Η Θεραπεία Του Καρκίνου Του Μαστού Κείμενο

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η Χειρουργική θεραπεία  είναι η πρωταρχική θεμελιώδης θεραπεία για το καρκίνο του μαστού, καθώς πολλοί ασθενείς με πρώϊμο στάδιο της νόσου θεραπεύονται μόνο με τη χειρουργική. Οι στόχοι της χειρουργικής θεραπείας περιλαμβάνει την πλήρη εκτομή του όγκου επί εδάφους υγιών ιστών, για να ελαττωθεί ο κίνδυνος τοπικής υποτροπής, και τη σταδιοποίηση του όγκου και των μασχαλιαίων λεμφαδένων προς απόκτηση των αναγκαίων προγνωστικών πληροφοριών.

Τον Ιανουάριο του 2013 o Οργανισμός Φαρμάκων και Τροφίμων (FDA) των ΗΠΑ ενέκρινε μία καινούργια συσκευή που χρησιμοποιήθηκε κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης προκειμένου να ελεγχθεί η αφαίρεση του όγκου επί υγιούς εδάφους και να αποφευχθεί η παραμονή καρκινωματώδους ιστού στα χείλη του τραύματος.

 Το σύστημα αυτό αποκαλύπτει λεπτές ηλεκτρομαγνητικές διαφορές μεταξύ καρκινικών κυττάρων και φυσιολογικού ιστού στο μαστό. Ο ανιχνευτής παρέχει αποτελέσματα σε 5' και επιτρέπει στο χειρουργό να αποφασίσει εάν χρειάζεται να αφαιρεθεί περισσότερος ιστός κατά τη διάρκεια της επέμβασης. Τα αποτελέσματα από τη χρήση της συσκευής σε γυναίκες που υποβλήθηκαν σε ογκεκτομή ήταν τρεις φορές αποτελεσματικότερη στην ανεύρεση καρκινικών κυττάρων στα χείλη του τραύματος συγκριτικά με τη συμβατική διεγχειρητική εκτίμηση (imaging and palpation).  Η συσκευή μπορεί να χρησιμοποιηθεί διεγχειρητικά κατά τη διάρκεια της ογκεκτομής τόσο για τον ενδοπορικοό καρκίνο in situ (DCIS) όσο και για το διηθητικό καρκίνο του μαστού.

Διάφοροι τύποι χειρουργικών επεμβάσεων είναι στη διάθεση μας για τη θεραπεία καρκίνου του μαστού. Η επικουρική θεραπεία για το καρκίνο του μαστού αφορά την ακτινοθεραπεία και ένα ευρύ φάσμα χημεοθεραπευτικών και βιολογικών παραγόντων.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΔΙΗΘΗΤΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

Η θεραπεία του διηθητικού καρκίνου του μαστού συνίσταται σε ογκεκτομή (με διατήρηση του μαστού) ή ολική μαστεκτομή. Στους ασθενείς που έχουν κλινικά αρνητικούς λεμφαδένες, η χειρουργική περιλαμβάνει, επίσης, σταδιοποίηση της μασχάλης με εκτομή του λεμφαδένα-φρουρού. Επιπρόσθετα με τη χειρουργική, μπορεί να ενδείκνυται η χρήση ακτινοθεραπείας ή χημειοθεραπείας ή συνδυασμός αυτών.

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑ ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

Ο σκοπός της ακτινοθεραπείας μετά από χειρουργική διατήρηση του μαστού είναι η εξάλειψη τυχόν τοπικής υπολειμματικής (υποκλινικής) νόσου, μειώνοντας έτσι τη περίπτωση τοπικής υποτροπής κατά 75%.

Βασιζόμενοι στα αποτελέσματα μερικών τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών, η ακτινοβολία του εναπομένοντος ακέραιου μαστού θεωρείται κανόνας, ακόμη και στη χαμηλού κινδύνου νόσο με τα ευνοϊκότερα προγνωστικά χαρακτηριστικά.

Υπάρχουν δύο τύποι ακτινοβολίας: Συμβατική εξωτερική ακτινοβολία (ΕΒRΤ) και μερική ακτινοβολία μαστού (PBI).

H ολική ακτινοθεραπεία (WBRT) συνίσταται σε εξωτερική ακτινοβολία και χορήγηση 50-55 Gy σε διάστημα 5-6 εβδομάδων. Συχνά δε ακολουθείται από ενισχυμένη δόση , που κατευθύνεται ιδιαίτερα στη περιοχή του μαστού όπου αφαιρέθηκε ο όγκος.

Παρενέργειες της ακτινοθεραπείας περιλαμβάνουν: κόπωση, τοπικό πόνο, οίδημα και απολέπιση του δέρματος. Όψιμη τοξικότητα (διαρκεί ≥6 μήνες) μπορεί να περιλαμβάνει επίμονο οίδημα του μαστού, πόνο, ίνωση και υπέρχρωση του δέρματος. Σπάνιες παρενέργειες περιλαμβάνουν: κατάγματα πλευρών, πνευμονική ίνωση, καρδιακή νόσο (επί θεραπείας του αριστερού μαστού) και δευτεροπαθείς κακοήθειες, όπως μετακτινικό σάρκωμα (5%).

Η μερική ακτινοβολία του μαστού εφαρμόζεται στον πρώϊμο καρκίνο του μαστού μετά από διατήρηση του μαστού, σαν ένας τρόπος απελευθερώσεως μεγάλων κλασμάτων ακτινοβολίας με διατήρηση χαμηλού κινδύνου παρενεργειών.

Διάφορες τεχνικές αυτού του τρόπου ακτινοβολίας περιλαμβάνουν: τη  διάμεση βραχυθεραπεία (πολλαπλοί καθετήρες τοποθετούνται εντός του μαστού) και ενδοκοιλοτική βραχυθεραπεία (καθετήρας μπαλόνι τοποθετείται εντός της εναπομένουσας κοιλότητας  μετά την ογκεκτομή). Η θεραπεία αυτή διαρκεί 5 ημέρες με ρυθμό χορήγησης δις ημερησίως. Οι τεχνικές αυτές δείχνουν χαμηλή τοπική υποτροπή συγκριτικά με την εξωτερική ακτινοβολία σε μερικές μη τυχαιοποιημένες μελέτες.

Η Αμερικανική Εταιρεία Χειρουργικής του Μαστού συνιστά τα ακόλουθα κριτήρια επιλογής ασθενών για θεραπεία με επιταχυνόμενη μερική ακτινοβολία μαστού:

·            Ηλικία ≥ 45 ετών

·            Ενδοπορικός διηθητικός καρκίνος (DCIS)

·            Μέγεθος όγκου (διηθητικός και ενδοπορικός διηθητικός ) ≤ 3cm

·            Aρνητικά μικροσκοπικά χειρουργικά χείλη εκτομής

·            Μασχαλιαίοι αδένες / αδένας-φρουρός: (-)

Δυνητικές επιπλοκές της μερικής ακτινοβολίας είναι η αφαίρεση του καθετήρα  δευτεροπαθώς λόγω ανεπαρκούς χωρητικότητας του δέρματος, η φλεγμονή, το ύγρωμα, η ίνωση, ο χρόνιος πόνος ή η υποτροπή νόσου.

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑ ΜΑΣΤΕΚΤΟΜΗ

Οι οδηγίες της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας βασισμένες σε μερικές σχεδιασμένες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές συνιστούν ακτινοθεραπεία μετά μαστεκτομή που γίνεται κάτω από τα ακόλουθα κριτήρια:

·            Θετικά μικροσκοπικά χείλη τραύματος μετά μαστεκτομή

·            Μέγεθος πρωτοπαθούς όγκου > 5 cm

·            Προσβολή ≥ 4 λεμφαδένες

Ασθενείς με > 4 θετικούς λεμφαδένες πρέπει να υποβάλλονται σε προφυλακτική ακτινοθεραπεία σε δόσεις 4.500-5.000 Gy στις υπερκλείδιες και μασχαλιαίες περιοχές. Σε ασθενείς που έχουν υποστεί μασχαλιαίο λεμφαδενικό καθαρισμό και βρίσκεται διήθηση αυτών, συνιστάται ακτινοβολία της μασχαλιαίας περιοχής.

Μετα-αναλύσεις έχουν δείξει ότι η ακτινοβολία της περιοχής του μαστού και της μασχάλης ελαττώνει τα ποσοστά τοπικής υποτροπής και τη θνησιμότητα του καρκίνου του μαστού. Τρεχόντως, τα οφέλη της ακτινοθεραπείας στις γυναίκες με 1-3 θετικούς μασχαλιαίους λεμφαδένες είναι ανεξακρίβωτα και οι μελέτες συνεχίζονται.

ΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η συμπληρωματική θεραπεία  υπολογίζεται ότι είναι υπεύθυνη για τη μείωση κατά  35-72% της θνησιμότητας από καρκίνο του μαστού. Σχεδιάζεται προκειμένου να θεραπεύσει τη μικρομεταστατική νόσο ή νεοπλασματικά κύτταρα διαφυγόντα από το μαστό και τους επιχώριους λεμφαδένες, τα οποία, όμως, δεν έχουν εγκατασταθεί ακόμη κάπου, ώστε να έχουν δημιουργήσει αναγνωρίσιμη μετάσταση. Η θεραπεία στοχεύει στη μείωση του κινδύνου μελλοντικής υποτροπής και ως εκ τούτου μειώνει τη νοσηρότητα και θνησιμότητα του καρκίνου του μαστού.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ "ΙΝ SITU"

  

ΠΟΡΟΓΕΝΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ "IN SITU" (DCIS)

Τρεχόντως η θεραπεία του ενδοπορικού καρκίνου 'in situ' του μαστού είναι η χειρουργική με ή χωρίς ακτινοβολία. Η συμπληρωματική ακτινοθεραπεία και η ορμονοθεραπεία επιφυλάσσεται σε νεότερες γυναίκες, σε ασθενείς που υφίστανται ογκεκτομή ή όταν ο καρκίνος είναι τύπου φαγεσωρικού.

Κατά προσέγγιση 30% των γυναικών με DCIS στις ΗΠΑ θεραπεύονται με μαστεκτομή με ή χωρίς αποκατάσταση του μαστού, 30% με συντηρητική χειρουργική μόνο και 40% με συντηρητική θεραπεία που ακολουθείται από ολική ακτινοβολία του μαστού. Αφαίρεση του αδένα-φρουρού ή μασχαλιαίος λεμφαδενικός καθαρισμός δεν συνιστάται σε βάση ρουτίνας για ασθενείς με DCIS. Μελέτες αποκαλύπτουν μεταστατική νόσο σε 10% των ασθενών.

Ολική ακτινοβολία του μαστού στον DCIS χορηγείται 5-6 εβδομάδες μετά την επέμβαση, μειώνοντας την τοπική υποτροπή σε ποσοστό περίπου 60%. Μιλώντας κατά προσέγγιση, το ήμισυ των τοπικών υποτροπών είναι διηθητικός καρκίνος του μαστού. Μετα-αναλύσεις σχεδιασμένων μελετών που συγκρίνεται η ακτινοβολία έναντι παρακολουθήσεως μετά από χειρουργική επέμβαση για DCIS έχουν δείξει υψηλές τιμές καρκίνου στον άλλο μαστό μετά από ακτινοθεραπεία (3.85% έναντι 2.5%). Μελέτες συγκρίσεως της επιταχυνόμενης μερικής ακτινοβολίας του μαστού, χορηγούμενης σε 5 ημέρες, προς την τυπική ολική ακτινοβολία μαστού είναι υπό διερεύνηση.

Η ταμοξιφαίνη είναι η μοναδική εγκεκριμένη ορμονοθεραπεία τρεχόντως σαν συμπληρωματική θεραπεία σε ασθενείς με χειρουργική διατήρηση του μαστού και ακτινοβολία για DCSI. Τρεχόντως, η χορήγηση του αναστολέως της αρωματάσης (anastrazole) σαν συμπληρωματικής θεραπείας στο DCIS αναμένει αποτελέσματα.

ΛΟΒΙΑΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ "IN SITU" (LCIS)

Σε μεγάλη έρευνα, σε πανεθνικό επίπεδο στις ΗΠΑ (NSABP-‘P-1’), μελετήθηκε η αποτελεσματικότητα της ταμοξιφαίνης στην πρόληψη του καρκίνου του μαστού, στη οποία περιλήφθηκε και ο λοβιακός καρκίνος in 'situ'.  Οι ερευνητές διαπίστωσαν 55% μείωση του κινδύνου στις γυναίκες που έλαβαν ταμοξιφαίνη.

Γενικά, η θεραπευτική επιλογή περιλαμβάνει παρακολούθηση ή/και κλειστή συστηματική επιτήρηση σε ασθενείς με ή χωρίς ταμοξιφαίνη και αμφοτερόπλευρη μαστεκτομή, με ή χωρίς πλαστική επανορθωτική επέμβαση των μαστών. Δεν υπάρχουν αποδείξεις του θεραπευτικού οφέλους από την τοπική εκτομή, του λεμφαδενικού καθαρισμού της μασχάλης, της ακτινοθεραπείας ή της χημειοθεραπείας.

Η παρουσία του LCIS 'in situ' στο μαστό μίας γυναίκας δεν απαιτεί περαιτέρω χειρουργική στον έτερο μαστό. Η βιοψία ‘δίκην καθρέπτου’ στον ετερόπλευρο μαστό, που συστήθηκε κάποτε στη θεραπεία του  λοβιακού καρκίνου in situ', είναι ιστορικού κυρίως ενδιαφέροντος.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΠΙΚΑ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟΥ ΚΑΙ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΟΥΣ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

Αρχικά, ο λόγος της ομαδοποίησης του τοπικά εκτεταμένου και του φλεγμονώδους καρκίνου του μαστού ήταν η αναγνώριση, ότι αμφότερες οι παθήσεις είχαν μικρή ή καθόλου τύχη με την τοπική θεραπεία μόνον και γι’αυτό θεωρήθηκαν ανεγχείρητες καταστάσεις.

Ο ορισμός του τοπικά εκτεταμένου καρκίνου του μαστού έχει διευρυνθεί για να περιλάβει ασθενείς, που είναι τεχνικώς εγχειρήσιμοι, αλλά έχουν μεγάλους πρωτοπαθείς όγκους (≥5 cm). Είναι βασικό, να αναγνωρίσουμε, όμως, ότι οι λόγοι χρήσιμοποίησης της προεγχειρητικής θεραπείας είναι διαφορετικοί στις γυναίκες, οι οποίες έχουν μεγάλους πρωτοπαθείς όγκους, στους οποίους ο στόχος είναι να αυξήσουμε την πιθανότητα της χειρουργικής διατήρηση (υπες του μαστού, απ’ ότι σε εκείνες που έχουν νόσο, που πληρεί τα αρχικά κριτήρια του τοπικά εκτεταμένου ή φλεγμονώδους καρκίνου, για τον οποίον η χορήγηση συστηματικής θεραπείας είναι βασική στο να καταστήσουμε την τοπική θεραπεία δυνατή με πρόθεση την ίαση.

Επειδή η πρόγνωση των γυναικών με καρκίνο T₃N₀ ( στάδιο II_B) και  T₃N₁ (στάδιο III_A) είναι καλύτερη γενικά απ’ ότι είναι για εκείνες με το κλασσικά καθοριζόμενο στάδιο III_Β ή III_C για τον τοπικά εκτεινόμενο καρκίνο ή στάδιο III_B , T_4d για το  φλεγμονώδη καρκίνο, είναι σημαντικό να γνωρίζουμε τις σχετικές αναλογίες των ασθενών σε κάθε κατηγορία, όταν αναφέρονται κλινικές δοκιμές. Όχι μόνον μπορεί κανείς να αναμένει καλύτερη ελεύθερη νόσου επιβίωση και γενική επιβίωση για τους ασθενείς σταδίου II_B και III_A, αλλά επίσης η πιθανότητα επίτευξης πλήρους ιστολογικής ανταπόκρισης (pCR) στη προεγχειρητική χημειοθεραπεία, ένα καλώς αναγνωρισμένο υποκατάστατο για μακροπρόθεσμη έκβαση, σχετίζεται αντιστρόφως με το μέγεθος του όγκου.

Είναι επίσης αναγκαίο να γνωρίζουμε, ότι τα κριτήρια σταδιοποίησης του καρκίνου στην 6^η έκδοση της Αμερικανικής Αντικαρκινικής Εταιρείας (AJCC) διαφέρουν από τα προηγούμενα,  από την άποψη ότι είναι σχετικά με τις ομάδες ασθενών που συζητούνται εδώ: Γυναίκες με όγκους Τ3 εθεωρούντο προηγουμένως ότι ήταν σταδίου ΙΙΙ της νόσου και έτσι αναφέρονται και στην παλαιότερη κατάταξη. Γυναίκες με εξαιρέσιμους όγκους που βρίσκονται να έχουν ≥ 4 αδένες προσβεβλημένους μετά την αρχική χειρουργική, προηγούμενα ταξινομούντο ως στάδιο ΙΙ και τρεχόντως ταξινομούνται ως στάδιο ΙΙΙ_Α.

Το αναθεωρημένο σύστημα σταδιοποίησης είναι καλύτερο στο καθορισμό προγνωστικών υποομάδων, αλλά η πρακτική σχέση της ομαδοποίησης όλων των ασθενών μαζί, που λαμβάνουν προεγχειρητική χημειοθεραπεία, παραμένει, καθώς οι θεραπευτικές εκβάσεις αναφέρονται συνήθως σαν λειτουργία του εκάστοτε εφαρμοσθέντος προεγχειρητικού προγράμματος.

ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ (IBC)

Ο φλεγμονώδης καρκίνος του μαστού ορίζεται ως η παρουσία των κλασσικών σημείων της φλεγμονής (θερμότης, ερυθρότης και διόγκωση), αν και η θερμότης  μπορεί να είναι ήπια και η διόγκωση αδιάκριτη. Πράγματι, ακόμη και όταν μία εντοπισμένη μάζα είναι εμφανής στο φλεγμονώδη καρκίνο, η πραγματική έκταση της νόσου, όπως φαίνεται από την εκτέλεση βιοψιών δέρματος από το περιβάλλον, φυσιολογικό σε εμφάνιση, δέρμα, είναι συνήθως μεγαλύτερη απ’ ότι φαίνεται στην αντικειμενική εξέταση. Αρχικά, περιγράφηκε ως έχουσα ένα ερυσιπελατοειδές (υπεγηγερμένο) όριο, αλλά μόνο μία μειοψηφία των περιπτώσεων παρουσιάζει υπέγερση του χείλους.

Στις δυτικές χώρες, η συχνότητα του φλεγμονώδους καρκίνου είναι μεταξύ 1% και 2% όλων των καρκίνων του μαστού, αλλά είναι υψηλότερο σε μερικά μέρη του κόσμου, όπως η Βόρειος Αφρική για λόγους που δεν είναι γνωστοί.

Ο φλεγμονώδης καρκίνος του μαστού (IBC) τείνει να εμφανίζεται σε νεότερες ηλικίες απ’ ότι ο τοπικά προχωρημένος καρκίνος του μαστού (LABC). Ιστολογικά, αρχικά συνοδεύθηκε από τα κλασσικά ευρήματα της προσβολής των υποδερμικών λεμφαγγείων, αν και το εύρημα αυτό από μόνο του δεν είναι διαγνωστικό και μπορεί να συμβεί και στον τοπικά προχωρημένο καρκίνο, ως δευτεροπαθές φαινόμενο.

Η νόσος αυτή είναι δυνατόν να παρουσιάζει αρνητική χρώση στον ανοσοϊστοχημικό έλεγχο για τους ER/PR ορμονοϋποδοχείς, ενώ πιθανότερα είναι θετικοί στην HER2 υπερέκφραση και η αγγειογένεση και η λεμφαγγειογένεση φαίνεται να είναι αυξημένη με μικροαγγειακή πυκνότητα, βασιζόμενοι στην ανάλυση της γονιδιακής έκφρασης με τη χρήση RNA συστοιχιών (RNA-based gene expression arrays). Μέσα στο φλεγμονώδη όγκο, όμως, μπορεί να βρεθούν οι ίδιοι μοριακοί υπότυποι του καρκίνου, όπως αρχικά περιγράφηκαν για το μη φλεγμονώδη καρκίνο του μαστού.

ΤΟΠΙΚΑ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Ο τοπικά προχωρημένος καρκίνος είναι συνηθέστερος απ’ ότι ο φλεγμονώδης καρκίνος και εξ ορισμού εδώ ευθύνεται για 10-15% των ασθενών ( η συχνότητα πέφτει σε 5%, εάν κανείς χρησιμοποιήσει το στενότερο όρο του ανεγχείρητου). Επιδημιολογικά, παρατηρείται στις χαμηλές κοινωνικο-οικονομικές τάξεις και πιθανόν γι’ αυτή την αιτία είναι συχνότερος στους έγχρωμους κατοίκους των ΗΠΑ.

Ο τοπικά προχωρημένος καρκίνος περιλαμβάνει αμφότερες τις υποομάδες, του βραδέως εξελισσόμενου και παρημελημένου όγκου και του ταχέως αναπτυσσόμενου όγκου, ως αποτέλεσμα της εγγενούς βιολογίας του. Είναι ετερογενής όγκος, όπως ο διηθητικός καρκίνος του μαστού γενικά, και στις περισσότερες περιπτώσεις ο τοπικά προχωρημένος καρκίνος έχει καλύτερη προγνωστική πορεία απ’ ότι ο φλεγμονώδης καρκίνος, ακόμη και όταν θεωρούνται ανεγχείρητες περιπτώσεις.

Ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή φλεγμονώδη καρκίνο με κλινικά (+) λεμφαδένες θα πρέπει να υποβάλλονται οπωσδήποτε σε βιοψία (core biopsy) προτού αρχίσει η θεραπεία. Ασθενείς με κλινικά (-) λεμφαδένες θα πρέπει να υποβάλλονται σε βιοψία του φρουρού-λεμφαδένα προτού αρχίσει η θεραπεία ή η εξακρίβωση του φρουρού-αδένα μπορεί να καθυστερήσει μέχρις ότου τελειώσει η θεραπεία.

Θεωρητικά είναι προτιμότερο να εκτελείται πρώτα βιοψία του συνοδού φρουρού-αδένα, επειδή η χημειοθεραπεία μπορεί να εξαλείψει  προϋπάρχουσα νόσο στον αδένα-φρουρό και να καταλήξει σε ψευδώς (-) αποτελέσματα ή/και μεταβαλλόμενη λεμφική αποχέτευση σε μεγάλους όγκους, οπότε μπορεί να επηρεάσει την ακρίβεια της διαδικασίας. Όμως, στοιχεία από μελέτες (NSAPB ‘B-27’) προεγχειρητικών δοκιμών δείχνουν ότι τα ψευδώς (-) αποτελέσματα από βιοψίες του αδένα-φρουρού μετά από προεγχειρητική χημειοθεραπεία ήταν περίπου 11%, ποσοστό δυνάμενο να συγκριθεί με τα ψευδώς (-) αποτελέσματα για ασθενείς που υφίστανται αρχικά εκτομή.

Όσον αφορά την ανταπόκριση στη θεραπεία των καταστάσεων αυτών, η καλύτερη εξέταση, για να εκτιμήσουμε την κατάσταση του δυνάμενου να μετρηθεί όγκου, είναι οι υπέρηχοι, που εκτελούνται κατά προτίμηση από τον ίδιο εξεταστή προς αποφυγή επεξηγηματικών παρερμηνειών. Η μάζα συχνά εμφανίζεται μεγαλύτερη στην αντικειμενική εξέταση απ’ ότι είναι στο υπερηχογράφημα, το οποίο μπορεί να διακρίνει αποτελεσματικότερα τις υπόηχες μάζες από τους περιβάλλοντες ιστούς ή/και αιμάτωμα.

Στον φλεγμονώδη καρκίνο η ΜRΙ είναι ένα χρήσιμο προσάρτημα στην αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Ο ρόλος του  PET Scan στην εκτίμηση της ανταπόκρισης απομένει να καθορισθεί.

Καμία τεχνική απεικόνιση φαίνεται να είναι ακριβής στην εκτίμηση της πλήρους παθολογικής ανταπόκρισης στη θεραπεία. Έτσι ο σκοπός της εκτίμησης του μεγέθους του όγκου είναι για να αποκλεισθεί η συνέχιση της θεραπείας σε ένα ασθενή με αυξανόμενο μέγεθος (που βλέπουμε σε <5% με την αρχική θεραπεία), για να σημειώσουμε πότε έχει επιτευχθεί η μεγίστη ανταπόκριση στη θεραπεία, καθώς το σημείο αυτό είναι ο κατάλληλος χρόνος να προχωρήσουμε σε εκτομή του όγκου.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Αξιοσημείωτοι πρόοδοι έχουν επιτευχθεί στη θεραπεία του πρώϊμου καρκίνου του μαστού, αλλά πολλές γυναίκες αναπτύσσουν υποτροπή και μεταστάσεις. Επιπρόσθετα, 5-10% των ασθενών πρωτοπαρουσιάζονται με μεταστατική νόσο. Αν και οι θεραπείες για το μεταστατικό καρκίνο συνεχίζουν να βελτιώνονται, δεν υπάρχει θεραπευτική ίαση, άπαξ αναπτύσσονται απομακρυσμένες μεταστάσεις.

Περαιτέρω, αν και σποραδικές περιπτώσεις ασθενών με μεταστατική νόσο ωφελούνται από τη χειρουργική εκτομή μονήρους υποτροπής και πολλές περιπτώσεις από την ακτινοθεραπεία με ανακούφιση μίας ειδικής θέσης (πχ μετάσταση εγκεφάλου), γενικά ο υποτροπιάζων ή ο μεταστατικός καρκίνος του μαστού θα πρέπει να προσεγγίζεται συστηματικά ώστε η θεραπεία να φθάνει όλες τις θέσεις της πάθησης.

Υπάρχουν δύο κύριες παρεμβάσεις: Ορμονοθεραπεία και χημειοθεραπεία.

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Καθώς η συστηματική χημειοθεραπεία έχει γίνει αποτελεσματικότερη, μερικοί ασθενείς με ακέραιους πρωτοπαθείς όγκους και μεταστάσεις μπορεί να έχουν σταθεροποιημένη επί μακρόν τη μεταστατική νόσο ή ακόμη και καμία ένδειξη μεταστατικής νόσου μετά από θεραπεία.

Πρόσφατα το ενδιαφέρον έχει εστιασθεί στο ρόλο της χειρουργικής παρέμβασης στον άθικτο πρωτοπαθή όγκο για τους ασθενείς με μεταστατική νόσο καρκίνου του μαστού. Μερικές μελέτες από ινστιτούντα και από κοινωνικές ομάδες καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η χειρουργική εκτομή του ακέραιου πρωτοπαθούς όγκου μπορεί να παράσχει χειρουργικό πλεονέκτημα, υπό την έννοια βελτίωσης της επιβιώσεως του ασθενούς. Πάντως το δόγμα του να μη χειρουργείται ποτέ η μεταστατική νόσος έχει διασκεδασθεί υπέρ της κριτικής εκτίμησης κατά πόσον μπορεί να επιτευχθεί τοπικός χειρουργικός έλεγχος, που δυνατόν να οδηγήσει σε βελτίωση της επιβίωσης μέσα στα πλαίσια της πολύτροπης αντιμετώπισης της νόσου.

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

Δύο εκλεκτικοί τροποποιητές υποδοχέων, το αντιοιστρογόνο η ταμοξιφαίνη και το γοναδομιμητικό η ραλοξιφένη (EVISTA) έχουν εγκριθεί για τη μείωση του καρκίνου του μαστού στις γυναίκες υψηλού κινδύνου. Μελέτες (NSAPB P1 και P2) έχουν δείξει ότι η ταμοξιφαίνη μειώνει τον κίνδυνο του ενδοπορικού καρκίνου 'in situ' και του διηθητικού καρκίνου του μαστού κατά 30-50%. Στη μελέτη P2 η ραλοξιφένη ήταν αποτελεσματική όσο ήταν η ταμοξιφαίνη στη μείωση του κινδύνου του διηθητικού καρκίνου του μαστού, αλλά ήταν 30% λιγότερο αποτελεσματική απ’ότι ήταν η ταμοξιφαίνη στη μείωση του κινδύνου του ενδοπορικού καρκίνου 'in situ' του μαστού.

Ο Αμερικανικός Σύλλογος των Μαιευτήρων και Γυναικολόγων (ACOG) έχει εκδώσει συμπληρωματικές οδηγίες, όσον αφορά τις φαρμακολογικές παρεμβάσεις (πχ ταμοξιφαίνη, ραλοξιφένη, αναστολή αρωματάσης) για τη μείωση του κινδύνου του καρκίνου του μαστού ως ακολούθως:

Η χρήση της ταμοξιφαίνης για 5 χρόνια μειώνει το κίνδυνο καρκίνου του μαστού  τουλάχιστον για 10 χρόνια στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, ιδιαίτερα σε ER(+) διηθητικούς καρκίνους.

Γυναίκες ηλικίας ≤ 50 ετών, έχουν λιγότερες παρενέργειες με την ταμοξιφαίνη και οι αγγειακές/αγγειοκινητικές παρενέργειες δεν επιμένουν μετά τη θεραπεία.

Η ταμοξιφαίνη και η ραλοξιφένη είναι εξ’ ίσου αποτελεσματικές στη μείωση του ER(+) καρκίνου του μαστού στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Η ραλοξιφένη συνοδεύεται από χαμηλότερα ποσοστά θρομβοεμβολικής νόσου, καλοήθεις καταστάσεις της μήτρας και καταρράκτη απ’ ότι η ταμοξιφαίνη.

Δεν υπάρχουν αποδείξεις κατά πόσον οι τροποποιητές αυτοί μειώνουν την θνησιμότητα από καρκίνο του μαστού. Οι συστάσεις περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• Σε γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού χορηγείται ταμοξιφαίνη για 5 χρόνια  (20 mg ημερησίως ) με σκοπό τη μείωση του κινδύνου του ER(+) διηθητικού καρκίνου του μαστού.
• Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μπορεί επίσης να χορηγηθεί η ραλοξιφένη για 5 χρόνια (60 mg ημερησίως).
• Αναστολείς της αρωματάσης (πχ anastrozole, exemestane, letrozole), το συνθετικό ρετινοειδές, η ρετιναμίδη (fenretinide) ή άλλοι εκλεκτικοί κατά των οιστρογονικών υποδοχέων τροποποιητές (SERMs) δεν χορηγούνται εκτός κλινικού ελέγχου.

FOLLOW UP

Δεν υπάρχει ομοφωνία μεταξύ των ογκολόγων ως προς την καταλληλότερη μακροχρόνια παρακολούθηση για επιβιώσασες του καρκίνου του μαστού ασθενείς. (Πίνακας) Η πλειονότητα των υποτροπών, τοπικών και απομακρυσμένων, συμβαίνουν μέσα στα τρία πρώτα χρόνια, ιδιαίτερα στις υψηλού κινδύνου ER(-) ασθενείς. Το έτος 2007, οι οδηγίες της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας δεν υποστηρίζουν τη χρήση των βιολογικών δεικτών (CEA, CA15.3, CA27.29) για τη παρακολούθηση ασθενών για υποτροπή, μετά την αρχική θεραπεία του καρκίνου του μαστού.

Οι γυναίκες που υποβλήθηκαν σε χειρουργική θεραπεία για καρκίνο μαστού μπορεί να χρειασθούν παρακολούθηση με μαστογραφία: Εάν μία γυναίκα είχε ολική μαστεκτομή, τότε ο άλλος μαστός χρειάζεται ετήσιο έλεγχο, επειδή η ασθενής ευρίσκεται σε μεγαλύτερο κίνδυνο αναπτύξεως καρκίνου στον άλλο μαστό της.

Εάν η ασθενής έχει υποβληθεί σε υποδόριο μαστεκτομή, μερική μαστεκτομή ή ογκεκτομή, τότε ο ίδιος μαστός χρειάζεται παρακολούθηση με μαστογραφία. Η πρώτη μαστογραφία εκτελείται 6 μήνες μετεγχειρητικά για να χρησιμεύσει σαν σημείο αναφοράς των υφιστάμενων μετεγχειρητικών ή μετακτινικών (εάν έχει κάνει ακτινοβολία) αλλαγών.

Οι οδηγίες για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης της νόσου στη περίπτωση μεταστάσεων ποικίλλει. Γενικά, συνιστάται μηνιαία λήψη ιστορικού και  αντικειμενική εξέταση για να αξιολογηθεί η πρόοδος της νόσου και οι πιθανές  τοξικές παρενέργειες της θεραπείας.

Βιολογικοί δείκτες όπως: CEA, CA15.3, και CA27.29 μπορεί να χρησιμεύσουν σε συνδυασμό με την διαγνωστική απεικόνιση, το ιστορικό και τη κλινική εξέταση για την παρακολούθηση, ενώ ο ασθενής ευρίσκεται σε ενεργό θεραπεία. Τα επίπεδα των δεικτών  CA 15.3 και CA 27.29 συσχετίζονται με τη πορεία της νόσου σε 60-70% των περιπτώσεων, ενώ τα επίπεδα του δείκτη CEA συσχετίζονται σε 40% των ασθενών.

‘Ομως, τα υπάρχοντα στοιχεία είναι ανεπαρκή για να συστήσουμε τη χρήση των δεικτών CEA, CA 15.3 και  CA 27.29 μόνο στη παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Προσοχή θα πρέπει να δοθεί στη ερμηνεία αυξήσεως των επιπέδων των δεικτών αυτών, κατά τη διάρκεια των πρώτων 4-6 εβδομάδων μίας νέας θεραπείας, καθώς μπορεί να συμβούν ψευδείς πρώϊμες αυξήσεις.

Τυπικές οδηγίες για τις απεικονιστικές εξετάσεις δεν έχουν εδραιωθεί και θα πρέπει να προσαρμόζονται σε κάθε περίπτωση ασθενούς. Γενικά, αξονικός τομογραφικός έλεγχος (θώρακος-κοιλίας-πυέλου), MRI, σπινθηρογράφημα οστών και PET/CT Scan εκτελούνται, όταν τα συμπτώματα αλλάζουν και οι βιολογικοί δείκτες αυξάνουν.

Τα κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα κατέχουν αντιγονικά και γενετικά χαρακτηριστικά παρόμοια με τα κύτταρα του πρωτοπαθούς όγκου. Ο Οργανισμός Φαρμάκων και Τροφίμων (FDA) των ΗΠΑ ενέκρινε σύστημα κυτταρικής έρευνας (Veridex) για την αποκάλυψη των κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο. Το σύστημα αυτό αιχμαλωτίζει κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιώντας ανοσομαγνητική μέθοδο με ένα επιθηλιακό κυτταρικό συγκολλητικό μόριο, επικαλυπτόμενο με κομβία και αντισώματα κυτταροκερατίνης.

Ένα κυκλοφορούν καρκινικό κύτταρο αναγνωρίζεται όταν είναι (+) στη κερατίνη και στη χρωστική DAPI (φθορίζουσα χρωστική δεσμευόμενη ισχυρά στις Α-Τ  πλούσιες περιοχές του DNA), αλλά CD-45 (-). Γενόμενες μελέτες έχουν δείξει προγνωστική χρησιμότητα της μεθόδου στους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Ασθενείς (+) σε κυκλοφορούντα  καρκινικά κύτταρα είχαν χειρότερη ελεύθερη νόσου επιβίωση και γενική επιβίωση (17%), απ’ ότι ασθενείς (-) σε κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα (36%).

Η παρουσία > 5 κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων [>5 CTCs/7.5 ml blood] πριν από την ορμονοθεραπεία ή χημειοθεραπεία ή μετά το 1^ο κύκλο θεραπείας έχει κακή πρόγνωση. Όμως απαιτούνται περισσότερες μελέτες για επιβεβαιωθούν και εδραιωθούν τα αποτελέσματα και κυρίως εάν η εξέταση αυτή άπτεται της γενικής επιβίωσης ή της ποιότητας της ζωής της ασθενούς. Σύμφωνα δε με τις οδηγίες ASCO η εξέταση αυτή δεν συνιστάται για τη διάγνωση του καρκίνου του μαστού, ούτε τα αποτελέσματα της θα πρέπει να επηρεάζουν τις θεραπευτικές επιλογές και αποφάσεις.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Bear H.D., Anderson S., Smith R.E., et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol.  2006;24:2019-27.

2. Chustecka, Z. FDA Clears New Device to Check Margins During Breast Cancer Surgery. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/776998. Accessed January 15, 2013.

3. Cristofanilli M. Circulating tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast cancer. Semin Oncol.  2006;33(3 Suppl 9):S9-14.

4. Fisher B., Costantino J.P., Wickerham D.L., et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst. 1998;90:1371-88.

5. National Comprehensive Cancer Network Practice Guidelines. Invasive Breast Cancer. 2009.

6. Visvanathan K., Chlebowski R.T., Hurley P., Col N.F., et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of pharmacologic interventions including tamoxifen, raloxifene, and aromatase inhibition for breast cancer risk reduction. J Clin Oncol.  2009;27:3235-58.

7. Wolff A.C., Hammond M.E., Schwartz J.N., et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol.  2007;25:118-45.