους 1^ου και 2^ου βαθμού συγγενείς.

- Για άτομα με μεταλλάξεις, το πρόγραμμα αντικαρκινικού ελέγχου και προλήψεως μπορεί να μην καλυφθεί από τον ασφαλιστικό πάροχο υγείας.

- Διακρίσεις από μέρους του εργοδότου ή του ασφαλιστικού πάροχου υγείας είναι πιθανές.

- Πληροφορίες γύρω από το πάσχον άτομο δεν θα πρέπει να παρέχονται πουθενά εκτός μετά από έγγραφη συγκατάθεση του ιδίου του πάσχοντος.

ΔΥΣΚΟΛΙΕΣ ΣΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ HNPCC

Εάν η οικογένεια του ασθενούς δεν εκπληρώνει τα κριτήρια Amsterdam, αλλά υπάρχουν 2 όγκοι ( MMS φαινοτύπου) τότε εφαρμόζεται το πρωτόκολλο παρακολουθήσεως του συνδρόμου Lynch. Το πρόγραμμα ενάρξεως και παρακολουθήσεως των ασθενών αυτών είναι το ίδιο με το Ολλανδικό πρωτόκολλο παρακολουθήσεως των φορέων του MMR γονιδίου μετάλλαξης.

Εάν η οικογένεια του ασθενούς είναι υψηλού κινδύνου και η μετάλλαξη του ειδικού γονιδίου δεν έχει ταυτοποιηθεί ακόμη, το αρνητικό γενετικό αποτέλεσμα δεν σημαίνει ότι ο ασθενής δεν ευρίσκεται σε κίνδυνο για HNPCC. Ο ασθενής θεωρείται ακόμη σε κίνδυνο, εάν το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, ο ιστολογικός και ο γενετικός έλεγχος δείχνουν  HNPCC, ακόμη και όταν ο γενετικός έλεγχος δεν αναγνωρίζει την γονιδιακή μετάλλαξη.

Οι ερευνητές έχουν ανακαλύψει μόνον 7 γονιδιακές μεταλλάξεις που είναι γνωστές ότι προκαλούν HNPCC, αλλά πιστεύεται ότι παραμένουν και άλλες να αποκαλυφθούν. (Πίνακας 1)

Ένα σημαντικό πρόβλημα που θα πρέπει να λυθεί, είναι η μη συμμόρφωση  του ασθενούς στις συνιστώμενες διαγνωστικές διαδικασίες  λόγω φοβίας ή/και άρνησης  του ασθενούς, καθώς επίσης και λόγω κοινωνικο-οικονομικών και μορφωτικών εμποδίων.

Εάν μία οικογένεια δεν εκπληροί τα κριτήρια Bethesda δεν απαιτείται ειδική ανάλυση για το σύνδρομο Lynch. Αυτό όμως δεν αποκλείει ένα γενετικό παράγοντα στην ανάπτυξη Ο-Κ καρκίνου σε μία οικογένεια. Για το λόγο αυτό τα κριτήρια παραπομπής για γενετικό έλεγχο ή συμβουλή πρέπει να είναι ευρύτερα των κριτηρίων Bethesda.

Επίσης, δεν είναι ξεκάθαρο, προτού μία οικογένεια παραπεμφθεί και το οικογενειακό και ιατρικό ιστορικό αναλυθεί, εάν η οικογένεια ανταποκρίνεται στα κριτήρια αυτά. Άτομα  με 1^ου βαθμού συγγενείς με Ο-Κ καρκίνο έχουν αυξημένο σχετικό κίνδυνο ανάπτυξης Ο-Κ καρκίνου συγκριτικά με τον υπάρχοντα κίνδυνο στο γενικό πληθυσμό, αλλά ο αθροιστικός κίνδυνος δεν είναι μεγαλύτερος από 10%.

Εάν ο 1^ου βαθμού συγγενής διαγνωσθεί πριν την ηλικία των 45 ετών ή εάν ένα άτομο έχει δύο 1^ου βαθμού συγγενείς με Ο-Κ καρκίνο, ο κίνδυνος αυξάνεται στο 4πλούν ή εξαπλούν.

Για τους λόγους αυτούς ενδείκνυται κολονοσκόπηση κάθε 5 χρόνια από την ηλικία των 45-50 ετών. Όμως, διάφορες αμερικανικές επιστημονικές εταιρείες (American Gastroenterological Association, American Cancer Society, Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer) συνιστούν κολονοσκόπηση κάθε 5 χρόνια από την ηλικία των 40 ετών ή 10 χρόνια πριν τη διάγνωση, εάν ένα άτομο έχει 2 ή περισσότερους 1^ου βαθμού συγγενείς με Ο-Κ καρκίνο ή ένα άτομο 1^ου βαθμού συγγένειας με Ο-Κ καρκίνο ή αδενωματώδη πολύποδα διαγνωσθέντα σε ηλικία <60 ετών.

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ

Κύριες ενδείξεις:

- Άτομα με γενετικές ΜΜR μεταλλάξεις.

- Άτομα των οποίων οι πάσχοντες συγγενείς δεν είναι διαθέσιμοι για γενετικό έλεγχο.

- Συγγενείς σε δυνητικό κίνδυνο να αναπτύξουν καρκίνο, αλλά αρνούνται γενετικό έλεγχο.

- Ασυμπτωματικά άτομα, σε δυνητικό κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου, για τα οποία ο γενετικός έλεγχος κρίνεται απρόσφορος (πχ οικογενειακά μέλη με MSI-H όγκους και μη διαφωτιστική εξέταση MMR γονιδίου).

Ο σκοπός του διαγνωστικού ελέγχου σε αυτές τις περιπτώσεις είναι η αποκάλυψη ασυμπτωματικών ασθενών, η ανίχνευση πρωϊμων σταδίων καρκίνου και η μείωση της συχνότητας του καρκίνου μέσω της έγκαιρης αναγνωρίσεως και αφαιρέσεως προκαρκινικών αδενωμάτων. Διάφορες μελέτες έδειξαν ότι, ο προσεκτικός έλεγχος υψηλού κινδύνου ασυμπτωματικών ασθενών αποκαλύπτει καρκίνο σε πρώϊμα στάδια, καθώς και προχωρημένα αδενώματα, παρέχοντας έτσι μία έμεση απόδειξη της αποτελεσματικότητας της προσυμπτωματικής διαγνώσεως των περιπτώσεων αυτών.

Β.Υ.  ΔΙΠΛΗΣ ΑΝΤΙΘΕΣΕΩΣ

Η εξέταση αυτή έχει το πλεονέκτημα της απεικονίσεως ολόκληρου του παχέος εντέρου. Όμως υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι η εξέταση αυτή δεν είναι απολύτως ακριβής στην αποκάλυψη μικρών πολυπόδων και πρώϊμων καρκίνων και θεωρείται κατώτερου επιπέδου μίας λεπτομερούς εξετάσεως μέσα στο πλαίσιο του πρωτοκόλλου παρακολουθήσεως των ασθενών με HNPCC.

Σε μία προσχεδιασμένη μελέτη συγκρίσεως ΒΥ διπλής αντιθέσεως και κολονοσκοπήσεως, ο ΒΥ απώλεσε διαγνωστικά 52% των πολυπόδων μεγέθους <1cm. Eάν o BY είναι το μόνο μέσο στη διάθεση μας για διάγνωση ή παρακολούθηση,  τότε θα πρέπει να συνδυασθεί με εύκαμπτη σιγμοειδοσκόπηση. Η χρήση της τελευταίας επιτρέπει έλεγχο της ορθοσιγμοειδικής περιοχής, την οποία ο ΒΥ, μπορεί να μην απεικονίσει καλώς λόγω επικαλύψεως ή υπερεπιθέσεως των εντερικών ελίκων. Βλάβες αποκαλυπτόμενες στο ΒΥ επιβάλλουν κολονοσκοπική αξιολόγηση. 

ΕΥΚΑΜΠΤΗ ΣΙΓΜΟΕΙΔΟΣΚΟΠΗΣΗ

Δεν είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη εξέταση σε άτομα με HNPCC μεταλλάξεις, επειδή τα 2/3 των ασθενών με HNPCC αναπτύσσουν όγκους στο δεξιό ημιμόριο του παχέος εντέρου, προσιόντως δηλαδή της αριστερής κολικής καμπής. Έτσι η εξέταση αυτή θα πρέπει να συνδυάζεται τουλάχιστον με ΒΥ στους ασθενείς με HNPCC, οσάκις διερευνώνται.

ΚΟΛΟΝΟΣΚΟΠΗΣΗ

Σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες της ACS (American Cancer Society) η κολονοσκόπηση θα πρέπει να αρχίζει σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό στην ηλικία των 20-25 ετών ή 5-10 χρόνια ενωρίτερον της διαγνώσεως του Ο-Κ καρκίνου στην οικογένεια, μέχρι την ηλικία των 40 ετών. Έτσι οι ασθενείς με HNPCC σύνδρομο ( ≥3 άτομα της οικογενείας με Ο-Κ καρκίνο ή σχετιζόμενα νεοπλάσματα, περιλαμβανομένου τουλάχιστον ενός 1^ου βαθμού συγγένειας) θα πρέπει να κάνουν κολονοσκόπηση στην ηλικία των 25 ετών και κάθε 2-3 χρόνια μετέπειτα.

Τρέχοντα συγκεντρωτικά δεδομένα υποστηρίζουν τις οδηγίες της  ACS , όσον αφορά την κολονοσκόπηση, ως διαγνωστικής εξέτασης για τους ασθενείς με  MLH1 και  MSH2 μεταλλάξεις. Όμως, γυναίκες με  MSH6 μετάλλαξη έχουν χαμηλότερο κίνδυνο Ο-Κ καρκίνου. Σαν συνέπεια, μία νέα οδηγία έχει προταθεί για τους ασθενείς της ομάδος αυτής. Η κολονοσκόπηση στην ομάδα αυτή να αρχίζει αργότερον, σε ηλικία 30 ετών εν αντιθέσει με την ηλικία των 20-25 ετών. Μετά την ηλικία των 40 ετών, κολονοσκόπηση πρέπει να γίνεται κάθε 1-2 χρόνια. Η στρατηγική αυτή και από πλευράς κόστους είναι αποτελεσματική και μειώνει και τη συχνότητα και τη θνησιμότητα του Ο-Κ καρκίνου του σχετιζόμενου με την κατηγορία των ασθενών αυτών.

ΕΙΚΟΝΙΚΗ ΚΟΛΟΝΟΣΚΟΠΗΣΗ

Στην εικονική κολονοσκόπηση χρησιμοποιείται αξονική τομογραφία προκειμένου να ανασυντεθεί μία τριδιάστατη εικόνα εκπεφυσιομένου και προπαρασκευασμένου παχέος εντέρου. Η εξέταση αυτή έχει προοπτική σαν διαγνωστική εξέταση στην ομάδα με HNPCC. Επίσης, δεν έχει τους κινδύνους ή τα μειονεκτήματα της συμβατικής κολονοσκοπήσεως , όπως βραχεία ύπνωση και διάτρηση. Όμως, εάν ένας πολύπους αποκαλυφθεί με τη συμβατική κολονοσκόπηση έχουμε τη δυνατότητα σύγχρονης αφαιρέσεως και εξετάσεως. Η ευαισθησία της εξετάσεως όσον αφορά τους μικρούς πολύποδες έχει αμφισβητηθεί και μία αρνητική εικονική κολονοσκόπηση μπορεί να μην είναι πραγματικά αρνητική, όσον αφορά την παρουσία πολύποδος. Τρεχόντως, συνιστάται σαν διαγνωστική τεχνική για την ομάδα ασθενών με μετάλλαξη του ΜΜR γονιδίου.

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΕΞΩΕΝΤΕΡΙΚΩΝ ΚΑΚΟΗΘΩΝ ΝΕΟΠΛΑΣΙΩΝ

Η ανοσοϊστοχημεία (IHC) και η μικροδορυφορική αστάθεια (MSI) μπορεί να είναι χρήσιμες εξετάσεις στους φορείς μετάλλαξης του MMR γονιδίου, όπως προτείνεται στο Ολλανδικό πρωτόκολλο. (Πίνακας 9)

Στις γυναίκες με σύνδρομο Lynch συνιστάται να έχουν ετήσια εξέταση της πυέλου, υπερηχογραφική εξέταση και μικρές βιοψίες του ενδομητρίου αρχίζοντας από την ηλικία των 30-35 ετών προς διερεύνηση του ενδομητρικού καρκίνου.

Σε γυναίκες που είναι σε κίνδυνο, συνιστάται ετήσιος έλεγχος για καρκίνο του ενδομητρίου αρχίζοντας από την ηλικία των 20-30 ετών. Δεν υπάρχει απόλυτος συναίνεση όσον αφορά την ιδεώδη μέθοδο προληπτικού ελέγχου: λήψη δειγμάτων ενδομητρίου προς κυτταρολογική εξέταση ή βιοψία και διακολπικό υπερηχογράφημα πρέπει να γίνονται ετησίως.

Ετήσιος προληπτικός έλεγχος συνιστάται επίσης και για καρκίνο ωοθηκών. Το διακολπικό υπερηχογράφημα και ο δείκτης 125 ενίοτε χρησιμοποιούνται για προληπτικό έλεγχο στην αρχή της ηλικίας των 25-30 ετών, αλλά οι τεχνικές αυτές δεν είναι ευαίσθητες και αποκαλύπτουν συχνά καρκίνο σε οψιμότερο στάδιο.

Ένας εναλλακτικός τρόπος είναι, γυναίκες σε κίνδυνο να υποστούν χειρουργική επέμβαση και αφαίρεση των οργάνων εκείνων στα οποία αργότερα μπορεί να αναπτυχθεί καρκίνος. Έτσι, επιπροσθέτως προς τη συνιστώμενη παρακολούθηση για ανάπτυξη ενδομητρικού καρκίνου είναι λογικό να συνιστούμε στις γυναίκες που ανήκουν σε οικογένειες με HNPCC να αναζητούν γρήγορη ιατρική συμβουλή και εκτίμηση σε περιπτώσεις ανωμάλων εμμήνων ρύσεων, ασχέτως των αποτελεσμάτων των τελευταίων εξετάσεων παρακολούθησης.

Βασιζόμενοι στα αποτελέσματα των τελευταίων δεδομένων η εξέταση ρουτίνας του ανωτέρω πεπτικού συστήματος (ΑΠΣ) δεν έχει κανένα όφελος στο σύνδρομο Lynch. Όμως, η εκλεκτική χρήση της ενδοσκόπησης του ΑΠΣ μπορεί να είναι απόλυτα δικαιολογημένη σε υψηλού κινδύνου συγγενείς. Αν και υπάρχουν συγγραφείς που δεν είναι οπαδοί της τακτικής προγραμματισμένης ενδοσκοπικής εκτίμησης του ΑΠΣ στους ασθενείς με HNPCC. Οι περισσότερες επιστημονικές ενώσεις περιλαμβανομένης της διεθνούς ομάδος συνεργασίας στον HNPCC συνιστούν ενδοσκόπηση του ΑΠΣ κάθε 1-2 χρόνια αρχίζοντας στην ηλικία των 30 ετών, σε συγγενείς με κίνδυνο για HNPCC-σχετιζόμενο γαστρικό καρκίνο. Για παράδειγμα η δεύτερη σε συχνότητα αιτία θανάτου είναι ο γαστρικός καρκίνος. Κατά συνέπεια τα άτομα αυτά είναι πιθανόν σε υψηλότερο κίνδυνο από άτομα άλλων λαών. Παρόμοιο επιχείρημα επιλεκτικής παρακολούθησης συγγενών με σύνδρομο Lynch μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε άτομα που παρουσιάζουν αδενοκαρκίνωμα λεπτού εντέρου. Παρά την έλλειψη στοιχείων που να υποστηρίζουν κάτι τέτοιο, η ενδοσκοπική παρακολούθηση με εντεροσκόπιο ή εντερική κάψουλα κάθε 1-2 χρόνια θά ήταν δικαιολογημένη σε υψηλού κινδύνου άτομα (Ασιάτες).

Για οικογένειες με ιστορικό όγκων των ουροφόρων οδών, ωφέλιμη θα ήταν η τακτική παρακολούθηση νεφρών και ουρητήρων. Οι οικογένειες αυτές θα πρέπει να υποβάλλονται κάθε 1-2 χρόνια σε υπερηχογράφημα νεφρών, κυστεοσκόπηση, και κυτταρολογική εξέταση ούρων, αρχίζοντας από την ηλικία των 30-35 ετών.

Τρεχόντως, δεν συνιστάται διερεύνηση για καρκίνωμα των χολαγγείων ή του ήπατος. Όμως, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα είναι γνωστόν ότι συνδέεται με την πολυποδίαση και παιδιά με προγόνους πάσχοντες από το σύνδρομο αυτό ανέπτυξαν ηπατοβλάστωμα. Για οικογένειες με ιστορικό αυτού του τύπου καρκίνο, συνιστώνται ηπατικές δοκιμασίες και διακοιλιακό υπερηχογράφημα του χοληφόρου δένδρου.

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Τα αδενώματα είναι συνήθως λαχνωτά με στοιχεία υψηλόβαθμης δυσπλασίας, τα οποία παρουσιάζουν ένα επιταχυνόμενο ρυθμό κακοήθους μεταλλαγής. Ο Ο-Κ καρκίνος στο HNPCC εμφανίζει επιθετική ιστολογική εικόνα συγκρινόμενος με τον σποραδικό καρκίνο (χαμηλής διαφοροποιήσεως, βλεννώδη, κύτταρα δίκην σφραγιστήρος δακτυλίου).

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η αφαίρεση του κόλου είναι ο μόνος τρόπος να προλάβουμε την ανάπτυξη του Ο-Κ καρκίνου ή να αντιμετωπίσουμε ένα υπάρχοντα καρκίνο.

Διάφορες χειρουργικές τεχνικές είναι στη διάθεση μας τρεχόντως για την αντιμετώπιση του HNPCC.

Οι τρείς συχνότερες χειρουργικές επεμβάσεις είναι οι ακόλουθες:

- Υφολική κολεκτομή με ειλεο-ορθική αναστόμωση.

- Ολική κολεκτομή με ειλεο-πρωκτική αναστόμωση (και δημιουργία νεο-ληκύθου).

- Ολική ορθο-κολεκτομή και τελική ειλεοστομία.

Υφολική κολεκτομή με ειλεο-ορθική αναστόμωση και μετεγχειρητική παρακολούθηση του ορθού συνιστάται, όταν ο καρκίνος αναπτύσσεται σε ασθενείς με HNPCC. Η επέμβαση αυτή προτείνεται για προφυλακτικούς λόγους σε φορείς με MMR γονιδιακή μετάλλαξη. Η υφολική κολεκτομή με ειλεο-οθρική αναστόμωση προτιμάται έναντι της τμηματικής κολεκτομής ή ημικολεκτομής για τα άτομα με σύνδρομο  Lynch και καρκίνο παχέος εντέρου πάνω από την ορθοσιγμοειδική καμπή.

Αν και η ολική ορθοκολεκτομή με ειλεοπρωκτική αναστόμωση και η ολική ορθοπρωκτοκολεκτομή με ειλεοστομία περιορίζει την ανάγκη για ενδοσκοπική παρακολούθηση, οι επεμβάσεις αυτές επιφυλάσσονται για ασθενείς με  HNPCC που παρουσιάζονται με καρκίνο του ορθού, κυρίως λόγω των ανησυχιών γύρω από τη μετεγχειρητική νοσηρότητα και τη ποιότητα ζωής που θα επακολουθήσει.

ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ

Η μετεγχειρητική παρακολούθηση ενδείκνυται μετά από θεραπευτική εκτομή σε ασθενείς με HNPCC, λόγω της υψηλής συχνότητας μετάχρονων καρκίνων, που υπολογίζονται σε 40% στα 10 χρόνια και 72% στα 40 χρόνια, τούτου εξαρτώμενου και από το εναπομείναν μήκος του εντέρου (κόλου) μετά την κολεκτομή. Συνιστάται σιγμοειδοσκόπηση κάθε 1-2 χρόνια μετά υφολική κολεκτομή ή κολονοσκόπηση επίσης κάθε 1-2 χρόνια μετά τμηματική κολεκτομή.

Τα ανωτέρω στοιχεία και οι οδηγίες προκύπτουν από προαναφερθείσες μελέτες που δείχνουν ένα επιταχυνόμενο ρυθμό κακοήθους μεταλλαγής στον HNPCC και από δύο μελέτες μετεγχειρητικής παρακολουθήσεως ασθενών που δείχνουν αυξημένη συχνότητα αναστομωτικών μετάχρονων καρκίνων μέσα σε 2-5 χρόνια (μ.ο. 27 μήνες).

ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΗ ΚΟΛΕΚΤΟΜΗ

Λόγω της αυξημένης συχνότητας μετάχρονων αναστομωτικών καρκίνων, η προφυλακτική υφολική κολεκτομή ή η ολική κολεκτομή αποτελούν εναλλακτική λύση προς την  κλειστή ενδοσκοπική επιτήρηση του παχέος εντέρου σε άτομα με επιβεβαιωμένες μεταλλάξεις. Αντίθετα προς στις προτάσεις αυτές, υποστηρίζεται, ότι λόγω ατελούς διεισδυτικότητας (incomplete penetrance) 15-20% των κολεκτομών αυτών μπορεί να μην είναι αναγκαίες και ότι οι ασθενείς που υφίστανται προφυλακτική υφολική κολεκτομή παραμένουν σε κίνδυνο αναπτύξεως μετάχρονου ορθικού καρκίνου ή/και εξω-εντερικών κακοηθειών.

Σε μία μελέτη φαίνεται ότι το προσδόκιμο επιβιώσεως μετά ολική ή υφολική κολεκτομή ήταν μεγαλύτερο έναντι της ενδοσκοπικής επιτηρήσεως του παχέος εντέρου, αλλά προϊούσης της ηλικίας το κέρδος έβαινε μειούμενο, όπως επίσης η ποιότητα ζωής ήταν καλύτερη μετά από συντηρητική παρακολούθηση

Επίσης, συγκρινόμενες οι δύο τεχνικές κολεκτομής  ως προς την ανάπτυξη μετάχρονου καρκίνου, η ολική κολεκτομή σαφώς υπερέχει της υφολικής κολεκτομής και μετεγχειρητικής κλειστής ενδοσκοπικής παρακολούθησης.

Επειδή δεν υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία που να υποστηρίζουν τη μία προσέγγιση έναντι της άλλης, γενικά προτιμάται επιθετική κλειστή παρακολούθηση, εκτός επιλεκτικών περιπτώσεων, στις οποίες η επιτήρηση δεν είναι εφικτή ή σε ασθενείς με μεταλλάξεις που αρνούνται ενδοσκοπική επιτήρηση, αλλά συγκατατίθενται σε παρακολούθηση του κολοβώματος του ορθού.

Ασχέτως αυτού, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν γύρω από τα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα κάθε μεθόδου και θα πρέπει να ενθαρρυνθούν να πάρουν μέρος στην τελική απόφαση. Σε τέτοιες περιπτώσεις λόγω του υψηλού ποσοστού μετάχρονων καρκίνων, το κολόβωμα του εντέρου θα πρέπει να εξετάζεται με σιγμοειδοσκόπιση κάθε 1-2 χρόνια.

ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΗ ΟΛΙΚΗ ΥΣΤΕΡΕΚΤΟΜΗ

Οι γυναίκες θα πρέπει να υποβάλλονται σε ετήσια γυναικολογική εξέταση του ενδομητρίου και λήψη βιοψίας (vacuum ή pipel biopsy). Επίσης θα πρέπει να εξετάσουν σοβαρά το ενδεχόμενο της προφυλακτικής ολικής κολεκτομής σε άτομα ηλικίας >50 ετών και ιστορικό HNPCC. Στη συζήτηση θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ψυχολογικές επιδράσεις από την εφαρμογή προφυλακτικής χειρουργικής και οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις από την παρατεταμένη θεραπευτική υποκατάστση με οιστρογόνα.

 Επί του παρόντος τα στοιχεία είναι ανεπαρκή για να συμβουλεύσει κανείς ολική υστερεκτομή προκειμένου να ελαττωθεί ο κίνδυνος αναπτύξεως καρκίνου σε ασθενείς φορείς του MMR γονιδίου. Εξαίρεση σε αυτό αποτελούν γυναίκες με MSH6 μεταλλάξεις, στις οποίες ο κίνδυνος αναπτύξεως ενδομητρικού καρκίνου είναι μεγαλύτερος και κατά συνέπεια ενδείκνυται προφυλακτική υστερεκτομή

ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ

Από παρατηρήσεις έχει υποστηριχθεί ότι η χρήση ορισμένων φαρμακευτικών ουσιών (NSAIDS, ασπιρίνη, ασβέστιο, φυλλικό οξύ, οιστρογόνα, αντιοξειδωτικές ουσίες) μπορεί να προσφέρει ένα είδος χημειοπροφύλαξης στην ανάπτυξη του Ο-Κ καρκίνου. Βέβαια, οι ανωτέρω παρατηρήσεις δεν έχουν στοιχειοθετηθεί πάνω σε σχεδιασμένες μελέτες. Δεν υπάρχουν απόλυτα τεκμηριωμένες μελέτες σε ασθενείς με  HNPCC για να δικαιολογηθεί η χρήση των ανωτέρω ουσιών στις περιπτώσεις αυτές.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η πενταετής επιβίωση μεταξύ ασθενών με HNPCC υπολογίζεται περίπου 60% συγκριτικά με 40-50% στον σποραδικό Ο-Κ καρκίνο. Οι ασθενείς με Ο-Κ καρκίνο και MSI (+) αναπτύσσουν όγκους που έχουν ιδιαίτερα χαρακτηριστικά, όπως εντόπιση στο δεξιό ημιμόριο του παχέος εντέρου, λεμφοκυτταρική διήθηση , χαμηλή διαφοροποίηση, βλεννώδη και κύτταρα δίκην σφραγιστήρος δακτυλίου. Εν τούτοις έχει παρατηρηθεί ότι οι όγκοι αυτοί συνοδεύονται από καλύτερες τιμές επιβιώσεως

Επίσης βασιζόμενοι στο στάδιο, έχει διαπιστωθεί ότι ασθενείς με Ο-Κ καρκίνο προερχόμενοι από οικογένειες με HNPCC έχουν καλύτερη πρόγνωση απ’ότι ασθενείς με σποραδικό Ο-Κ καρκίνο. Το γεγονός αυτό θα μπορούσε να εξηγηθεί ανοσολογικώς . Σε πειραματόζωα έχει διαπιστωθεί ότι οι όγκοι επηρεάζουν την ανοσοαπάντηση, μεταβάλλοντας τους  T-cell υποδοχείς του ξενιστού. Όμως, η ανεπαρκής Τ-λεμφοκυτταρική αντίδραση παρατηρείται σε επί μακρόν υφιστάμενους όγκους σε ζώα, εν αντιθέσει με τους ταχέως αναπτυσσόμενους όγκους των ασθενών με HNPCC, όπου η ανοσοαπάντηση μπορεί να διατηρείται

Η καλύτερη απόδειξη, ότι η ενδοσκοπική παρακολούθηση είναι ο μόνος οφέλιμος τρόπος στην πρόληψη του Ο-Κ καρκίνου, έρχεται από μελέτες οικογενειών με HNPCC, που παρακολουθήθηκαν επί μακρόν (>15 έτη), και διαπιστώθηκε ότι η συχνότητα αναπτύξεως καρκίνου μειώθηκε κατά 62% στις οικογένειες που παρακολουθήθηκαν εν αντιθέσει με τις οικογένειες που αρνήθηκαν συστηματική παρακολούθηση. Επίσης, η θνητότητα η σχετιζόμενη με την ανάπτυξη καρκίνου κατά την ως άνω περίοδο ήταν μηδενική στην ομάδα που παρακολουθήθηκε εν αντιθέσει με την ομάδα που δεν παρακολουθήθηκε και όπου η θνητότητα η σχετιζόμενη με την ανάπτυξη καρκίνου ανήλθε σε 36%.

Οι Ο-Κ καρκίνοι που συμβαίνουν σε ασθενείς με HNPCC πιστεύεται ότι ξεκινούν από αδενώματα. Όμως, οι πολύποδες αυτοί πιθανόν να είχαν βραχύτερο χρόνο προόδου της αλληλουχίας αδενώματος-καρκινώματος συγκρινόμενης με τον ανάλογο στο γενικό πληθυσμό.

Έτσι για ένα γνωστό φορέα με MLH1 ή MSH2 γονίδιο συνιστάται πλήρης κολονοσκόπηση κάθε 1-2 χρόνια, αρχίζοντας από την ηλικία 20-25 ετών ή 5 χρόνια πριν διαγνωσθεί ο πρώτος Ο-Κ καρκίνος στην οικογένεια. Μετά την ηλικία των 35-40 ετών συνιστάται ετήσια κολονοσκόπηση.

Η εφαρμογή των εξετάσεων του Ο-Κ καρκίνου για ανίχνευση οικογενειών με  HNPCC ή σύνδρομο Lynch θα μπορούσε να αποδώσει μεγάλα οφέλη με αποδεκτό κόστος, ιδιαίτερα σε γυναίκες με μετάλλαξη που συνδέεται με HNPCC ή σύνδρομο Lynch, που αρχίζει τακτική παρακολούθηση και έχει μειωμένη χειρουργική αντιμετώπιση.   

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

H HNPCC είναι ένα σύνδρομο κληρονομούμενο κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και το οποίο ευθύνεται για το 2-5% όλων των Ο-Κ καρκίνων.

Ο Ο-Κ καρκίνος εμφανίζεται στην ομάδα αυτή σε πρωϊμότερη ηλικία απ’ότι στο γενικό πληθυσμό και χαρακτηρίζεται από αυξημένο κίνδυνο αναπτύξεως άλλων καρκίνων, όπως ενδομητρικού καρκίνου και σε μικρότερο βαθμό καρκίνου ωοθηκών, στομάχου, λεπτού εντέρου, ήπατος και χοληφόρων, παγκρέατος, ανώτερου ουροφόρου συστήματος, προστάτη, εγκεφάλου και δέρματος.

Η εξέταση του όγκου (δηλαδή IHC,MSI, γενετική BRAF μετάλλαξη), η κλειστή παρακολούθηση και η προφυλακτική θεραπεία έχουν όλα συμβάλλει στη μείωση των θανάτων των ασθενών με HNPCC ή σύνδρομο Lynch.

Τα οφέλη όλων των στρατηγικών επηρεάζουν πρωταρχικώς τους συγγενείς με μετάλλαξη που συνδέεται με HNPCC. Ιδιαίτερα στις γυναίκες με μετάλλαξη που συνδέεται με HNPCC ή σύνδρομο Lynch και αρχίζουν να έχουν τακτική παρακολούθηση και μείωση έτσι των χειρουργικών επεμβάσεων.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Aarnio M., Mecklin J.P., Aaltonen L.A.,et al. Life-time risk of different cancers in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) syndrome. Int J Cancer, 1995;64(6): 430-433.

2. American Cancer Society. Cancer acts & figures 2008. Atlanta, Ga: American Cancer Society;2008. Available at http://www. cancer.org/Research/Cancer Facts Figures/cancer-facts-figures-2008.

3. American Cancer Society. Available at http://www.cancer.org/index. 2009.

4. Bliss C.M.Jr., Schroy P.C.3rd. Endoscopic diagnosis and  management of hereditary non polyposis colorectal cancer. Curr Opin Gastroenterol  2004;20(5): 468-473.

5. Bonadona V., Bonaïti B., Olschwang S., et al. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome. JAMA 2011;305(22): 2304-2310.

6. Boland C.R., Goel A. Microsatellite instability in colorectal cancer. Gastroenterology 2010;138(6): 2073-2087.e3.

7. Brentnall,T., Nguyen T., Mealiffe M., et al. Colon cancer screening. Available at http://www.uwgi.org/guidelines/ch_08/ch08txt.htm.  2009.

8. Dunlop M.G., Farrington S.M. , Carothers A D., et al. Cancer risk  associated with germline DNA mismatch repair gene mutations. Hum Mol Genet. 1997;6(1): 105-110.

9. Exelby P.R.,   Filler R.M., Grosfeld J.L. Liver tumors in children in the particular  reference to hepatoblastoma and hepatocellular carcinoma: American Academy of Pediatrics Surgical Section Survey--1974. J Pediatr Surg 1975;10(3): 329-337.

10. Foster J. H. Survival after liver resection for cancer. Cancer 1970;26(3): 493-502.

11. Hamilton S.R., Liu B., Parsons R.E., et al.The molecular basis of Turcot's syndrome. N Engl J Med 1995;332(13): 839-847.

12. Hampel H., Frankel.W.L., Martin E., et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med  2005;352(18): 1851-1860.

13. Hampel H., Franke l.W., Panescu J., et al. Screening for Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) among endometrial cancer patients. Cancer Res 2006;66(15): 7810-7817.

14. Houlston R.S., Murday V., Harocopos C., et al. Screening and genetic counseling for relatives of patients with colorectal cancer in a family cancer clinic. BMJ 1990;301(6748): 366-368.

15. LadabaumU.,Wang G.,Terdiman J., et al. Strategies to identify the lynch syndrome among patients with colorectal cancer: a cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med 2011;155(2): 69-79.

16. Lanspa S.J., Jenkins J.X., Cavalieri R.J., et al. Surveillance in Lynch syndrome: how aggressive? AmJ Gastroenterol 1994;89(11):1978-1980.

17. Levin B., Lieberman D.A., McFarland B., et al. for the American Cancer Society Colorectal Cancer Advisory Group; US Multi-Society Task Force; American College. of Radiology Colon Cancer Committee. Screening and surveillance for the early detection of colorectal cancer and adenomatous polyps, 2008: a joint guideline from the American Cancer Society, the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, and the American College of Radiology. Gastroenterology 2008;134(5):1570-1595.

18. Lindor N.M., Petersen G.M., Hadley D.W., et al. Recommendations for the care of individuals with aninherited  predisposition to Lynch syndrome: a systematic review. JAMA  2006;296(12): 1507-1517

19. Locker. G., ed. Colorectal cancer: extracolonic manifestations in HNPCC.Updated April7, 2006. Chicago Center for Jewish Genetic Disorders. Available at http://www .jewish genetics center .org/ professional /colorectal /# HNPCC. Accessed February 20, 2009.

20. Lothe R.A., Peltomaki P., Meling G.I., et al. Genomic in stability in colorectal cancer: relationship to clinicopathological variables and family history. Cancer Res 1993;53(24): 5849-5852.

21. Love R.R., Morrissey J.F. Colonoscopy in asymptomatic individuals with a family history of colorectal cancer. Arch Intern Med  1984;144(11): 2209-2211.

22. Marra G., Boland C.R. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: the syndrome,the genes,and historical perspectives. J Natl Cancer Inst 1995;87(15): 1114-1125.

23. Mecklin J.P., Jarvinen H.J., Peltokallio P. Cancer family syndrome.Genetic analysis of 22 Finnish kindreds. Gastroenterology 1986;90(2):328-333

24. Mizoguchi H., O'Shea J.J., Longo D.L., et al. Alterations in signal transduction molecules in T lymphocytes from  tumor-bearing mice. Science 1992;258 (5089): 1795-1798.

25. de Vostot Nederveen Cappel W.H., Nagengast F.M., Griffioen G., et al. Surveillance for hereditary  nonpolyposis colorectal cancer: a long-term study on 114 families. Dis Colon Rectum 2002;45(12):1588-1594.

26. Ramsey S.D. Screening for the Lynch syndrome.N Engl J Med 2005;353(5):524-5; author reply 524-5.

27. Ramsoekh D., Wagner A.,vanLeerdam M.E., et al. Cancer risk in MLH1, MSH2 and MSH6 mutation carriers; different risk profiles may influence clinical management. Hered Cancer Clin Pract 2009;7(1):17.

28. Renkonen-Sinisalo L., Sipponen P., Aarnio M., et al. No support for endoscopic surveillance for gastric cancer in hereditary non-polyposis colorectal cancer. Scand J Gastroenterol 2002;37(5): 574-577.

29. Rodriguez-Bigas M.A., Boland C.R., Hamilton S.R., et al. A National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome: meeting highlights and Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 1997;89(23):1758-1762.

30. Syngal S., Weeks J.C., Schrag D., et al. Benefits of colonoscopic surveillance and prophylactic colectomy in patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer mutations. Ann Intern Med 1998;129(10):787-796.

31. Smith R.A., von Eschenbach A.C., Wender R., et al, for the ACS Prostate Cancer Advisory Committee, ACS Colorectal Cancer Advisory Committee, et al. American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer: update of early detection guidelines for prostate, colorectal, and endometrial cancers. Also: update 2001--testing for early lung cancer detection. CA Cancer J Clin  2001;51(1):38-75; quiz 77-80.

32. Stupart D.A.,.Goldberg A., Baigrie R.J., et al. Surgery for colonic cancer in HNPCC:Total versus segmental colectomy. Colorectal Dis  2011; 13(12) :1395-1399.

33. Vasen H.F., Mecklin J.P., Khan P.M., Lynch H.T. The International Collaborative Group onHereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 1991;34(5):424-5.

34. Vasen H.F., Nagengast F.M., Griffioen G., et al. for The Work Group 'Hereditary non-polyposis-colon-rectum cancers'. [Periodic colonoscopic examinations of persons with a positive family history for colorectal cancer] [Dutch]. Ned Tijdschr Geneeskd.  1999;143(23): 1211-1214.

35. Vasen H.F., Watson P., Mecklin J.P., Lynch H.T. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by The International Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology 1999;116(6):1453-6.

36. Watson P., Lynch H.T. Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer.Cancer 1993;71(3): 677-685.

37. Weinberger J.M., Cohen Z. , Berk T. Polyposis coli preceded by hepatocellular carcinoma:reportofacase. Dis Colon Rectum 1981;24(4): 296-300.

38. Winawer S., Fletcher R., Rex D., et al. for the Gastrointestinal Consortium Panel. Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelines and rationale-Update based on new evidence. Gastroenterology 2003;124(2): 544-560.

39. Zhang L. Immunohistochemistry versus microsatellite in stability testing for screening colorectal cancer patients at risk for hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Part II. The utility of microsatellite instability testing. J Mol Diagn  2008;10(4): 301-307.

Οικογενής Αδενωματώδης Πολυποδίαση Κείμενο

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Είναι το πλέον συχνό σύνδρομο πολυποδιάσεως, μεταδιδόμενο κατά τον επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα. Χαρακτηρίζεται από πρόωρη εκδήλωση εκατοντάδων έως και χιλιάδων αδενωματωδών πολυπόδων καθ’όλη την έκταση του εντέρου. Εάν οι ασθενείς παραμείνουν χωρίς θεραπεία, αναπτύσσεται ορθο-κολικός καρκίνος (Ο-Κ)  φθάνοντας στην ηλικία των 35-40 ετών. Επιπροσθέτως, υπάρχει ο κίνδυνος αναπτύξεως και άλλων κακοηθειών.

Η γενετική ανωμαλία της νόσου εντοπίζεται στη γενετική μετάλλαξη του APC γονιδίου. Υπάρχουν πολλά σύνδρομα  πολυποδιάσεως του εντέρου,  που κάποτε εθεωρούντο χωριστές κλινικές οντότητες. Σήμερα αποτελούν μέρος ή συνιστώσα του ιδίου φαινοτυπικού φάσματος της νόσου FAP.

Tα σύνδρομα με γενετική μετάλλαξη του APC γονιδίου παριλαμβάνουν: Το σύνδρομο Gardner, μερικές οικογένειες του συνδρόμου Turcot  και την ήπια μορφή αδενωματώδους πολυποδιάσεως  (Attenuated FAP ή AFAP).

Το σύνδρομο Gardner χαρακτηρίζεται απ’ότι και η κλασσική μορφή FAP  και επί πλέον από οστεώματα (ιδιαίτερα στα οστά του κρανίου και της κάτω γνάθου), οδοντικές ανωμαλίες και όγκους των μαλακών ιστών.

Το σύνδρομο Turcot χαρακτηρίζεται απ’ότι και η κλασσική μορφή FAP και από όγκους  του ΚΝΣ (μυελοβλαστώματα ).

Η AFAP μορφή  χαρακτηρίζεται από μικρότερο αριθμό πολυπόδων του κόλου (μ.ο. 30-35) συγκριτικά με την κλασσική μορφή. Οι πολύποδες τείνουν να αναπτυχθούν σε μεγαλύτερη ηλικία (μ.ο. ηλικίας 36 έτη) και εντοπίζονται στο δεξιό ημιμόριο του παχέος εντέρου.

Λαμβάνοντας υπόψη το φάσμα του πολυποδιασικού συνδρόμου, ασθενείς με πολλαπλούς αδενωματώδεις πολύποδες το πιθανότερο έχουν FAP ή μία των εκδοχών της, των AFAP ή MAP (ΜΥΗ-associated polyposis).

Εάν ένας ασθενής, με υποψία συνδρόμου πολυποδιάσεως, υποστεί γενετικό έλεγχο και δεν έχει APC  μετάλλαξη, θα πρέπει να γίνει έλεγχος του ΜΥΗ γονιδίου προς αξιολόγηση του ΜΑP, καθόσο 10-20% των ασθενών, οι οποίοι δεν έχουν μετάλλαξη του APC γονιδίου, έχουν μετάλλαξη αμφοτέρων των αλληλίων του ΜΥΗ γονιδίου.

O φαινότυπος του ΜΑP είναι συχνά δυσδιάκριτος από το FAP και ΑFAP ή AAPC, με τους ασθενείς να έχουν 10-100 πολύποδες, αλλά μερικές φορές ο αριθμός είναι >100 πολύποδες.

Το MAP αρχίζει συνήθως σε ασθενείς ηλικίας  > 45 ετών και οι ασθενείς αυτοί συχνά παρουσιάζουν συμπτωματικό Ο-Κ καρκίνο κατά το χρόνο της διαγνώσεως.

Αυτό οφείλεται εν μέρει στο γεγονός ότι δεν υπάρχει συνήθως οικογενειακό ιστορικό, δεδομένου του κληρονομικού τρόπου μεταβιβάσεως κατά τον υπολειπόμενο αυτοσωματικό χαρακτήρα. Πολύποδες του 12/λου ανευρίσκονται σε >20% των ασθενών.  Δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος άλλων τύπων καρκίνων που να συνδέεται με αυτό το σύνδρομο.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Το APC γονίδιο είναι ογκοκατασταλτικό γονίδιο εντοπιζόμενο στη περιοχή  5q21. H λειτουργία του δεν είναι τελείως κατανοητή, αλλά έχει δειχθεί ότι παίζει ρόλο στη διάταξη των χρωμοσωμάτων κατά την κυτταρική διαίρεση στη μετάφαση.  Φυσιολογικά οι APC πρωτεϊνες προάγουν την απόπτωση των επιθηλιακών κυττάρων του κόλου. Η πλέον σπουδαία λειτουργία της είναι η απομόνωση της διεγερτικής επίδρασης της β-κατενίνης στον όγκο, μία πρωτεϊνη η οποία μεταγραφικώς ενεργοποιεί τα σχετιζόμενα με την ανάπτυξη γονίδια σε συνδυασμό με ιστικής κωδικοποιήσεως παράγοντες.

Μεταλλάξεις του APC  γονιδίου καταλήγουν σε ακρωτηριασμένη μη λειτουργική πρωτεϊνη. Η κατάληξη της απώλειας της APC λειτουργίας εμποδίζει (προλαμβάνει) την κυτταρική απόπτωση και επιτρέπει στη β-κατενίνη να συσσωρεύεται ενδοκυτταρίως και να διεγείρει την κυτταρική ανάπτυξη με επακόλουθο την ανάπτυξη αδενωμάτων.

Όσον η κλωνική επέκταση των κυττάρων που έχουν έλλειψη της APC λειτουργίας συνεχίζεται, η ταχεία ανάπτυξη τους αυξάνει τη πιθανότητα να συμβούν και άλλα γεγονότα ευνοούντα την ανάπτυξη του όγκου. Αυτό προκαλεί μεταβολές στην έκφραση ποικιλίας γονιδίων, που επιδρούν στο πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση, τη μετανάστευση και την απόπτωση των κυττάρων.

Τελικώς, αρκετά γενετικά γεγονότα συμβαίνουν, τα οποία επιτρέπουν στους αδενωματώδεις πολύποδες να γίνουν κακοήθεις σε ασθενείς με  FAP. Η διεργασία είναι παρόμοια με εκείνη που συμβαίνει στα σποραδικά αδενώματα. Ως αποτέλεσμα,  η APC πρωτεϊνη θεωρείται η πύλη προς τη νεοπλασία του κόλου.

Η μετάλλαξη/αδρανοποίηση είναι το αρχικό στάδιο στην ανάπτυξη του Ο-Κ καρκίνου σε ασθενείς με FAP.

Κληρονομούμενες μεταλλάξεις του APC γονιδίου, όπως στη περίπτωση του FAP, καταλήγει σε κύτταρα που περιέχουν ένα μεταλλαγμένο αντίγραφο και ένα φυσιολογικό αντίγραφο του γονιδίου. Οι ασθενείς κληρονομούν ένα μεταλλαγμένο APC αλλήλιο από ένα προσβεβλημένο γονέα, αλλά αδενώματα αναπτύσσονται όταν ένα δεύτερο αλλήλιο από ένα μη προσβεβλημένο γονέα μεταλλαχθεί ή χαθεί. Επομένως, κάθε επιθηλιακό κύτταρο στους ασθενείς με FAP έχει ένα μεταλλαγμένο  APC αλλήλιο. Αδρανοποίηση του υπόλοιπου φυσιολογικού αντιγράφου του APC γονιδίου με μετάλλαξη ή απώλεια, αφαιρεί την ογκοκατασταλτική λειτουργία του APC  γονιδίου, θέτοντας έτσι σε εφαρμογή την έναρξη αναπτύξεως των αδενωματωδών πολυπόδων. Η αδρανοποίηση του δευτέρου αλληλίου συμβαίνει συχνά στο κόλον, καταλήγουσα στην ανάπτυξη μεγάλου αριθμού πολυπόδων.

Μία αναδρομική μελέτη στην έκβαση 492 ασθενών με πολυποδίαση έδειξε ότι η ηλικία ενάρξεως της πολυποδίασης και της επιβιώσεως διέφερε σηματικά ανάλογα του γονοτύπου, αν και η ηλικία ενάρξεως του Ο-Κ καρκίνου δεν διέφερε. Ασθενείς με μετάλλαξη στο APC 0-178 ή 312-412 γονίδιο ανέπτυξαν πολυποδίαση αργότερα και επιβίωσαν περισσότερο, ενώ οι ασθενείς με μεταλλάξεις στο APC 1249-1549 γονίδιο ανέπτυξαν πολυποδίαση ενωρίτερα και δεν επιβίωσαν επί μακρόν.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Η συχνότητα παραμένει η ίδια διεθνώς. Στις Ηνωμένες Πολιτείες οι υπολογισμοί ποικίλλουν από 1 περίπτωση/6.850 άτομα σε 1 περίπτωση/31.250 άτομα. Επίσης, δεν υπάρχουν φυλετικές διαφορές ούτε διαφορές ως προς το φύλο (1:1). Η μέση ηλικία ενάρξεως της πολυποδιάσεως στη  FAP είναι τα 16 έτη. Η μέση ηλικία ενάρξεως του Ο-Κ καρκίνου είναι τα 39 έτη. Η μέση ηλικία ενάρξεως των πολυπόδων  της ήπιας μορφής FAP είναι τα 36 έτη, ενώ η μέση ηλικία ενάρξεως του Ο-Κ καρκίνου είναι τα 54 έτη. Οι ασθενείς αυτοί έχουν κατά προσέγγιση 30 πολύποδες σε σύγκριση με τους ασθενείς FAP.

ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ/ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ

H κύρια αιτία θανάτου είναι ο καρκίνος, ο οποίος αναπτύσσεται σε όλους τους ασθενείς , εάν δεν υποβληθούν εγκαίρως σε θεραπεία.

Η μέση ηλικία αναπτύξεως καρκίνου σε ασθενείς με κλασσική μορφή FAP είναι τα 39 έτη. Οι ασθενείς με αδενωματώδη πολυποδίαση είναι συχνά ασυμπτωματικοί.

Η δεύτερη αναφερόμενη θανατηφόρος επιπλοκή στη FAP είναι η διάχυτη μεσεντέριος ίνωση  που αναφέρεται και ως δεσμοειδείς όγκοι. Προσβάλλει ενδοκοιλιακά όργανα και αγγεία, προκαλεί απόφραξη του Γ.Σ. και περίσφιγξη αρτηριών, φλεβών και ουρητήρων. Δεσμοειδείς όγκοι αναφέρονται σε 4-32% των ασθενών. Ακόμη και μετά κατάλληλη χειρουργική θεραπεία στη FAP, 20% των ασθενών αναπτύσσουν δεσμοειδείς όγκους μετά κολεκτομή. Διάφορες μελέτες που έχουν γίνει, δεν έχουν βρεί  συσχέτιση μεταξύ της APC μεταλλάξεως και της αναπτύξεως δεσμοειδούς όγκου.

Παράγοντες υψηλού κινδύνου περιλαμβάνουν την ύπαρξη οικογενειακού ιστορικού. Η θνησιμότητα από τους όγκους αυτούς  είναι 10-50%.

Η δεύτερη σε συχνότητα κακοήθεια σε ασθενείς με FAP είναι το αδενοκαρκίνωμα του 12/λου και της περιοχής της θηλής του Vater και προσβάλλει μέχρι 12% των περιπτώσεων. Σπανιότερες κακοήθειες  που συνδέονται με τη FAP  περιλαμβάνουν: μυελοβλάστωμα (σύνδρομο Turcot), ηπατοβλάστωμα, καρκίνο θυρεοειδούς, καρκίνο παγκρέατος και επινεφριδίων.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Οι περισσότεροι ασθενείς με FAP είναι ασυμπτωματικοί, μέχρις ότου αναπτυχθεί καρκίνος. Συνεπώς, η διάγνωση πριν από την εμφάνιση των συμπτωμάτων έχει σημασία. Σε ποσοστό 75-80% των ασθενών με FAP υπάρχει οικογενειακό ιστορικό πολυπόδων ή/και καρκίνου στην ηλικία των ≤ 40 ετών. Μη ειδικά συμπτώματα, όπως ανεξήγητη αιμορραγία, διάρροια ή κοιλιακό άλγος μπορεί να υποδηλούν FAP.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Αιματολογικές εξετάσεις

- Πλήρης αιματολογικός έλεγχος.

- Α΄φυτοπρωτεϊνη, ιδιαίτερα σε παιδιά ηλικίας < 5 ετών με FAP, για πιθανή ύπαρξη ηπατοβλαστώματος.

Ενδοσκόπηση

- Εύκαμπτος σιγμοειδοσκόπηση: Λόγω της διαχύτου φύσεως της νόσου, η αναγνώριση > 100 πολύποδες εδραιώνουν τη διάγνωση.

- Κολονοσκόπηση: Επιφυλλάσσεται για ασθενείς με ήπια μορφή FAP, λόγω του υψηλού ποσοστού πολυπόδων στο δεξιό ημιμόριο του παχέος εντέρου.

- Οισοφαγο-γαστρο-12/λοσκόπηση: Συνιστάται όταν διαγνωσθεί FAP στην κολονοσκόπηση, επειδή η συνηθέστερη 2^η θέση αναπτύξεως καρκίνου είναι το 12/λο. Η εξέταση αυτή υποβοηθεί στο να αξιολογήσουμε την παρουσία γαστρικών και 12/λικών αδενωμάτων, της φατερείου περιοχής περιλαμβανομένης. Συνιστάται δε κάθε 1-3 χρόνια. Οι καλοήθεις γαστρικοί πολύποδες είναι μέρος του φάσματος της FAP και συνήθως εντοπίζονται στο θόλο του στομάχου.

Ακτινολογικές εξετάσεις

- Ακτινογραφία κρανίου και γνάθων: Συνιστάται σε ασθενείς με Gardner συνιστώσα της FAP. Υποβοηθούν στην αποκάλυψη οστεωμάτων και οδοντικών ανωμαλιών.

- Βαριούχος υποκλυσμός προς αποκάλυψη πολυπόδων.

- Απεικονιστικές τομογραφικές εξετάσεις  (Echo, CT) συνιστώνται περιοδικώς προς έλεγχο πιθανής ανάπτυξης δεσμοειδών όγκων ή παγκρεατικού καρκίνου.

- Περιοδικό υπερηχογράφημα θυρεοειδούς αδένος λόγω αυξημένου κινδύνου αναπτύξεως καρκίνου του θυρεοειδούς. Εφαρμόζεται συμπληρωματικά προς την συνιστώμενη ετήσια κλινική εξέταση θυρεοειδούς.

Γενετικές εξετάσεις

- Δοκιμασία in vitro πρωτεϊνικής σύνθεσης.

- Αλληλουχία APC γονιδίου (η πλέον ακριβής δοκιμασία).

- Δοκιμασία γενετικής συνδέσεως.

Ενδοσκοπική Πολυπεκτομή – Βιοψία

- Επιβεβαίωση των ιστολογικών χαρακτηριστικών των πολυπόδων της FAP  που είναι σωληνώδη αδενώματα.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Σύνδρομο Peutz-Jeghers

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η θεραπεία βασίζεται κυρίως στην ενδοσκοπική παρακολούθηση  των ασθενών προς αποκάλυψη της ενάρξεως της πολυποδιάσεως. Ακολούθως η χειρουργική  θεραπεία θα προλάβει την ανάπτυξη του καρκίνου. Όμως, λόγω του αυξημένου κινδύνου της αναπτύξεως και άλλων καρκίνων απαιτείται συνεχής ιατρική παρακολούθηση με σειρά   εξετάσεων, καθόσον η κολεκτομή θα κάλυπτε μόνο τις περιπτώσεις δυνητικού κινδύνου ανάπτυξης Ο-Κ καρκίνου.

ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Ένας αριθμός φαρμάκων (πχ celecoxib, sulindac) έχει χρησιμοποιηθεί  προκειμένου να μειωθεί ο αριθμός και το μέγεθος των πολυπόδων σε ασθενείς με FAP.

Η θεραπεία με φάρμακα περιλαμβάνει το sulindac και το celecoxib. Το celecoxib (αναστολέας της κυκλοοξυγενάσης-2 ‘COX-2’) λόγω της σχέσεως της με τη στεφανιαία νόσο δεν χρησιμοποιείται ευρέως.

Τα φάρμακα δεν κατέχουν πρωτεύουσα θέση σαν μονοθεραπεία στους ασθενείς με FAP, που δεν έχουν υποβληθεί σε χειρουργική θεραπεία. Όμως σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε κολεκτομή και ειλεο-πρωκτική αναστόμωση, τα ανωτέρω φάρμακα μπορεί να είναι  ωφέλιμα στη μείωση του μεγέθους και του αριθμού των αδενωματωδών πολυπόδων, που μπορεί να αναπτυχθούν στο εναπομείναν τμήμα του ορθού. Καρκίνος του ορθού, σε ασθενείς που έχουν υποστεί υφολική κολεκτομή και ειλεο-ορθική αναστόμωση, έχει αναφερθεί ενώ ευρίσκονται υπό θεραπεία με τα ανωτέρω φάρμακα.  Λόγω της αδυναμίας να ελεγχθούν οι πολύποδες με τα φάρμακα αυτά , τελικά η εκτομή όλου του ορθού κρίνεται αναγκαία. Αυτός είναι ο λόγος γιατί η υφολική κολεκτομή με ειλεο-ορθική αναστόμωση δεν είναι η προτιμητέα θεραπεία.

Επί του παρόντος μελετάται επίσης  και η χρήση των NSAIDs φαρμάκων.

Οι δεσμοειδείς ενδοκοιλιακοί όγκοι  μπορεί να ανταποκριθούν σε αντι-οιστρογονική θεραπεία (tamoxifen) και sulindac , επειδή τα οιστρογόνα φαίνεται να προάγουν την ανάπτυξη τους. Χημειοθεραπεία με δοξορουμπικίνη (Doxorubicin) και δακαρβαζίνη (Dacarbazine) μπορεί να δοκιμασθεί, εάν καμία ανταπόκριση δεν υπάρχει με άλλες θεραπείες.

ΕΝΔΟΣΚΟΠΙΚΗ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ

Εύκαμπτος σιγμοειδοσκόπηση: 1/ Κάθε 1-2 χρόνια, αρχίζοντας από την ηλικία των 10-12 ετών σε ασθενείς με FAP, προκειμένου να τεκμηριωθεί η έναρξη της πολυποδιάσεως.

2/ Σιγμοειδοσκοπική παρακολούθηση και αφαίρεση ή θερμοπηξία οιουδήποτε πολύποδος που υπάρχει στο εναπομένον ορθό ή στην εντερική ειλεϊκή λήκυθο. Πρέπει δε να εκτελείται κάθε 3-6 μήνες σε ασθενείς με FAP που έχουν υποστεί ολική ή υφολική κολεκτομή.

3/ Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αναπτύξεως αδενωμάτων ή καρκίνου στην ειλεϊκή λήκυθο, όπως επίσης και αυξημένος κυτταρικός πολλαπλασιασμός σε αυτή τη θέση σε σύγκριση με την προσαγωγό εντερική έλικα του ειλεού.

4/ Άπαξ αποκαλυφθούν πολύποδες επιχειρείται η ενδοσκοπική αφαίρεση των μεγαλυτέρων εξ αυτών στους ασθενείς που δεν έχουν χειρουργηθεί μέχρι στιγμής. Αυτό είναι βασικό διότι η χειρουργική επέμβαση αναβάλλεται, έως ότου ο ασθενής φθάσει στην κατάλληλη, ψυχολογικώς, ηλικία των 18-20 ετών. Όμως, εάν τα  ιστολογικά χαρακτηριστικά  των εξετασθέντων πολυπόδων είναι προχωρημένα,  τότε συνιστάται έγκαιρη χειρουργική επέμβαση (κολεκτομή).

Ενδοσκόπηση Α.Π.Σ. (Οισοφαγο-γαστρο-12/λοσκόπηση) με ινοσκόπιο ευθείας και πλαγίας οράσεως. Πρέπει να γίνεται κάθε 1-3 χρόνια, άπαξ η διάγνωση γίνει και μετά την χειρουργική θεραπεία. Η προσθίας οράσεως εξέταση επιτρέπει την αναζήτηση και αποκάλυψη πολυπόδων, ενώ η πλαγία οράσεως επιτρέπει την εξέταση της περιοχής του Vater.

Ενδοσκόπηση με εντερική κάψουλα: Είναι χρήσιμη στην παρακολούθηση της νηστιδο-ειλεϊκής περιοχής του λεπτού εντέρου. Μερικοί ασθενείς που ευρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο μπορεί να ωφεληθούν από την ενδοσκοπική υπερηχογραφία της φατερείου περιοχής. 

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Λόγω της διαχύτου φύσεως της νόσου και του αναπόφευκτου της αναπτύξεως καρκίνου, τελικώς απαιτείται χειρουργική θεραπεία. (Εικόνα 1)

Ολική ορθοκολεκτομή και ειλεο-πρωκτική αναστόμωση με δημιουργία νεοληκύθου είναι η χειρουργική θεραπεία εκλογής.

Άλλες επιλογές είναι η ολική κολεκτομή με ειλεο-ορθική αναστόμωση και η πρωκτοκολεκτομή με τελική ειλεοστομία.

Εάν η φαρμακευτική θεραπεία και η ενδοσκοπική θεραπεία δεν ελέγχουν την ανάπτυξη των πολυπόδων τότε συνιστάται η αφαίρεση του ορθού στις περιπτώσεις ειλεο-ορθικής αναστομώσεως.

Οι δεσμοειδείς όγκοι θα πρέπει να αφαιρούνται, ιδιαίτερα στις περιπτώσεις ουρητηρικής ή εντερικής αποφράξεως. (Εικόνα 2)

Όσον αφορά την αντιμετώπιση των 12/λικών πολυπόδων, η τοπική εκτομή και η ενδοσκοπική εκτομή πολυπόδων στη συγκεκριμένη περιοχή ακολουθείται από υψηλές τιμές τοπικής υποτροπής της νόσου. Καλύτερα αποτελέσματα έχουν επιτευχθεί ακολουθώντας οριστική χειρουργική εκτομή μέσω παγκρεατο-12/λεκτομής ή 12/λεκτομής με διατήρηση του παγκρέατος ή τοπικής 12/λεκτομής.

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

- Ορθο-κολικός καρκίνος σε αθεράπευτες περιπτώσεις (100%).

- Καρκίνος 12/λου ή Φατερείου περιοχής (4-12%).

- Δεσμοειδείς όγκοι (περίπου 20%).

- Άλλες νεοπλασίες:(Μυελοβλάστωμα, ηπατοβλάστωμα, καρκίνος θυρεοειδούς, καρκίνος στομάχου, καρκίνος παγκρέατος, καρκίνος επινεφριδίων).

- Καρκίνος ορθού μετά υφολική κολεκτομή και ειλεο-ορθική αναστόμωση.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Ασθενείς με FAP χωρίς θεραπεία έχουν προσδόκιμο επιβιώσεως μέχρι την ηλικία των 42 ετών.

Η επιβίωση επιμηκύνεται σημαντικά μετά κολεκτομή.

Ο καρκίνος του ανωτέρου πεπτικού συστήματος (ΑΠΣ) και οι δεσμοειδείς όγκοι είναι η συχνότερη αιτία θανάτου μετά κολεκτομή. Αυτός είναι ο λόγος που επιβάλλεται συνεχής παρακολούθηση των ασθενών που υποβλήθηκαν σε κολεκτομή.

Η στατιστική πιθανότητα ανάπτυξης οιουδήποτε τύπου καρκίνου, εκτός του Ο-Κ καρκίνου, είναι επί το πλείστον ο καρκίνος της φατερείου περιοχής και ανέρχεται σε 11% στην ηλικία των 50 ετών και 52% στην ηλικία των 75 ετών.

ΟΔΗΓΙΕΣ

Ο οικογενειακός έλεγχος των ασθενών με FAP θα πρέπει να αρχίζει στην ηλικία των 12 ετών. Η εύκαμπτη σιγμοειδοσκόπηση κάθε 1-2 χρόνια είναι επαρκής έως ότου ο ασθενής γίνει 35 ετών και κατόπιν καθε 3 χρόνια.

Κατάλληλη γενετική συμβουλή θα πρέπει να γίνεται και  στους ασθενείς και στους συγγενείς. Ο γενετικός έλεγχος μπορεί να περιορίσει την ανάγκη παρακολουθήσεως της νόσου σε μερικές οικογένειες μόνον.

Ένας γαστρεντερολόγος θα πρέπει να επιληφθεί της παρακολουθήσεως (follow up).

Είναι απολύτως αναγκαία η κατάλληλη παρακολούθηση προς αποκάλυψη και θεραπεία άλλων καρκίνων και επιπλοκών της FAP μετά από χειρουργική θεραπεία.

Ενημέρωση των ασθενών για τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου μετα κολεκτομή και της ανάγκης  τακτικής παρακολουθήσεως.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Dekker E., Boparai K.S., Poley J.W., et al. High resolution endoscopy and the additional value of chromoendoscopy in the evaluation of duodenal adenomatosis in patients with familial adenomatous polyposis. Endoscopy  2009; 41(8): 666-9.

2. Douma K.F., Bleiker E.M., Aaronson N.K., et al. Long-term compliance with endoscopic surveillance advice for familial adenomatous polyposis (FAP). Colorectal Dis 2010; 12(12): 1198-1207.

3. Duncan R.E., Gillam L., Savulescu J., et al. The challenge of developmentally appropriate care: predictive genetic testing in young people for familial adenomatous polyposis. Fam Cancer 2010; 9(1): 27-35.

4. Friederich P., van Heumen B.W., Nagtegaal I.D., et al. Increased epithelial cell proliferation in the ileal pouch mucosa of patients with familial adenomatous polyposis. Virchows Arch 2007; 451(3): 659-67.

5. Johnson M.D., Mackey R., Brown N., et al. Outcome based on management for duodenal adenomas: sporadic versus familial disease. J Gastrointest Surg  2010; 14(2) :229-235.

6. Iaquinto G., Fornasarig M., Quaia M., et al. Capsule endoscopy is useful and safe for small-bowel surveillance in familial adenomatous polyposis. Gastrointest Endosc 2008; 67(1):61-7.

7. Newton K., Mallinson E., Bowen J., et al. Genotype-phenotype correlation in colorectal polyposis. Clin Genet 2012; 81(6): 521-531.

8. Nieuwenhuis M.H., De Vos Tot Nederveen Cappel W., Botma A., et al. Desmoid tumors in a dutch cohort of patients with familial adenomatous polyposis. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6(2): 215-219.

9. Schulmann K., Pox C., Tannapfel A., Schmiegel W. The patient with multiple intestinal polyps. Best Pract  Res Clin Gastroenterol  2007; 21(3): 409-426.

10. Will O.C., Hansmann A., Phillips R.K., Palazzo F.F., et al. Adrenal incidentaloma in familial adenomatous polyposis: a long-term follow-up study and schema for management. Dis Colon Rectum 2009; 52(9): 1637-44.

11. Zhang J, Ahmad S, Mao Y. BubR1 and APC/EB1 cooperate to maintain metaphase chromosome alignment. J Cell Biol 2007;178(5): 773-84.

Κληρονομικός Μη Πολυποδιασικός Ορθο-κολικός Καρκίνος Του Παχέος Εντέρου

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΣ ΜΗ ΠΟΛΥΠΟΔΙΑΣΙΚΟΣ ΟΡΘΟ-ΚΟΛΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ

(HEREDITARY  NONPOLYPOID  COLORECTAL  CANCER ‘HNPCC’)

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

·           ΕΙΣΑΓΩΓΗ

·           ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

·           ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

·           ΙΣΤΟΡΙΚΟ-ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

·           ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ

·           ΔΙΑΓΝΩΣΗ

·           ΘΕΡΑΠΕΙΑ

·           ΠΡΟΓΝΩΣΗ

·           ΠΕΡΙΛΗΨΗ

·           ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Οικογενής Αδενωματώδης Πολυποδίαση

ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ  ΑΔΕΝΩΜΑΤΩΔΗΣ  ΠΟΛΥΠΟΔΙΑΣΗ

(FAMILIAR ADENOMATOUS POLYPOSIS COLI ‘FAP’)

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

·           ΕΙΣΑΓΩΓΗ

·           ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

·           ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

·           ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

·           ΔΙΑΓΝΩΣΗ

·           ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

·           ΘΕΡΑΠΕΙΑ

·           ΠΡΟΓΝΩΣΗ

·           ΟΔΗΓΙΕΣ

·           ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Γενετική Εισαγωγή

ΓΕΝΕΤΙΚΗ  ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το ξεδίπλωμα και η αντιγραφή ενζύμων, τα οποία αντιγράφουν το DNA σχηματίζουν ένα άκρως αποδοτικό σύμπλεγμα αντιγραφής. Όμως, η διεργασία αυτή δεν είναι τέλεια. Λάθη στη σύζευξη των βάσεων συμβαίνουν σποραδικά, ανάλογα με τον οργανισμό, την ακρίβεια των DNA πολυμερασών και τις ιδιαιτερότητες του τοπικού περιβάλλοντος.

Μερικά τμήματα DNA είναι δυνατόν να συσσωρεύσουν περισσότερα λάθη απ’ότι άλλα τμήματα, ιδιαίτερα εκείνα τα οποία συνίστανται από διπλές επαναλαμβανόμενες μονάδες (tandem repeat units). Οι περιοχές αυτές καλούνται μικροδορυφορικές περιοχές (microsatellite regions).

Ορισμένοι ασθενείς παρουσιάζουν εκσεσημασμένη αστάθεια στις μικροδορυφορικές επαναλήψεις καθ’όλη την έκταση του γονιδιώματος τους.

Η αστάθεια αυτή καταλήγει σε αδυναμία ή ανεπάρκεια να αναγνωρίζει ή να επιδιορθώνει λανθασμένους συνδυασμούς νουκλεοτιδίων. Ατελής επιδιόρθωση λανθασμένων συνδυασμών συνιστά πρώϊμο στάδιο της διεργασίας που οδηγεί σε κακοήθη μετάπλαση σε μερικούς καρκίνους.

Η εξέλιξη του φυσιολογικού επιθηλίου του εντέρου σε δυσπλαστικό επιθήλιο αρχίζει με υπερπλασία, η οποία ακολουθείται από την ανάπτυξη αδενωμάτων και τελικά διηθητικών καρκινωμάτων. Οι περισσότερες μεταλλάξεις, που συμβαίνουν στον Ο-Κ καρκίνο, αναπτύσσονται είτε μετά τη διαίρεση των κυττάρων, ως αποτέλεσμα εκθέσεως των νέων κυττάρων σε περιβαλλοντικές επιδράσεις είτε  κατά την κυτταρική διαίρεση, ως αποτέλεσμα λαθών που γίνονται στην αντιγραφή του DNA. Κατά προσέγγιση 80% των ετησίων περιπτώσεων Ο-Κ καρκίνου  δεν συνδέονται με κληρονομικούς παράγοντες.

Η παθολογική εξέλιξη του αδενώματος σε καρκίνωμα εξαρτάται από την αναπαραγωγή γενετικών αλλαγών, όπως αδρανοποίηση  του APC γονιδίου, ενεργοποίηση του Κ-ras γονιδίου και μετάλλαξη του P53 γονιδίου.

Μεταλλάξεις στο APC κατασταλτικό ογκογονίδιο , το οποίο ελέγχει την έναρξη της ογκογενέσεως, είναι παρούσες σε 80-90% των ασθενών με FAP.

Όταν το APC γονίδιο μεταλλάσσεται, η λειτουργία αμφοτέρων των αλληλίων χάνεται. Ένα αλλήλιο είναι ελαττωματικό κατά τη γέννηση σε όλα τα κύτταρα, έχοντας κληρονομηθεί από τον ένα γονέα. Το άλλο ΑPC αλλήλιο μεταλλάσσεται σε ατομικά επιθηλιακά κύτταρα κατά τη διάρκεια της πρώϊμης παιδικής ηλικίας, υποστηρίζοντας την υπόθεση του Knudson (two-hit hypothesis).

H εξέλιξη μίας υπερπλασίας σε κακοήθεια χρειάζεται 20-30 χρόνια. Οφείλεται δε στο ότι οι όγκοι έχουν να συσσωρεύσουν και άλλες μεταλλάξεις στα ογκογονίδια και άλλα κατασταλτικά γονίδια, τα οποία μετατρέπουν τα καλοήθη αδενώματα σε κακοήθεις όγκους.

Πρόσφατα έχει βρεθεί ότι η απενεργοποίηση του ΑPC γονιδίου καταλήγει σε αδρανοποίηση της Wnt σηματοδοτικής-μεταβιβαστικής γραμμής και σε ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη. Η εντόπιση της μετάλλαξης στο APC γονίδιο έχει σχέση με τον φαινότυπο που εκφράζεται στον ασθενή δημιουργώντας την κλασσική μορφή FAP (κεντρική μετάλλαξη) ή εξησθενημένη μορφή FAP (με περιφερικές γονιδιακές μεταλλάξεις).

Αντίθετα, λάθη στη διόρθωση του DNA, ιδιαίτερα σε ένα μηχανισμό που έχει σχέση με τη διόρθωση κακώς συνδυασμένου DNA (DNA mismatch repair ‘dMMR’) προκαλεί τον κληρονομικό μη πολυποδιακό Ο-Κ καρκίνο του παχέος εντέρου (ΗNPCC).

Τα ένζυμα που αντιγράφουν DNA δεν είναι τέλεια και συχνά κάνουν λάθη. Αυτός ο κακός συνδυασμός θα πρέπει να διορθωθεί για να αποφευχθούν μεταλλάξεις. Ο dMMR μηχανισμός (spell-checker) αναγνωρίζει τους λανθασμένους συνδυασμούς και τους διορθώνει. Μερικά  ανθρώπινα γονίδια ( MSH2, MSH1, PMS1, PMS2 και GTPB) έχουν αναγνωρισθεί ως εμπλεκόμενα στην αναγνώριση και διόρθωση κακώς συνδυασμένων νουκλεοτιδίων.

Ασθενείς με HNPCC δεν κληρονομούν  ελαττωματικό APC γονίδιο από τους γονείς τους. Καλοήθεις όγκοι (πχ αδενώματα) αναπτύσσονται με την ίδια συχνότητα, όπως στο γενικό πληθυσμό. Όμως, άπαξ ένας ασθενής με HNPCC έχει αδένωμα, αυτό εξελίσσεται ταχέως λόγω του κληρονομούμενου λανθασμένου DNA.

Μεταλλάξεις αφορώσες κατασταλτικά του όγκου γονίδια και άλλα ογκογονίδια ταχέως συσσωρεύονται με αποτέλεσμα να χρειάζονται 3-5 χρόνια, προκειμένου ένας καλοήθης όγκος να εξελιχθεί σε καρκίνο. Η οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση (FAP) μπορεί να θεωρηθεί νόσος της ενάρξεως της ογκογένεσης, ενώ o κληρονομικός μη πολυποδιακός καρκίνος (HNPCC) μπορεί να θεωρηθεί νόσος εξελίξεως του όγκου. 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Von Allmen D. Intestinal polyposis syndromes: progress in understanding and treatment. Curr Pediatr 2006; 18(3): 316-20.
2. Kinzler K. W., Vogelstein B. Lessons from hereditary colorectal cancer. Cell 1996; 87(2): 159-70.
3. Pizzo P.A., Poplack D.G. Principles and Practice of Pediatric Oncology 4^th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.
4. Vogelstein B. Genetic testings for cancer: the surgeon's critical role. Familial colon cancer.J Am Coll Surg 1999;188(1): 74-9.