Καρκίνος Του Μαστού Κείμενο

 ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο καρκίνος του μαστού είναι η συχνότερη κακοήθης πάθηση στις γυναίκες και προσβάλλει πάνω από 570 000 νέες περιπτώσεις κατ’ έτος παγκοσμίως. Παρά δε τις προόδους που έχουν επιτευχθεί στην κατανόηση της πάθησης αυτής μέχρι σήμερα, εν τούτοις, ο καρκίνος του μαστού εξακολουθεί να είναι απειλητικός για τη ζωή των γυναικών και  αποτελεί την κυρία αιτία θανάτου αυτών ετησίως.

Ιστορικώς, η πρώτη αναφορά στον καρκίνο του μαστού στις γυναίκες ανευρίσκεται σε αρχαίο αιγυπτιακό πάπυρο και αποδίδεται στον Αιγύπτιο ιατρό Ιμούθη (Inhotep 2650-2600 πx), ο οποίος περιέγραψε τους όγκους του μαστού, ως διογκώσεις οι οποίες εξαπλώνονται και έχουν σκληρή σύσταση, δίδοντας την απτική εντύπωση “κουβαριού περιτυλιγμάτων”.

Από την πρώτη περιγραφή της πάθησης, ο καρκίνος του μαστού έχει αναφερθεί επανειλημμένα δια μέσου των αιώνων. Οι αρχαίοι Έλληνες και οι Ρωμαίοι χειρουργοί έγραφαν για τη νόσο με τρόμο, περιγράφοντάς την ως ελκωτική και ανεγχείρητη πάθηση.

O Ιπποκράτης, ο διασημότερος όλων των ιατρών, περιγράφει τη νόσο με ανησυχητικούς τόνους: “Mία γυναίκα από τα άβδηρα είχε καρκίνο του μαστού με ρύση αιματηρού υγρού από τη θηλή. Όταν σταμάτησε η ρύση η ασθενής απεβίωσε.’’

Kατά το χρόνο του σκοτεινού Μεσαίωνα λίγη πρόοδος έγινε όσον αφορά την πάθηση. Ο θρησκευτικός διωγμός της Αγίας Αγάθης, προστάτιδας των ασθενών με καρκίνο του μαστού, περιέλαβε μεταξύ άλλων και  ακρωτηριασμό αμφοτέρων των μαστών της, γεγονός που απεικονίζεται συχνά με το χειρουργικό εργαλείο των καιρών εκείνων. (Εικόνα 1) Στη συνέχεια η καυτηρίαση κατέστη η προεξάρχουσα μέθοδος θεραπείας της νόσου, αν και συνέχισε η νόσος να θεωρείται αθεράπευτη πάθηση.

Κατά τη διάρκεια του 15^ου και του 16^ου αιώνα οι αυξανόμενες γνώσεις στην ανθρώπινη ανατομία επέτρεψαν την επινόηση καταλληλότερων και αποτελεσματικότερων μεθόδων μαστεκτομής. Η ανάπτυξη της αναισθησίας και της αντισηψίας τον 19^ο αιώνα συνέβαλλε στη βελτίωση και στην ασφάλεια της μαστεκτομής. Ο 20^ος αιώνας είναι η περίοδος που χαρακτηρίζεται από μεγάλες προόδους στην κατανόηση της αιτιολογίας και της παθοφυσιολογίας του καρκίνου του μαστού και που οδηγεί στην ανακάλυψη πιό εκλεπτυσμένων θεραπευτικών προσεγγίσεων.

Σήμερα πολλές γυναίκες θεραπεύονται από τη νόσο ή έχουν παρατεταμένες περιόδους ελεύθερες νόσου. Πολλά όμως πρέπει να γίνουν ακόμη, για να αναπτυχθούν αποτελεσματικότερες θεραπείες για την από την αρχαιότητα χρονολογούμενη αυτή πάθηση.

Πολλοί καρκίνοι του μαστού σε πρώϊμα στάδια είναι ασυμπτωματικοί. Ο πόνος και η σωματική δυσφορία και ενόχληση συνήθως δεν αποτελούν σύμπτωμα του καρκίνου του μαστού. Συχνά αποκαλύπτεται ως μία ανωμαλία στη μαστογραφία, προτού ψηλαφηθεί από την ίδια την ασθενή ή τον εξεταστή ιατρό της.

Η γενική προσέγγιση στην αξιολόγηση του καρκίνου του μαστού έχει επισημοποιηθεί ως τριπλή αξιολόγηση: Κλινική εξέταση, απεικόνιση (μαστογραφία ή/και υπερηχογραφία) και βιοψία (FNA).

Η μεγαλύτερη ενημέρωση του κοινού και η αύξηση του πληθυσμιακού ελέγχου έχουν οδηγήσει σε πρώϊμη διάγνωση του καρκίνου, σε στάδια που ο όγκος υπόκειται σε πλήρη χειρουργική εξαίρεση και θεραπεία, που τελικά  καταλήγει στη βελτίωση ή/και στην ίαση από τη νόσο. Κατά συνέπεια οι τιμές επιβιώσεως από το καρκίνο μαστού έχουν βελτιωθεί σημαντικά, ιδιαίτερα στις νέες γυναίκες.

Η χειρουργική θεωρείται η βασική θεραπεία στο καρκίνο του μαστού. Πολλοί ασθενείς θεραπεύονται στα αρχικά στάδια της νόσου μόνο με τη χειρουργική θεραπεία. Η συμπληρωματική θεραπεία σχεδιάζεται για την αντιμετώπιση της μικρομεταστατικής νόσου ή των καρκινικών κυττάρων που έχουν διαφύγει από το μαστό και τους επιχώριους λεμφαδένες, αλλά δεν έχουν εγκατασταθεί πουθενά, ώστε να δημιουργηθεί μία αναγνωρίσιμη μετάσταση.

Ανάλογα με το σχέδιο περιστολής του κινδύνου, η συμπληρωματική θεραπεία έχει υπολογισθεί ότι είναι υπεύθυνη για τη μείωση, 35-72%, των θανάτων. Κατά τις τελευταίες δύο δεκαετίες έχει γίνει τρομερή πρόοδος στην κατανόηση της νόσου που καταλήγει σε αποτελεσματικότερες και λιγότερο τοξικές θεραπείες.

ΑΝΑΤΟΜΙΑ

Οι μαστοί της ενήλικης γυναίκας είναι γαλακτοπαραγωγικοί αδένες εντοπιζόμενοι στην πρόσθια επιφάνεια του θωρακικού τοιχώματος. Οι αδένες αυτοί είναι σε άμεση συνάφεια με τους υποκείμενους ιστούς του θωρακικού τοιχώματος (μείζονες θωρακικοί μυς) και είναι προσκολημμένοι στη θέση αυτή, υποστηριζόμενοι από διάφορους συνδέσμους. Κάθε μαστός περιέχει 15-20 λοβούς διευθετημένους σε κυκλοτερή διάταξη. Το λίπος, το οποίο καλύπτει τα λόβια καθορίζουν το μέγεθος και το σχήμα του μαστού. Κάθε λοβός περιλαμβάνει πολλά λόβια στο άκρο των οποίων υπάρχουν αδένες, όπου παράγεται γάλα στην ανταπόκριση ορμονικής διεγέρσεως. (Εικόνα 2)

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η κατανόση της ογκογένεσης του μαστού είναι ότι οι διηθητικοί καρκίνοι προκύπτουν από σειρά μοριακών μεταβολών σε κυτταρικό επίπεδο, που καταλήγουν στη υπερανάπτυξη και διασπορά των επιθηλιακών κυττάρων του μαστού με χαρακτηριστικά ανεξέλεκτου πολλαπλασιασμού και κυτταρικής αθανασίας.

Η γονιδιακή ανάλυση έχει δείξει την παρουσία ξεχωριστών ογκογενών υπότυπων με διακριτή κλινική συμπεριφορά (4 τάξεις: Luminal A, Luminal B, Basal και HER-2 υποδοχέως).

Ο ακριβής αριθμός των υπότυπων της νόσου και των μοριακών μεταβολών, από τις οποίες οι υπότυποι προέρχονται, απομένει να διευκρινισθούν, αλλά γενικά ευθυγραμμίζονται στενά με την παρουσία ή απουσία των ορμονικών υποδοχέων και με τον επιθηλιακό κυτταρικό τύπο του μαστού.

Υπάρχουν ενδείξεις, από το δίκτυο του γονιδιακού άτλαντος του καρκίνου (Cancer Genome Atlas Network), που δείχνουν ότι οι 4 ογκογενείς υπότυποι του μαστού προκαλούνται από διάφορες υποομάδες γενετικών και επιγενετικών εκτροπών.

Ενδιαφερόντως, οι βασικοκυτταρικοί τύποι συμμερίζονται έναν αριθμό μοριακών χαρακτηριστικών με τους ορώδεις όγκους των ωοθηκών, όπως οι τύποι και οι συχνότητες των γονιδιακών μεταβολών, που υποδηλώνουν  ότι ο καρκίνος του μαστού και των ωοθηκών έχουν αιτιολογική σχέση και δυνητικά παρόμοια ανταπόκριση σε μερικές από τις ίδιες θεραπείες.

Η κατανόηση των υπότυπων του καρκίνου του μαστού, όχι σαν σύνολο στοχαστικών μοριακών γεγονότων, αλλά σαν ξεχωριστών νόσων διαφορετικής μοριακής και κυτταρικής προέλευσης  έχει μεταβάλλει τη θεώρηση γύρω από την αιτιολογία του καρκίνου του μαστού, τους ειδικούς παράγοντες κινδύνου, την πρόληψη και τις θεραπευτικές στρατηγικές. (Πίνακας 1)

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Επιδημιολογικές μελέτες έχουν αναγνωρίσει διάφορους παράγοντες  που αυξάνουν την πιθανότητα μία γυναίκα να αναπτύξει καρκίνο του μαστού. (Πίνακας 2)  Πολλοί από τους παράγοντες αυτούς  σχηματίζουν τη βάση των εργαλείων διερεύνησης και αξιολόγησης των κινδύνων ανάπτυξης καρκίνου του μαστού. Ο κοινός παρονομαστής για πολλούς από τους παράγοντες αυτούς είναι η επίδραση στο επίπεδο και στη διάρκεια της εκθέσεως των ενδογενών οιστρογόνων.

Για παράδειγμα, η πρώϊμη εμμηναρχή, η ατοκία και η όψιμη εμμηνόπαυση αυξάνουν τον χρόνο ζωής στην έκθεση στα οιστρογόνα στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, ενώ η παχυσαρκία και η θεραπεία υποκαταστάσεως με ορμόνες (HRT) αυξάνει τα επίπεδα οιστρογόνων στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Ο αυξημένος κίνδυνος της παχυσαρκίας έγκειται στο ότι ο λιπώδης ιστός αποτελεί πηγή μετατροπής των ανδρογόνων σε οιστρογόνα.

Σε μία μελέτη διαπιστώθηκε ότι η χορήγηση ενός αναστολέα της αρωματάσης , της εξεμεστάνης, (ουσίας με παρόμοια δομή με εκείνη της ανδροστενονδιόνης) μείωσε σημαντικά το διηθητικό καρκίνο μετά την κλημακτήριο στις γυναίκες, που είχαν μετρίως αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν καρκίνο στο μαστό.

Σε έτερη μελέτη εξετάσθηκε ο κίνδυνος ανάπτυξης 2ου καρκίνου μετά από ανάπτυξη πρωτοπαθούς ορμονοάντοχου καρκίνου μαστού (ER^-). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο κίνδυνος ενός δεύτερου (ER^-) καρκίνου του μαστού είναι υψηλός. Η παρατήρηση αυτή είναι ιδιαίτερα σημαντική στις γυναίκες με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού.

HΛΙΚΙΑ

Η ηλικία είναι ο σημαντικότερος παράγων κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του μαστού, ο οποίος σημειωτέον είναι σπάνιος σε άτομα ηλικίας < 25 ετών. Η συχνότητα αυξάνει με την πάροδο της ηλικίας, ενώ σταθεροποίηση της ανοδικής πορείας (Plateau) συμβαίνει στις γυναίκες ηλικίας 50-55 ετών.

ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ

Το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού σε 1ου βαθμού συγγενείς είναι ο ευρύτερα αναγνωριζόμενος παράγων κινδύνου. Ο κίνδυνος, εφ’ όρου ζωής, είναι 4 φορές μεγαλύτερος, εάν η μητέρα ή η αδελφή της ασθενούς έχουν προσβληθεί από καρκίνο του μαστού.

Ο κίνδυνος είναι 5 φορές μεγαλύτερος εάν υπάρχουν δύο ή περισσότεροι 1ου βαθμού συγγενείς με καρκίνο του μαστού. Όπως, επίσης, είναι μεγαλύτερος μεταξύ γυναικών με μοναδικό 1ου βαθμού συγγενή, ιδιαίτερα εάν ο καρκίνος διαγνώσθηκε σε πρωϊμότερη (νεαρότερη) ηλικία (≤50 ετών).

Οικογενειακό ιστορικό καρκίνου ωοθηκών σε  1ου βαθμού συγγενή, ιδιαίτερα εάν η νόσος συνέβη σε νεότερες ηλικίες (<50 ετών), συνδέεται με διπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού.

Τα χαρακτηριστικά του οικογενειακού ιστορικού, τα οποία υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού συνοψίζονται ως ακολούθως:

·          Ένας ή περισσότεροι συγγενείς με καρκίνο μαστού ή ωοθηκών.

·            Καρκίνος μαστού με προσβεβλημένους συγγενείς ηλικίας <50 ετών.

·            Άρρενες συγγενείς με καρκίνο μαστού.

·            BRCA 1 και BRCA 2 γονιδιακές μεταλλάξεις.

·            Αταξία-Τηλαγγειεκτασία –ετεροζυγώτες (4 φορές αυξημένος κίνδυνος).

·            Εβραίοι Aσκενάζι (2 φορές μεγαλύτερος).

ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Αν και 20-30% των γυναικών με καρκίνο μαστού έχουν τουλάχιστον ένα συγγενή με ιστορικό καρκίνου, μόνον 5-10% των γυναικών με καρκίνο μαστού έχουν αναγνωρίσιμη κληρονομική προδιάθεση.

Οι μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA 1 και 2 είναι υπεύθυνες για 3-8% όλων των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού και 15-20% των οικογενειακών περιπτώσεων καρκίνου. Σπάνιες μεταλλάξεις συναντώνται στα γονίδια PTEN, PT53, MLH1, MLH2 και STK11.

Οι μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA1 και BRCA 2, στα χρωμοσώματα 17 και 13 αντιστοίχως, ευθύνονται για την πλειονότητα των κληρονομουμένων, κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, καρκίνων του μαστού. Αμφότερα τα γονίδια πιστεύεται ότι είναι ογκοκατασταλτικά γονίδια, τα προϊόντα των οποίων (πρωτεϊνες) εμπλέκονται στη διατήρηση της ακεραιότητος του DNA και στη μεταγραφική ρυθμιστική λειτουργία.  Ο αριθμός των μεταλλάξεων κυμαίνεται ανάμεσα στις εθνικές και φυλετικές ομάδες.

Σχετικά με τις μεταλλάξεις του γονιδίου ΒRCA 1, υψηλότερες τιμές παρατηρούνται μεταξύ εβραίων γυναικών της φυλής Ασκενάζι (8.3%), ακολουθούμενες από ισπανόφωνες γυναίκες (3.5%), μη ισπανόφωνες γυναίκες (2.2%), έγχρωμες (1.3%) και ασιάτισσες (0.5%).  Περαιτέρω, 95% των Ασκενάζι με μετάλλαξη του γονιδίου  BRCA θα έχουν μία από τις τρείς βασικές μεταλλάξεις: (185del AG, 538 insC στο γονίδιο BRCA1; G174delT στo γονίδιο BRCA 2)

 Γυναίκες που κληρονομούν μία μετάλλαξη στα γονίδια  BRCA 1 και BRCA2 έχουν 50-80%, εφ’ όρου ζωής, κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού.  Ιδιαίτερα, μεταλλάξεις του BRCA 1 γονιδίου παρατηρούνται σε 7% των οικογενειών με πολλαπλούς καρκίνους μαστών και 40% των οικογενειών με καρκίνο μαστών και ωοθηκών. Οι καρκίνοι του μαστού οι οποίοι αναπτύσσονται σε φορείς με  BRCA 1  γονιδιακή μετάλλαξη είναι  πιθανότερο να είναι υψηλής κακοήθειας με ER^-/PR^-  και HER2^- υποδοχείς (τριπλά αρνητικός) ή τύπου basal-like  καρκίνου. Οι BRCA 1 μεταλλάξεις συνδέονται με υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου και του προστάτου.

Οι γονιδιακές BRCA 2 μεταλλάξεις αναγνωρίζονται σε 10-20% των οικογενειών με υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών και μόνον σε 2.7% των γυναικών με πρώϊμο καρκίνο του μαστού. Οι γυναίκες με BRCA 2 μετάλλαξη έχουν κατά προσέγγιση 10%, εφ’ όρου ζωής, κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου των ωοθηκών.

Στους φορείς με BRCA 2 μετάλλαξη που αναπτύσσουν καρκίνο μαστού είναι πιθανότερο ο καρκίνος να είναι υψηλής κακοήθειας, ER/PR (+) και ΗER 2 (-),    (καρκίνος  τύπου luminal). Το γονίδιο αυτό είναι παράγων υψηλού κινδύνου για  ανάπτυξη καρκίνου στους άρρενες. Άλλοι καρκίνοι που συνδέονται με BRCA 2  μεταλλάξεις είναι: ο προστατικός καρκίνος, ο παγκρεατικός καρκίνος, ο καρκίνος της ουροδόχου κύστεως, ο βασικοκυτταρικός καρκίνος και το Νοn Hodgkin λέμφωμα.

 To σύνδρομο Li-Fraumeni προκαλείται από μεταλλάξεις του ογκο-κατασταλτικού γονιδίου TP53 και ευθύνεται για, κατά προσέγγιση, 1% των περιπτώσεων οικογενούς καρκίνου του μαστού. Αμφοτερόπλευρος καρκίνος του μαστού παρατηρείται σε >25% των περιπτώσεων αυτών. Επίσης, το σύνδρομο αυτό συνοδεύεται και από άλλους καρκίνους, όπως το σύνδρομο SBLLAC (σάρκωμα, όγκοι μαστού και εγκεφάλου, λευχαιμία, καρκίνος λάρυγγος και πνευμόνων). Η ευαισθησία στον καρκίνο μεταβιβάζεται κατά τον επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα, με κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου, εφ΄όρου ζωής, 90%.

Το σύνδρομο Cowden είναι σπάνιο γενετικό σύνδρομο προκαλούμενο από μεταλλάξεις του γονιδίου PTEN και συνοδεύεται από την ανάπτυξη αμαρτωμάτων, δερματικών βλαβών και καρκίνου θυρεοειδούς. Υπάρχει 30% πιθανότητα να αναπτυχθεί καρκίνος μαστών στις γυναίκες με το σύνδρομο αυτό. Επίσης, καλοήθεις παθήσεις του μαστού είναι συνήθεις, όπως το  ινοαδένωμα, η ινοκυστική νόσος, η επιθηλιακή υπερπλασία των γαλακτοφόρων πόρων και η δυσμορφία της θηλής.

Άλλες σπάνιες γενετικές διαταραχές, όπως το σύνδρομο Peutz-Jeghers και ο κληρονομικός μη πολυποδιακός ορθοκολικός καρκίνος (HNPPC) του παχέος εντέρου συνοδεύονται από αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού. (Λεπτομέρειες των παθήσεων αυτών αναφέρονται στις παθήσεις του παχέος  εντέρου).

Ο κατάλογος των γενετικώς εξακριβωμένων συνδρόμων του μαστού αναφέρεται στον (Πίνακα 3).

ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΚΑΙ ΚΑΚΟΗΘΕΙΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

Νεοπλασματικοί καταστάσεις που αυξάνουν τον κίνδυνο του καρκίνου του μαστού περιλαμβάνονται στον (Πίνακα 4).

ΕΞΩΓEΝΕΙΣ ΟΡΜΟΝΕΣ

Είναι από τους ευρύτερα μελετημένους παράγοντες κινδύνου καρκίνου του μαστού. Χρησιμοποιούνται είτε υπό τη μορφή αντισυλληπτικών από του στόματος (ΟCs) είτε υπό τη μορφή θεραπείας υποκαταστάσεως (ΗRΤ). 

Τα γενικά στοιχεία δείχνουν μέτρια αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου μεταξύ των ενεργών χρηστών  αντισυλληπτικών ορμονών. Ο κίνδυνος αυξάνει 1.25 φορές μετά από χρήση για περίοδο μίας δεκαετίας και ομαλοποιείται στα φυσιολογικά μετά παρέλευση μίας δεκαετίας από τη διακοπή της. Η χρήση χαπιού προγεστερόνης δεν συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο.

Eπιδημιολογικά στοιχεία υποστηρίζουν σταθερά τον αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού (σε συχνότητα και θνησιμότητα) με τη χρήση της μετεμμηνοπαυσιακής ορμονοθεραπείας υποκαταστάσεως. Ο κίνδυνος αυξάνει 1.5-2 φορές για > 5 χρόνια χρήσης, που εξομαλύνεται μετά 5 χρόνια διακοπής της θεραπείας.

Ο κίνδυνος σχετίζεται άμεσα με το χρόνο εκθέσεως, με το μεγαλύτερο κίνδυνο να παρατηρείται στην ανάπτυξη ορμονοευαίσθητου λοβιακού, μεικτού πορογενούς-λοβιακού και σωληνώδους καρκίνου του μαστού. Από αναφορές της διεθνούς πρωτοβουλίας της γυναικείας υγείας  (Women Health Initiative), η συχνότητα του καρκίνου του μαστού ήταν μεγαλύτερη στις γυναίκες που έπαιρναν συνδυασμό οιστρογόνων και συνθετικής προγεστερόνης απ’ ότι σε εκείνες που ελάμβαναν καθαρά οιστρογόνα. Οι δε καρκίνοι στις γυναίκες που ελάμβαναν συνδυασμένη ορμονοθεραπεία υποκαταστάσεως είχαν συνήθως αδένες (+). Επίσης, η συνδυασμένη ορμονοθεραπεία υποκαταστάσεως συνοδεύθηκε από αυξημένη θνησιμότητα.

Δημοσιευμένα αποτελέσματα της γυναικείας πρωτοβουλίας όσον αφορά στην απλή με οιστρογόνα ή συνδυασμένη ορμονοθεραπεία για την πρόληψη της χρονίας νόσου δείχνουν, ότι τα δυσμενή επακόλουθα που συνοδεύουν τη μακροχρόνια χρήση τους  ξεπερνούν σε σπουδαιότητα τα οφέλη που προκύπτουν από την δυνητική προφύλαξη από τη νόσο, ιδιαίτερα σε γυναίκες, ηλικίας >65 ετών.

ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ

Παράγοντες που αυξάνουν τις καταμήνιες περιόδους, αυξάνουν επίσης τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού, πιθανόν τούτου οφειλομένου σε αυξημένη ενδογενή οιστρογονική έκθεση αυτού. Τέτοιοι παράγοντες περιλαμβάνουν: ατοκία, πρώτη πλήρης εγκυμοσύνη σε ηλικία >30 ετών, εμμηναρχή <13 ετών (2 φορές επικίνδυνο), εμμηνόπαυση σε ηλικία >50 ετών και έλλειψη γαλουχίας. Αντίθετα, όψιμη εμμηναρχή, ανωορρηξία και πρώϊμη εμμηνόπαυση (αυτόματη ή προκλητή) είναι προστατευτικοί παράγοντες, λόγω της επίδρασης χαμηλών επιπέδων οιστρογόνων ή βράχυνσης του χρόνου έκθεσης στα οιστρογόνα.

ΑΛΛΟΙ ΕΞΩΓΕΝΕΙΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Άλλοι εξωγενείς παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού περιλαμβάνουν:

·          Χρήση διαιθυλστιβελστρόλης

·          Κατανάλωση οινοπνεύματος, μέσω αυξήσεως των οιστρογονικών επιπέδων

·         Ακτινοβολία, ιδιαίτερα στην πρώτη δεκαετία της ζωής

·       Έκθεση στο εντομοκτόνο DDT (διχλωρο-διφαινυλ-τριχλωροαιθάνιο), που είναι μεταβολίτης της ουσίας DDE (διχλωρο-διφαινυλ-τριχλωρο-αιθυλένιο)

Μία μελέτη έδειξε ότι τα χαμηλά επίπεδα της κατανάλωσης αλκοόλης συνοδεύθηκε από μικρή αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του μαστού.  Η αθροιστική δράση της αλκοόλης καθ’όλη τη διάρκεια της ζωής ήταν το σταθερότερο μέτρο. Η λήψη αλκοόλης στην εφηβική ζωή και αργότερα στη ενήλικη ζωή συνοδεύονταν ανεξάρτητα με κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού. Επιπροσθέτως, ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του μαστού είναι μεγαλύτερος στις υψηλότερες κοινωνικο-οικονομικές τάξεις. Όμως, η επιβίωση από καρκίνο του  μαστού είναι μικρότερη σε άτομα χαμηλού κοινωνικο-οικονομικού επιπέδου.

ΜΟΝΤΕΛΑ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

Μερικές ομάδες έχουν κάνει συντονισμένες προσπάθειες να αναπτύξουν πολυπαραμετρικές μεθόδους για να βρουν εργαλεία εκτιμήσεως των κινδύνων ανάπτυξης καρκίνου του μαστού και συγκεκριμένα χρησιμοποιώντας σειρές παραγόντων κινδύνου (γενετικών και άλλων), κατατοπιστικών στον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού.

Δύο τύποι μοντέλων έχουν αναπτυχθεί: Εκείνων που εκτιμούν τον απόλυτο κίνδυνο μίας γυναίκας να αναπτύξει καρκίνο με την πάροδο του χρόνου και εκείνων που καθορίζουν την πιθανότητα ότι ένα άτομο  είναι φορέας των ΒRCΑ 1 και 2 γονιδίων ή φορέας μίας μετάλλαξης ενός αγνώστου γονιδίου (δηλαδή  BRCA ½ πιθανά μοντέλα).

Το μοντέλο BRCAPR  είναι το συχνότερα χρησιμοποιούμενο εργαλείο στην αξιολόγηση του πιθανού κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου, αναγνωρίζοντας 50% των οικογενειών με αρνητική μετάλλαξη, αλλά ανεπαρκώντας να ξεχωρίσει 10% των φορέων με μεταλλάξεις..

Άλλα εργαλεία πιθανολογούντα την ανάπτυξη καρκίνου του μαστού περιλαμβάνουν τα: Myriad I και ΙΙ, Manchester, Ontario (FHAT) και ΒΟΑDΙCΕΑ. Όλα αυτά τα εργαλεία αναπτύχθηκαν χρησιμοποιώντας δείκτες μετάλλαξης σε οικογένειες Ασκενάζι Εβραίων και οικογένειες ευρωπαϊκής καταγωγής. Έχουν επίσης επικυρωθεί και σε έγχρωμους και ισπανόφωνους πληθυσμούς.

Όμως, βελτιώσεις στην προβολή του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του  μαστού και κλινικά εργαλεία αναμένονται τα επόμενα χρόνια με τη προσθήκη και άλλων παραγόντων όπως: Πυκνότητα μαστών, μαστογραφική αλλαγή της πυκνότητας των μαστών σε διαδοχικές εξετάσεις, χρήση HRT, βάρος, ηλικία πρώτου τοκετού και αριθμός των 1^ου βαθμού συγγενών με καρκίνο μαστού. Προχωρώντας ακόμη είναι πιθανόν να υπάρξουν μοντέλα κινδύνου των προεμμηνοπαυσιακών έναντι των μετεμμηνοπαυσιακών καρκίνων και για ειδικούς τύπους καρκίνου του μαστού.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Τα τελευταία 25 χρόνια, η συχνότητα του καρκίνου του μαστού έχει αυξηθεί παγκοσμίως με τις υψηλότερες τιμές να σημειώνονται στις δυτικές χώρες. Οι αιτίες για αυτές τις τάσεις περιλαμβάνουν αλλαγές στα αναπαραγωγικά πρότυπα, αύξηση του διαγνωστικού πληθυσμιακού ελέγχου, διαιτητικές αλλαγές και ελάττωση της δραστηριότητας των ασθενών.

Αν και η συχνότητα του καρκίνου αυξήθηκε, η θνησιμότητα  ελαττώθηκε ιδιαίτερα στις βιομηχανικές χώρες. Το 2002 η συχνότητα του καρκίνου του μαστού διακυμάνθηκε ευρέως παγκοσμίως και μάλιστα από 3.9/100.000 γυναίκες στη Μοζαμβίκη σε 101.1/200.000 γυναίκες στις ΗΠΑ. Το 2008 η Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία υπολόγισε ότι υπήρχαν σχεδόν 1.400.000 νέες περιπτώσεις διηθητικού καρκίνου του μαστού παγκοσμίως.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, κατά προσέγγιση 209.000 νέες περιπτώσεις διηθητικού καρκίνου μαστού προβλεπόταν ότι θα συμβούν το 2010 μαζί με 1.970 περιπτώσεις στους άνδρες.

Επιπροσθέτως προς το διηθητικό καρκίνο του μαστού, 54.010 νέες περιπτώσεις καρκίνου του μαστού in situ (εν τω γεννάσθαι) αναμενόταν ότι θα συμβούν μεταξύ των γυναικών, από τις οποίες, κατά προσέγγιση, 85% αναμενόταν να είναι ενδοπορικός καρκίνος in situ  (Ductal carcinoma in situ ‘DCIS’).

Μετά δύο δεκαετίες αυξημένης συχνότητας, ο αριθμός νέων περιπτώσεων  καρκίνου του μαστού έπεσε 2.2%/έτος από το 1999-2005. Η ελάττωση αυτή φαίνεται να οφείλεται στην ελάττωση της χρήσης  ορμονοθεραπείας για  γυναικολογικούς λόγους, ιδιαίτερα μετά από τον αναφερόμενο αυξημένο κίνδυνο από τη χρήση τους, όσον αφορά το καρκίνο του μαστού και τις καρδιοπάθειες. Από τότε, το 2000, η συχνότητα του ενδοπορικού καρκίνου  in situ έχει σταθεροποιηθεί.  

Τρεχόντως, ο κίνδυνος εφ’ όρου ζωής του καρκίνου του μαστού στις Ηνωμένες Πολιτείες υπολογίζεται σε 12.7% για όλες τις γυναίκες, 13,3%  για τις μη ισπανόφωνες λευκές και 9.98% για τις έγχρωμες γυναίκες. Γενικά η ετήσια συχνότητα στις έγχρωμες γυναίκες  (119.4/100.000) και στις ισπανόφωνες λατίνες (89.9/100.000) έχουν σταθεροποιηθεί από την αρχή της δεκαετίας του 1990 και είναι χαμηλότερες από την ετήσια συχνότητα καρκίνου του μαστού στις λευκές γυναίκες (141.1/100.000). Όμως οι έγχρωμες γυναίκες διαγνώσκονται με μεγαλύτερους όγκους (>5 cm) και σε πλέον προχωρημένο στάδιο απ’ότι  οι λευκές γυναίκες.

Αν και η συχνότητα μεταξύ των νησιωτισών γυναικών της Ασίας και του Ειρηνικού συνεχίζει να αυξάνει στο 1.5%/έτος (89/100.000) γενικά είναι σημαντικά κατώτερη απ’ότι στις λευκές γυναίκες. Οι Ιαπωνίδες και οι Ταϊβανέζες γυναίκες διατρέχουν 1/5 του κινδύνου των γυναικών των ΗΠΑ να αναπτύξουν καρκίνο του μαστού.

Οι διάφοροι τύποι καρκίνου του μαστού παρατίθενται κατωτέρω με % αναλογία  των περιπτώσεων:

· Ο διηθητικός ενδοπορικός καρκίνος είναι ο συχνότερα διαγνωσκόμενος καρκίνος του μαστού και έχει την τάση να μεθίσταται μέσω των λεμφαγγείων. Ο τύπος αυτός ευθύνεται για 75% του καρκίνου του μαστού.

· Κατά προσέγγιση, 64.000 περιπτώσεις ενδοπορικού καρκίνου in situ του μαστού διαγνώσκονται στις ΗΠΑ ετησίως.

· Τα τελευταία 25 χρόνια η συχνότητα του λοβιακού in situ καρκίνου του μαστού έχει διπλασιασθεί και τρεχόντως είναι 2.8/100.000 γυναίκες. Η μεγίστη συχνότητα παρατηρείται στην ηλικία των 40-50 ετών.

· Το διηθητικό λοβιακό καρκίνωμα περιλαμβάνει <15% όλων των διηθητικών καρκίνων του μαστού.

· Ο μυελοειδής καρκίνος του μαστού ευθύνεται για <5% των περιπτώσεων με διηθητικό καρκίνο του μαστού.

· Το θηλώδες καρκίνωμα του μαστού συναντάται στις γυναίκες ηλικίας > 60 ετών και ευθύνεται, κατά προσέγγιση, για 1-2% όλων των καρκίνων του μαστού.

· Ο μεταπλαστικός καρκίνος ευθύνεται για <1% των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού, εμφανίζεται σε μεγάλες ηλικίες (μ. ο. έναρξης η 6^η δεκαετία) και εμφανίζεται συχνότερα στις έγχρωμες γυναίκες.

· Η νόσος Paget του μαστού περιλαμβάνει 1-4% όλων των καρκίνων του μαστού, με το μέγιστο της συχνότητας την 6^η δεκαετία της ζωής (μ. ο. 57 έτη).

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η θνησιμότητα στις ΗΠΑ από καρκίνο του μαστού έχει ελαττωθεί σταθερά στις γυναίκες από το 1990. Παρατηρήθηκε πτώση κατά 24% μεταξύ των ετών 1990 και 2000 για γυναίκες ηλικίας 30-79 ετών. Η μεγαλύτερη πτώση παρατηρήθηκε σε γυναίκες  ηλικίας < 50 ετών (3.3%) συγκριτικά με εκείνη σε γυναίκες ηλικίας ≥ 50 ετών (2%/έτος).

Η ελάττωση στη θνησιμότητα του καρκίνου του μαστού φαίνεται να αντανακλά πρωϊμότερη διάγνωση και βελτιωμένες θεραπευτικές στρατηγικές. Το 2010 οι αναμενόμενοι θάνατοι ήταν 40.230 (38.840 γυναίκες και 390 άνδρες).

Πολυάριθμοι παράγοντες προγνώσεως και προβλέψεως έχουν αναγνωρισθεί για τον καρκίνο του μαστού από το Αμερικανικό Κολέγιο των Παθολογοανατόμων, που καθοδηγούν την κλινική αντιμετώπιση των γυναικών με καρκίνο του μαστού.  (Πίνακας 5)

Η προσβολή των λεμφαδένων της μασχάλης από καρκινικά κύτταρα είναι ένδειξη της πιθανότητας ότι η νόσος έχει διασπαρεί σε άλλα όργανα. Η επιβίωση και η υποτροπή είναι ανεξάρτητος του επιπέδου προσβολής, αλλά έχουν άμεση σχέση με τον αριθμό των προσβαλλόμενων λεμφαδένων.

Σε ασθενείς με αρνητικούς λεμφαδένες η 10ετής επιβίωση είναι 70% και η 5ετής υποτροπή 19%. Σε ασθενείς με θετικούς λεμφαδένες στο καρκίνο η 5ετής υποτροπή έχει ως ακολούθως:

·            1-3 θετικοί αδένες: 30-40%

·            4-9 θετικοί αδένες: 44-70%

·            >10 θετικοί αδένες: 72-82%

Ορμονοευαίσθητοι όγκοι έχουν βραδύτερη πορεία και ανταποκρίνονται στην ορμονοθεραπεία. Ο προσδιορισμός των ορμονοϋποδοχέων εκτελείται σε βάση ρουτίνας επί των ιστολογικών δειγμάτων και η ανοσοϊστοχημεία είναι ημιποσοτική τεχνική εξαρτώμενη και από τον εξεταστή και από το χρησιμοποιούμενο αντίσωμα.

Η 5ετής επιβίωση σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με το στάδιο του όγκου ως ακολούθως:

·            Στάδιο 0: 99-100%

·            Στάδιο Ι: 95-100%

·            Στάδιο ΙΙ: 86%

·            Στάδιο ΙΙΙ: 57%

·            Στάδιο ΙV: 20%

Η προγνωστική πληροφορία καθοδηγεί τον θεραπευτή στη λήψη σωστών θεραπευτικών αποφάσεων. Η ιστολογική διαβάθμιση (grade) του όγκου μαζί με την κατάσταση των ορμονοϋποδοχέων και την HER2 πρωτεϊνική έκφραση είναι αναγαία για τον καθορισμό της προγνώσεως. Η εκτίμηση επίσης της προσβολής των μασχαλιαίων αδένων με βιοψία αυτών ή του φρουρού λεμφαδένος είναι γενικά αναγκαία.

ΗΕR2 (Υποδοχέας του ανθρωπίνου επιδερμικού αυξητικού παράγοντος 2):

Πριν από τη χρήση, σε βάση ρουτίνας, του μονοκλωνικού αντισώματος τρανστουζουμάμπης (Herceptin) σαν συμπληρωματικής θεραπείας στο καρκίνο του μαστού, η υπερέκφραση του HER2 υποδοχέως συνοδευόταν από επιθετικότερο φαινότυπο όγκου και χειρότερη πρόγνωση (υψηλότερος ρυθμός υποτροπής και θνησιμότητας) ανεξάρτητη των κλινικών χαρακτήρων  (πχ ηλικία, στάδιο και grade όγκου), ιδιαίτερα σε ασθενείς που δεν έλαβαν συμπληρωματική χημειοθεραπεία.

Επιπροσθέτως, η κατάσταση του ΗΕR2 υποδοχέως έχει δειχθεί ότι είναι παράγων πρόβλεψης στην ανταπόκριση σε ορισμένες χημειοθεραπευτικές ουσίες (δηλ. ανδριαμυκίνη ‘δοξορουβικίνη’) και στις στοχευμένες θεραπείες έναντι του HER2 στόχου με τα μονοκλωνικά αντισώματα τρανστουζουμάμπης και λαπατινίμπης (Τycerb), του τελευταίου όντος ενός μικρομοριακού αναστολέως τυροσινικής κινάσης κατευθυνόμενου αποκλειστικά στον υποδοχέα HER2.

Σε ανασκοπική ανάλυση των αποτελεσμάτων κλινικών μελετών έχει δειχθεί  ότι, οι HER2 (+) ασθενείς ωφελούνται από φαρμακευτικά σχήματα με βάση την ανθρακυκλίνη λόγω δευτερογενούς ενισχύσεως της τοποϊσομεράσης ΙΙ με τον υποδοχέα HER2. Προκαταρτικά στοιχεία επίσης δείχνουν, ότι  ο HER2 υποδοχέας μπορεί να προβλέψει την ανταπόκριση και το όφελος από τη χρήση της πακλιταξέλης (Taxol) στη προφυλακτική συμπληρωματική χημειοθεραπεία.

ΕΝΔΟΠΟΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ IN SITU

Διαιρείται σε δύο τύπους, το φαγεσωρικό και το μη φαγεσωρικό τύπο, ο οποίος παρέχει επιπρόσθετες προγνωστικές πληροφορίες στην εξέλιξη ή την τοπική υποτροπή της νόσου.

ΛΟΒΙΑΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ IN SITU

Κατά προσέγγιση 10-20% των γυναικών με λοβιακό καρκίνο ‘εν τω γεννάσθαι’ αναπτύσσουν διηθητικό καρκίνο μέσα σε 15 χρόνια από τη διάγνωση του. Έτσι,  ο καρκίνος αυτός θεωρείται βιολογικός δείκτης  αυξημένου κινδύνου καρκίνου του μαστού.

ΔΙΗΘΗΤΙΚΟΣ ΕΝΔΟΠΟΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Είναι ο συνηθέστερος τύπος καρκίνου του μαστού και έχει την τάση να μεθίσταται λεμφογενώς.

ΔΙΗΘΗΤΙΚΟΣ ΛΟΒΙΑΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Όπως ο ενδοπορικός καρκίνος, ο διηθητικός  λοβιακός καρκίνος τυπικά μεθίσταται στους μασχαλιαίους λεμφαδένες αρχικά. Όμως έχει την τάση να είναι πολυεστιακός. Παρά ταύτα, η πρόγνωση είναι συγκρίσιμη με εκείνο του ενδοπορικού καρκίνου.

ΜΥΕΛΟΕΙΔΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Κατά προσέγγιση 30% των ασθενών έχουν μεταστάσεις στους λεμφαδένες. Τα  τυπικά μυελοειδή καρκινώματα έχουν καλή πρόγνωση, παρά τα δυσμενή προγνωστικά χαρακτηριστικά που συνοδεύουν αυτόν τον τύπο καρκίνου του μαστού. Όμως η ανάλυση μεγάλου αριθμού ιστολογικών δειγμάτων δείχνουν ότι η γενική επιβίωση και η πρόγνωση δεν είναι τόσο καλή όπως αναφέρθηκε προηγουμένως.

ΒΛΕΝΝΩΔΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Γενικά ασθενείς με αυτό το τύπο καρκίνου έχουν εξαιρετική πρόγνωση με >10 ετή επιβίωση.

ΣΩΛΗΝΩΔΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Ο τύπος αυτός συνοδεύεται από χαμηλό ποσοστό προσβολής λεμφαδένων και υψηλή γενική επιβίωση. Λόγω της ευνοϊκής προγνώσεως, οι ασθενείς αντιμετωπίζονται συχνά μόνο με χειρουργική διατήρησης του μαστού και τοπική ακτινοθεραπεία.

ΘΗΛΩΔΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Το κυστικό θηλώδες καρκίνωμα εμφανίζει χαμηλή μιτωτική δραστηριότητα, που καταλήγει σε βραδεία εξέλιξη και καλή πρόγνωση. Όμως, το διηθητικό μικροθηλώδες ενδοπορικό καρκίνωμα έχει πιό επιθετικό φαινότυπο, αν και  κατά προσέγγιση 70% των περιπτώσεων είναι ΕR(+). Σε μία ανασκοπική μελέτη 1400 περιπτώσεων διηθητικού καρκίνου αναγνωρίσθηκαν 83 περιπτώσεις (6%), με τουλάχιστον ένα στοιχείο διηθητικού μικροθηλώδους ενδοπορικού καρκίνου. Επιπροσθέτως, λεμφαδενικές μεταστάσεις συναντώνται συχνά σε αυτόν τον τύπο (70-90%) και ο αριθμός των λεμφαδένων που προσβάλλονται φαίνεται να σχετίζονται με την επιβίωση.

ΜΕΤΑΠΛΑΣΤΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Η πλειονότητα των αναφερομένων περιπτώσεων έχει δείξει χειρότερη πρόγνωση με το διηθητικό ενδοπορικό καρκίνο, ακόμη και αν ανάγεται σε στάδιο, με 3ετή επιβίωση 48-71% και 3ετή, ελεύθερη νόσου, επιβίωση 15-60%. Στις περισσότερες περιπτώσεις, το μεγάλο μέγεθος του όγκου και το προχωρημένο στάδιο είναι προγνωστικοί παράγοντες κακής γενικής επιβιώσεως και προγνώσεως. Η λεμφαδενική κατάσταση δεν φαίνεται να έχει αντίκτυπο στην γενική επιβίωση των ασθενών.

ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ PAGET

Η νόσος αυτή συνοδεύεται σε 75% των περιπτώσεων με καρκίνο στο υπόστρωμα. Η χειρουργική  διατήρησης του μαστού προσφέρει ικανοποιητικά αποτελέσματα, αλλά με  κίνδυνο τοπικής υποτροπής. Η προφυλακτική θεραπεία με ταμοξιφαίνη (Tamoxifen) μπορεί να αυξήσει την επιβίωση στις προεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με λεμφαδενικές μεταστάσεις. Κακοί προγνωστικοί παράγοντες περιλαμβάνουν ψηλαφητό όγκο, προσβολή λεμφαδένων, ιστολογικό τύπο και ασθενείς ηλικίας < 60 ετών,  Η γενική 5ετής και 10ετής επιβίωση ανέρχεται σε 59% και 44% αντιστοίχως.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

ΛΗΨΗ ΙΣΤΟΡΙΚΟΥ

Πολλοί καρκίνοι του μαστού είναι ασυμπτωματικοί, ιδιαίτερα εάν έχουν αποκαλυφθεί κατά τη διάρκεια πληθυσμιακού ελέγχου. Οι μεγαλύτεροι σε μέγεθος όγκοι, παρουσιάζονται ως ανώδυνες μάζες. Ο πόνος ή η δυσφορία δεν είναι  συνήθως σύμπτωμα του καρκίνου του μαστού. Μόνον 5% των ασθενών με καρκίνο του μαστού παρουσιάζεται με πόνο στο μαστό.

Συχνά ο σκοπός της λήψης ιστορικού του ασθενούς δεν είναι η διάγνωση, αλλά η εκτίμηση της επικινδυνότητας της καταστάσεως. Το θετικό οικογενειακό ιστορικό είναι ο ευρύτερα αναγνωρίσιμος παράγων κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου. Ο κίνδυνος εφ’ όρου ζωής είναι 4 φορές μεγαλύτερος, εάν η μητέρα και η αδελφή έχουν προσβληθεί. Ο κίνδυνος, κατά προσέγγιση, είναι 5 φορές μεγαλύτερος στις γυναίκες με δύο ή περισσότερους 1^ου βαθμού συγγενείς με καρκίνο μαστού και είναι επίσης μεγαλύτερος μεταξύ γυναικών που ο 1^ου βαθμού συγγενής με καρκίνο μαστού είναι ηλικίας  ≤50 ετών.

Οικογενειακό ιστορικό καρκίνου των ωοθηκών σε 1^ου βαθμού συγγενή, ιδιαίτερα εάν η νόσος συνέβη σε μικρότερες ηλικίες (<50 ετών), συνοδεύεται με διπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού.

Τα οικογενειακά χαρακτηριστικά του ιστορικού τα οποία δηλώνουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, συνοψίζονται στον (Πίνακα 6). Οι κακοήθεις και καλοήθεις νεοπλασματικές καταστάσεις που συνοδεύονται από αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού συνοψίζονται στον (Πίνακα 4). Σημειωτέον ότι ο καρκίνος της μήτρας  συνοδεύεται από ελάχιστο κίνδυνο αναπτύξεως καρκίνου του μαστού.

ΑΝΤΙΚΕΙΜEΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ

Εάν ο ασθενής δεν έχει παρατηρήσει την παρουσία όγκου ή μάζας, τα κλινικά σημεία και συμπτώματα που δείχνουν την πιθανή παρουσία  καρκίνου του μαστού περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

·         Aλλαγή μεγέθους ή σχήματος μαστού (Εικόνα 3)

·        Πρόσφατη εισολκή θηλής ή δερματική αλλαγή (πάχυνση, οίδημα, ερυθρότης) (Εικόνα 4), εν αντιθέσει με παλαιά είσφρυση (Εικόνα 5)

·        Έκκριση θηλής, ιδιαίτερα οροαιματηρού υγρού

·          Μάζα μασχάλης

Για να εντοπισθούν ανεπαίσθητες αλλαγές στο περίγραμμα του μαστού ή σχοινοειδές τράβηγμα του δέρματος, η εξέταση θα πρέπει να περιλαμβάνει εκτίμηση των μαστών με τα άνω άκρα σε κατακόρυφη στάση. Τα ακόλουθα ευρήματα θα πρέπει να εγείρουν ανησυχία:

·            Μάζα ή αλλαγή περιγράμματος

·            Τάση δέρματος (Εικόνα 6)

·            Εισολκή θηλής

·            Διαταμένες φλέβες  (Εικόνα 7)

·            Έλκωση Νόσος του Paget (Εικόνα 8)

·            Οίδημα δέρματος (δίκην φλοιού πορτοκαλίου)

Η φύση των ψηλαφητών μαζών είναι συχνά δύσκολο να καθορισθεί κλινικώς, αλλά τα ακόλουθα χαρακτηριστικά θα πρέπει να εγείρουν ανησυχία:

·            Σκλήρυνση

·            Ανωμαλία

·            Εστιακά οζίδια (Εικόνα 9)

·            Ασυμμετρία μαστών

·        Καθήλωση δέρματος και μυών θωρακικού τοιχώματος, ενώ ο ασθενής κρατά σφικτά τη μέση του.

Η συμπλήρωση της εξέτασης περιλαμβάνει την εξέταση των μασχαλών, των υπερκλειδίων βόθρων, του θώρακος. Επίσης, αναζήτηση σκελετικού πόνου και νευρολογική εξέταση. Ο εξεταστής θα πρέπει να ευρίσκεται ‘εν εγρηγόρσει’ σε συμπτώματα μεταστατικής διασποράς όπως:

·            Δυσκολίες αναπνοής

·            Οστικοί πόνοι (σκελετικοί)

·            Συμπτώματα υπερασβαιστιαιμίας

·            Διάταση κοιλίας

·            Ίκτερος

·            Τοπικά νευρολογικά σημεία

·            Μεταβολές νοητικής λειτουργίας

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η εξέταση και η αξιολόγηση του καρκίνου του μαστού θα πρέπει να προσεγγίζεται με ιεραρχική τάξη που περιλαμβάνει, τη συμπτωματολογία, τη λήψη γενικού κλινικού ιστορικού, την κλινική εξέταση και τελικά τη διερεύνηση που αφορά την απεικόνιση της βλάβης και τη βιοψία. Μέσα στα ευρύτερα πλαίσια πρόληψης και έγκαιρης διάγνωσης του καρκίνου δεν πρέπει να παραλείπεται η αυτοεξέταση και ο μαστογραφικός προληπτικός έλεγχος.

Ο σκοπός της αξιολόγησης της βλάβης του μαστού είναι για να κρίνουμε κατά πόσον η βλάβη απαιτεί χειρουργική επέμβαση και εάν ναι ποία είναι η καταλληλότερη χειρουργική θεραπεία. Ο δε τελικός στόχος της χειρουργικής είναι να επιτευχθεί η όσο το δυνατόν διατήρηση μεγαλυτέρου τμήματος του μαστού, ελαχιστοποιώντας την ανάγκη επανεπέμβασης.

Οι μέθοδοι απεικόνισης της βλάβης του μαστού περιλαμβάνει τις ακόλουθες εξετάσεις:

ΜΑΣΤΟΓΡΑΦΙΑ (MAMMO)

Τα μαστογραφικά ευρήματα τα δηλωτικά μίας κακοήθειας περιλαμβάνουν: ασυμμετρία, μικροασβεστώσεις, μάζα και διαταραχή της αρχιτεκτονικής του μαζικού αδένα. (Εικόνα 10), (Εικόνα 11)

Η μαστογραφία αποτελεί ειδικό τύπο απεικόνισης λεπτομερειών του μαστού, με χαμηλή δόση ακτίνων Χ. Η εξέταση αυτή μπορεί να δείξει μικροασβεστώσεις μεγέθους <100 μm και συχνά αποκαλύπτει μία βλάβη προτού αυτή γίνει αισθητή στη ψηλάφηση.  Κατά μέσο όρο, 1-2 χρόνια προτού γίνει αντιληπτή στην αυτοεξέταση της ασθενούς.

Υπάρχουν δύο τύποι μαστογραφίας: Εκείνη του γενικού προληπτικού ελέγχου και η διαγνωστική μαστογραφία. Η διαγνωστική μαστογραφία εκτελείται σε συμπτωματικές γυναίκες (λχ όταν κατά την αυτοεξέταση ψηλαφηθεί μάζα στο μαστό ή παρατηρηθεί έκκριση από τη θηλή του μαστού ή διαπιστωθεί κάποια ανωμαλία σε πληθυσμιακό ή γενικό έλεγχο).

Η εξέταση αυτή είναι πιό περίπλοκη, χρονοβόρος και μεγαλύτερου κόστους  από τη συνήθη εξέταση του γενικού ελέγχου και χρησιμοποιείται για να καθορισθεί το ακριβές μέγεθος και η θέση της ανωμαλίας του μαστού και για να απεικονισθούν οι περιβάλλοντες ιστοί και λεμφαδένες. Γυναίκες με εμφυτεύματα μαστών ή ιστορικό καρκίνου του μαστού θα χρειασθούν επιπρόσθετες λήψεις στη διαγνωστική μαστογραφία.

Μία νέα προηγμένη μέθοδος μαστογραφίας (με τομοσύνθεση) (Εικόνα 12) έχει αυξήσει σημαντικά την ευαισθησία ανίχνευσης του καρκίνου του μαστού και ιδιαίτερα των διηθητικών καρκίνων. Σε μία μελέτη 12.631 γυναικών ο έλεγχος με διδιάστατη μαστογραφία και τριδιάστατη ανασύνθεση με τομοσύνθεση αύξησε σημαντικά την ανίχνευση διηθητικών καρκίνων κατά 40% και μείωσε τα ψευδώς θετικά αποτελέσματα κατά 15%.

Με την απλή μαστογραφία το ποσοστό αποκαλύψεως διηθητικών και in situ καρκίνων μαζί ανήλθε σε 6.1/1000 εξετάσεις. Με την προσθήκη της τομοσύνθεσης, η αποκάλυψη αυξήθηκε κατά 27%  στη τιμή των 8/1000 εξετάσεις. Η αύξηση αυτή παρατηρήθηκε σε  όλο το εύρος ιστικής πυκνότητας μαστών (από πυκνούς έως λιπώδεις).

Άλλες χρήσεις της μαστογραφίας είναι η απεικόνιση των γαλακτοφόρων πόρων του μαζικού αδένος. Η εξέταση αυτή (πορογραφία ή γαλακτογραφία) είναι μερικά βοηθητική στον καθορισμό της αιτίας της εκκρίσεως της θηλής. Η εισαγωγή σκιαγραφικής ουσίας εντός του πόρου σκιαγραφεί το σχήμα του πόρου και δείχνει κατά πόσον μία μάζα είναι παρούσα εντός του πόρου.

ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ (ECHO)

Το υπερηχογράφημα των μαστών αποτελεί ευρέως διαθέσιμο και χρήσιμο προσάρτημα στην κλινική εξέταση. Χρησιμοποιείται για να υποβοηθήσει στην κλινική εξέταση μιάς ύποπτης βλάβης που αποκαλύφθηκε στη μαστογραφία ή στην αντικειμενική εξέταση. (Εικόνα 13)

Σαν μέθοδος πληθυσμιακού ελέγχου, το υπερηχογράφημα περιορίζεται από αριθμό παραγόντων και κυρίως από την αδυναμία να ανιχνεύσει μικρομεταστάσεις και λόγω χαμηλής ειδικότητας ως εξέτασης (34%).

Το υπερηχογράφημα αρχικά χρησιμοποιήθηκε σαν μία σχετικά φθηνή και αποτελεσματική μέθοδος διαφοροποίησης κυστικών μαζών στο μαστό, οι οποίες δεν απαιτούν δειγματοληψία συγκριτικά με συμπαγείς μάζες, οι οποίες συνήθως εξετάζονται με βιοψία. Σε πολλές περιπτώσεις τα αποτελέσματα των βιοψιών είναι καλοήθη. Όμως, είναι καλώς αποδεκτόν σήμερα, ότι το υπερηχογράφημα παρέχει αξιόλογες πληροφορίες γύρω από τη φύση και την έκταση των συμπαγών μαζών, καθώς και άλλων βλαβών του μαστού.

Η διαγνωστική αυτή μέθοδος είναι χρήσιμη στις κατευθυνόμενες βιοψίες και για θεραπευτικούς σκοπούς. Τρεχόντως αξιολογείται η εφαρμογή της μεθόδου αυτής στον γενικό πληθυσμιακό έλεγχο του καρκίνου του μαστού. Ήδη έχει εγκριθεί το πρώτο σύστημα για το σκοπό αυτό (Somo-V automated breat ultrasound system ‘ABUS’), ιδιαίτερα για τις γυναίκες με πυκνούς μαστούς.

Επίσης, ενδείκνυται ως συμπλήρωμα της μαστογραφίας για τις περιπτώσεις εκείνες με αρνητική μαστογραφία, χωρίς συμπτωματολογία και χωρίς προηγούμενη επέμβαση στο μαστό, όπως χειρουργική ή βιοψία.

ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ (MRI)

Σε μία προσπάθεια να υπερκερασθούν οι περιορισμοί της μαστογραφίας και του υπερηχογραφήματος, η μαγνητική τομογραφία έχει διερευνηθεί σαν μία μέθοδος στην αποκάλυψη καρκίνου του μαστού σε γυναίκες υψηλού κινδύνου και σε νεότερες γυναίκες. Ο συνδυασμός των Τ1, Τ2 και 3D αυξημένης αντιθέσεως MRI ακολουθιών έχει βρεθεί  ότι είναι άκρως ευαίσθητος (κατά προσέγγιση 99%, όταν συνδυάζεται με μαστογραφία και κλινική εξέταση του  μαστού) στις κακοήθεις αλλαγές του μαστού. (Εικόνα 14)

Το υψηλό κόστος της εξέτασης και η περιορισμένη διάθεσή της, καθώς επίσης και οι εγγενείς δυσκολίες στην εκτέλεση και την ερμηνεία της ΜRI, απαιτούν προσεκτικές συστάσεις για την χρήση της.  Οι ακόλουθες ενδείξεις παρατίθενται στον (Πίνακα 7).

Αντίθετα, σε ένα ορισμένο αριθμό καταστάσεων, η MRI ουσιαστικά αντενδείκνυται, συνήθως λόγω σωματικών περιορισμών που εμποδίζουν την επαρκή τοποθέτηση του ασθενούς.  Οι περιορισμοί αυτοί αναφέρονται στον (Πίνακα 8).

ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ

Yπάρχουν τρείς ραδιοϊσοτοπικές ουσίες οι οποίες χρησιμοποιούνται στο σπινθηρογραφικό έλεγχο είτε σε κλινική βάση είτε στην έρευνα. Οι Technetium-99m: ^99mTc-sestanibi και ^99mTc-tetrofosmin (αμφότερα χρησιμοποιούνται στη μελέτη αιμάτωσης του μυοκαρδίου), καθώς επίσης και το ^99mTc-methylene diphosphomate (MDP) χρησιμοποιείται για σπινθηρογράφημα των οστών. Η ραδιοϊσοτοπική ουσία ^99mΤc-sestanibi είναι η πρώτη ουσία που εγκρίθηκε για την χρήση της στη σπινθηρομαστογραφία.

Αν και δεν ενδείκνυται σαν μέθοδος πληθυσμιακού ελέγχου για την αποκάλυψη του καρκίνου του μαστού,  η σπινθηρομαστογραφία μπορεί να παίξει χρήσιμο και σημαντικό ρόλο σε ειδικές κλινικές ενδείξεις, όπως σε περιπτώσεις μη διαγνωστικής ή δύσκολης μαστογραφίας, στην εκτίμηση υψηλού κινδύνου ασθενών, στην ανταπόκριση του όγκου στη χημειοθεραπεία και στη μεταστατική προσβολή των μασχαλιαίων λεμφαδένων.

Σε προοπτικές μελέτες η γενική ευαισθησία της 99m Tc-sestanibi σπινθηρομαστογραφίας στην αποκάλυψη του καρκίνου του μαστού ήταν 85%, η ειδικότητα 89% και οι θετικές και αρνητικές προβλέψεις ήταν 89% και 84% αντιστοίχως. Παρόμοια αποτελέσματα έχουν υπάρξει με τη χρήση της 99m Tc- tetrofosmin και 99mTc-MDP σπινθηρογραφίας.  

Τελευταία ένας εντελώς καινούργιος ραδιοανιχνευτής (99mTc-Tilmanocept) έχει χρησιμοποιηθεί  στην εντόπιση των λεμφαδένων ασθενών με καρκίνο ή μελάνωμα του μαστού που υφίστανται χειρουργική επέμβαση για την αφαίρεση των παροχετευόντων τον όγκο λεμφαδένων. Τα αποτελέσματα υπήρξαν θετικά στη χρήση είτε από μόνης της ουσίας αυτής είτε εν συνδυασμώ με μπλε του μεθυλενίου.   

ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΕΚΠΟΜΠΗΣ ΠΟΖΙΤΡΟΝΙΩΝ (PET Scan)

Η μέθοδος αυτή είναι η περισσότερο ευαίσθητη και ειδική όλων των εξετάσεων που χρησιμοποιούνται στο καρκίνο του μαστού, αλλά υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί που ανάγονται στο κόστος της εξέτασης και στην ευρεία διαθεσιμότητα της. 

Επί του παρόντος η κύρια χρήση της μπορεί να βοηθήσει στην αποκάλυψη υποτροπών επάνω στις ουλές χειρουργημένων μαστών, αλλά είναι επίσης χρήσιμη σε πολυεστιακή νόσο, στην προσβολή μασχαλιαίων λεμφαδένων και σε αμφισβητούμενες περιπτώσεις συστηματικών μεταστάσεων.

H PET Scan/CT Scan είναι κατάλληλη εξέταση στην αναγνώριση μεταστάσεων σε λεμφαδένες εκτός των μασχαλιαίων λεμφαδένων (έσω μαστικής αρτηρίας, υπερκλειδίων), για σταδιοποίηση τοπικώς προχωρημένων καρκίνων και καρκινωματώδους μαστίτιδος πριν την έναρξη προεγχειρητικής χημειοθεραπείας.

ΑΚΡΙΒΕΙΑ ΤΩΝ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΩΝ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

Ο (Πίνακας 9) συνοψίζει την ακρίβεια των διαφόρων τεχνικών που χρησιμοποιούνται στην απεικόνιση του μαστού. Σε μη λιπαρούς μαστούς, η υπερηχογραφία και η μαγνητική τομογραφία είναι περισσότερο ευαίσθητοι απ’ ότι η μαστογραφία για διηθητικό καρκίνο, αλλά μπορεί να υπερεκτιμήσει την έκταση του όγκου. Ο συνδυασμός κλινικής εξέτασης, μαστογραφίας και μαγνητικής τομογραφίας είναι περισσότερο ευαίσθητοι, από οποιαδήποτε άλλη εξέταση ή συνδυασμό εξετάσεων.

ΒΙΟΨΙΑ ΜΑΣΤΟΥ

Η διαδερμική βιοψία με ευρύστομη βελόνη και υποβοήθηση με συσκευή κενού και υπερήχους (percutaneous vacuum-assisted large gauge core biopsy ‘VACNB’) συνιστάται για τη διαγνωστική προσέγγιση των όγκων του μαστού. Είναι μέθοδος η οποία απαλάσσει από την χειρουργική επέμβαση και την τραυματική ουλή και συχνά παρέχει παθολογικά αποτελέσματα ταχύτερα από τις χειρουργικές βιοψίες.

Επιπροσθέτως, η χειρουργική βιοψία ως αρχική προσέγγιση έχει δειχθεί ότι αυξάνει τα ποσοστά παραμονής θετικών στη νόσο τραυματικών χειλέων. Έτσι οι βιοψίες του είδους που αναφέραμε στη διάγνωση του καρκίνου του μαστού περιορίζει την ανάγκη για επιπρόσθετα χειρουργεία, για οριστικό έλεγχο των χειλέων του τραύματος και εκτίμηση της λεμφαδενικής καταστάσεως.

Η τελική διαγνωστική βιοψία είναι η ανοικτή εκτομή της βλάβης, που τελικά εκτελείται υπό γενική αναισθησία. Η ανοικτή βιοψία επιφυλάσσεται για βλάβες  όπου η διάγνωση παραμένει ‘εν αμφιβόλω’ παρά την απεικόνιση και την ακολουθία λιγότερο επεμβατικών μεθόδων απεικόνισης ή η μέθοδος  επιλέγεται, προκειμένου για καλοήθεις βλάβες, κατόπιν επιθυμίας του ασθενούς.

Ο ευρύς καθαρισμός της βλάβης δεν είναι συνήθως ο στόχος των διαγνωστικών βιοψιών, αποφεύγοντας έτσι και αναπόφευκτες και μη αναγκαίες παραμορφώσεις του μαστού.

ΕΠΙΠΡΟΣΘΕΤΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Σε όλες τις ασυμπτωματικές γυναίκες με αρχικού σταδίου καρκίνο του μαστού (στάδιο Ι και ΙΙ) θα πρέπει να γίνεται αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος (γενική αίματος, εξετάσεις λειτουργίας ήπατος-νεφρών και ασβεστίου ορού). Επιπροσθέτως οι γυναίκες με στάδιο ΙΙΙ (τοπικά προχωρημένος καρκίνος ή καρκινωματώδης μαστίτις) και συμπτωματική νόσο θα πρέπει να  υποβάλλονται σε α/φ ή αξονική τομογραφία θώρακος, σε αξονική κοιλίας και πυέλου και σε σπινθηρογράφημα οστών για την εκτίμηση πιθανών απομακρυσμένων μεταστάσεων. Επίσης, λήψη των βιολογικών δεικτών CEA και CA 15.3 ή CA 27.29.  

Γενετικός έλεγχος για τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 μπορεί να εκτελείται σε υψηλού κινδύνου ασθενείς και με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού ή των ωοθηκών. Όμως, η γενετική συμβουλή και συζήτηση του επακόλουθου χειρισμού και των θεραπευτικών επιλογών θα πρέπει να γίνουν πριν από την εκτέλεση της δοκιμασίας.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει τα ακόλουθα:

·   Περιγεγραμμένες βλάβες του μαστού: Καλοήθεις παθήσεις (πχ ινοαδενώματα, κύστεις), καρκίνος μαστού, λέμφωμα και μεταστάσεις στο μαστό από άλλες πρωτοπαθείς εστίες.

·        Παχύνσεις δέρματος: Φλεγμονώδες καρκίνωμα και μαστίτις.

· Αστεροειδείς βλάβες: Καρκίνος μαστού, λιπώδης νέκρωση μαστού τραυματικής αιτιολογίας, ακτινωτή ουλή μαστού και υαλοειδοποιημένο ινοαδένωμα.

·     Διάταση γαλακτοφόρων πόρων μετά ή άνευ εκκρίσεως: Θήλωμα, ενδοπορικό καρκίνωμα, εκτασία γαλακτοφόρου πόρου, ινοκυστική μαστοπάθεια.

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ 

Ο καρκίνος του μαστού είναι επιθηλιακός όγκος ενδοπορικής ή λοβιακής προέλευσης. Τα ακόλουθα χαρακτηριστικά είναι ουσιώδη στην απόφαση της θεραπείας οποιουδήποτε όγκου.

·            Μέγεθος όγκου

·            Κατάσταση χειρουργικών χειλέων

·            Παρουσία ή απουσία ER και  PR υποδοχέων

·            Ιστολογική διαβάθμιση (grade)

·            Περιεχόμενο DNA

·            Κλάσμα S-φάσεως κυτταρικού κύκλου

·            Αγγειακή διήθηση Ποσοτητα ενδοπορικής συνιστώσας

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΔΙΑΒΑΘΜΙΣΗ

Η ιστολογική διαβάθμιση είναι ο καλύτερος προγνωστικός δείκτης στον καρκίνο in situ, αλλά εξαρτάται από το χρησιμοποιούμενο σύστημα, όπως η ταξινόμηση van Nuys (υψηλόβαθμο και χαμηλόβαθμο φαγεσωρικό, χαμηλόβαθμο μη φαγεσωρικό). Ο βαθμός των διηθητικών καρκίνων είναι επίσης σημαντικός ως προγνωστικός δείκτης με τους υψηλόβαθμους να δείχνουν χειρότερη πρόγνωση.

Όγκοι βαθμού Ι συνδέονται με 10ετή επιβίωση 85%, ενώ η τιμή πέφτει σε 45% για όγκους grade III. Τα μικροσκοπικά κριτήρια αναλόγως της διαβάθμισης φαίνονται στον (Πίνακα 10).

ΕΝΔΟΠΟΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ  ΙΝ SITU

Η αυξημένη χρήση της μαστογραφίας έχει επιφέρει θεαματική αύξηση στην αποκάλυψη του ενδοπορικού καρκίνου in situ ή ‘‘εν τω γεννάσθαι’’. Κατά προσέγγιση 64.000 καρκίνοι της μορφής αυτής διαγνώσκονται ετησίως στις ΗΠΑ, με 90% των περιπτώσεων να αναγνωρίζονται στην μαστογραφία ως ύποπτες ασβεστώσεις, γραμμοειδούς, εστιακής, βοτρυοειδούς ή ανάμεικτης κατανομής. Ο ενδοπορικός καρκίνος in situ διακρίνεται σε φαγεσωρικό (δηλ. ηθμοειδή, μικροθηλώδη, συμπαγή) και μη φαγεσωρικό τύπο, που παρέχουν επιπρόσθετη προγνωστική πληροφορία, όσον αφορά την εξέλιξη ή την τοπική υποτροπή. (Πίνακας 11)

ΛΟΒΙΑΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ IN SITU

Ο τύπος αυτός ξεκινάει από το τελικό τμήμα του συστήματος και δείχνει μάλλον διάχυτη κατανομή σε όλο το μαστό, πράγμα το οποίο εξηγεί και την απουσία ψηλαφητής μάζας στις περισσότερες περιπτώσεις. Τα τελευταία 25 χρόνια η συχνότητά του έχει διπλασιασθεί και τρεχόντως είναι 2.8/100.000. Η μέγιστη συχνότητα παρατηρείται στις γυναίκες ηλικίας 40-50 ετών.

ΔΙΗΘΗΤΙΚΟΣ ΕΝΔΟΠΟΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Είναι ο συχνότερα διαγνωσκόμενος όγκος και έχει την τάση να μεθίσταται μέσω των λεμφαγγείων. Η βλάβη αυτή ευθύνεται για 75% του καρκίνου του μαστού. Δεν έχει ιδιαίτερα ιστολογικά χαρακτηριστικά εκτός από τη διήθηση της βασικής μεμβράνης.

ΔΙΗΘΗΤΙΚΟΣ ΛΟΒΙΑΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Ο τύπος αυτός παρουσιάζει χαμηλότερη συχνότητα και αφορά το 15% των διηθητικών καρκίνων του μαστού. Χαρακτηρίζεται από την δίκην ‘’ινδιάνικης γραμμής’’ δίαταξη των μικρών νεοπλασματικών κυττάρων. Όπως ο ενδοπορικός καρκίνος, τυπικά μεθίσταται πρώτα στους μασχαλιαίους λεμφαδένες. Όμως έχει μία τάση να είναι πολυεστιακός.  Παρά ταύτα , η πρόγνωση είναι συγκρίσιμη με εκείνη του ενδοπορικού καρκίνου.

ΜΥΕΛΟΕΙΔΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Ο τύπος αυτός είναι σχετικά ασυνήθης (5%) και γενικά συμβαίνει σε νεότερες ηλικίες. Οι περισσότεροι  ασθενείς παρουσιάζονται με μία ογκώδη ψηλαφητή μάζα με μασχαλιαίους λεμφαδένες. Η διάγνωση αυτού του τύπου καρκίνου του μαστού εξαρτάται από την ακόλουθη ιστολογική τριάδα:

1.     Φύλλα αναπλαστικών νεοπλασματικών κυττάρων σε αραιό υπόστρωμα.

2.     Μετρίου ή μεγάλου βαθμού λεμφοειδής διήθηση του στρώματος.

3.     Ιστολογική ανάπτυξη περιγεγραμένης γραμμής

Ενδοπορικός καρκίνος in situ μπορεί να παρατηρηθεί στους περιβάλλοντες φυσιολογικούς ιστούς. ER, PR και HER2 είναι τυπικά:(-) και το Τp53 είναι συνήθως μεταλλαγμένο.

ΒΛΕΝΝΩΔΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Ο βλεννώδης (κολλοειδής) καρκίνος είναι ένας άλλος ιστολογικός τύπος συναντώμενος σε <5% των περιπτώσεων διηθητικού καρκίνου. Συνήθως παρουσιάζεται την 7η δεκαετία της ζωής σαν ψηλαφητή μάζα ή εμφανίζεται μαστογραφικά ως ασθενώς καθοριζόμενος όγκος με σπάνιες ασβεστώσεις.

Η παραγωγή βλέννης είναι το χαρακτηριστικό ιστολογικό γνώρισμα με 2 κύριους τύπους Α, και Β, καθώς και ΑΒ που κατέχει στοιχεία από αμφότερους τους τύπους.  Ο τύπος Α αντιπροσωπεύει την κλασσική εικόνα με μεγάλες ποσότητες εξωκυτταρίου βλέννης, ενώ ο τύπος Β είναι ένας ξεχωριστός τύπος με ενδοκρινή διαφοροποίηση.

Οι περισσότερες περιπτώσεις είναι ΕR και PR (-), αλλά υπερέκφραση  του HER2 είναι σπάνια. Επιπροσθέτως, τα καρκινώματα αυτά εκφράζουν προεξαρχόντως τις γλυκοπρωτεϊνες MUK2 και MUK6. Γενικά, ασθενείς με βλεννώδη καρκίνο έχουν εξαιρετική πρόγνωση (> 80% 10ετή επιβίωση).

ΣΩΛΗΝΩΔΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Πρόκειται για ασυνήθη ιστολογικό τύπο που προσβάλλει 1-2% όλων των καρκίνων μαστού. Τα χαρακτηριστικά αυτού του τύπου περιλαμβάνει μία απλή στιβάδα επιθηλιακών κυττάρων. Ο τύπος αυτός του καρκίνου παρουσιάζει χαμηλό ποσοστό λεμφαδενικής προσβολής και υψηλή πρόγνωση. Λόγω της καλής πρόγνωσης οι ασθενείς αντιμετωπίζονται με χειρουργική συντήρησης του μαστού και τοπική ακτινοθεραπεία.

ΘΗΛΩΔΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Ο θηλώδης καρκίνος περιλαμβάνει ένα φάσμα ιστολογικών τύπων. Υπάρχουν δύο συνήθεις τύποι: Κυστική (μη διηθητική μορφή) και μικροθηλώδες ενδοπορικό καρκίνωμα (διηθητική μορφή). Η μορφή αυτή παρατηρείται σε γυναίκες ηλικίας > 60 ετών και ευθύνεται, κατά προσέγγιση, για 1-2% όλων των καρκίνων του μαστού.

Η θηλώδης μορφή εντοπίζεται κεντρικά στο μαστό και παρουσιάζεται  με αιματηρή έκκριση από τη θηλή. Είναι εντόνως ER και PR (+).

O κυστικός θηλώδης καρκίνος έχει χαμηλή μιτωτική δραστηριότητα, η οποία καταλήγει σε βραδύτερη πορεία και καλή πρόγνωση. Όμως, ο διηθητικός μικροθηλώδης ενδοπορικός καρκίνος έχει επιθετικότερο φαινότυπο, αν και κατά προσέγγιση 70% των περιπτώσεων είναι ER(+). Σε αναδρομική μελέτη 1400 περιπτώσεων διηθητικού καρκίνου αναγνωρίσθηκαν 83 περιπτώσεις (6%) με τουλάχιστον ένα στοιχείο διηθητικού ενδοπορικού μικροθηλώδους καρκινώματος.

Επιπροσθέτως, οι λεμφαδενικές μεταστάσεις είναι συχνοί σε αυτό το τύπο (70-90%) και ο αριθμός των προσβεβλημένων λεμφαδένων σχετίζεται με την επιβίωση.

ΜΕΤΑΠΛΑΣΤΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Ο τύπος αυτός ευθύνεται για λιγότερο από 1% των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού, συμβαίνει σε γηραιότερες γυναίκες (μ.ο. ηλικίας έναρξης η 6η δεκαετία) και είναι συχνότερος στις έγχρωμες. Χαρακτηρίζεται από το συνδυασμό αδενοκαρκινώματος και μεσεγχυματικών και επιθηλιακών στοιχείων. Εδώ περιλαμβάνεται μία ευρεία γκάμα ιστολογικών τύπων:

·            Ατρακτοκυτταρικός καρκίνος

·            Καρκινοσάρκωμα

·            Πλακοκυτταρικός καρκίνος ενδοπορικής αρχής

·            Αδενοπλακώδης καρκίνος

·            Καρκίνος με ψευδοσαρκωματώδη μεταπλασία

·            Δικτυωτό καρκίνωμα

Η διαφορετική ομάδα κακοηθειών σε αυτή τη κατηγορία αναγνωρίζεται σαν μία ενιαία οντότητα, βασιζόμενοι στην ομοιότητα τους, όσον αφορά την κλινική τους συμπεριφορά. Όταν συγκρίνονται με διηθητικό ενδοπορικό καρκίνο, τα νεοπλάσματα αυτά είναι μεγαλύτερα, ταχύτερα αναπτυσσόμενοι όγκοι, με (-) συνήθως αδένες και τυπικώς ER/PR και HER2 (-).

ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ PAGET

Είναι σχετικώς νέα, περιλαμβάνουσα 1-4% όλων των καρκίνων μαστού. Η μέγιστη συχνότητα παρατηρείται την 6η δεκαετία (μ.ο. ηλικίας 57 έτη).

Το αδενοκαρκίνωμα εντοπίζεται μέσα στην επιδερμίδα του συμπλέγματος θηλής-θηλαίας άλω και συνίστανται από τα χαρακτηριστικά κύτταρα Paget μέσα στη βασική μεμμβράνη.

Τα κύτταρα Paget, ωχρά επιθηλιακά κύτταρα με υπερχρωματικούς άτυπους πυρήνες, διεσπαρμένους μεταξύ των κερατινοκυττάρων, χωριστά  ή καθ’ ομάδας. Οι βλάβες είναι, κατ’ επικράτηση, ετερόπλευρα αναπτυσσόμενες ως φολιδωτές, ρωγμώδεις και υγρόσσουσες ή ερυθηματώδεις βλάβες στο σύμπλεγμα της θηλής και της θηλαίας άλω. Εισολκή ή έλκωση της θηλής παρατηρείται συχνά μαζί με συμπτώματα  κνησμού, αισθήματος καύσου ή πόνου.

ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

Το σύστημα σταδιοποίησης της Ενωμένης Αμερικανικής Αντικαρκινικής Επιτροπής ομαδοποιεί τους ασθενείς σε 4 στάδια βασιζόμενοι στο μέγεθος του όγκου (Πίνακας 12), στην κατάσταση των λεμφαδένων (Πίνακας 13) και στις απομακρυσμένες μεταστάσεις (Πίνακας 14), ως ακολούθως: (Πίνακας 15)

Η 5ετής επιβίωση σχετίζεται με το στάδιο του όγκου ως ακολούθως.

Στάδιο 0: 99-100%

Στάδιο Ι: 95-100%

Στάδιο ΙΙ: 86%

Στάδιο ΙΙΙ: 57%

Στάδιο IV: 20%

Η προγνωστική αυτή πληροφορία καθοδηγεί τους ιατρούς στη λήψη των κατάλληλων θεραπευτικών επιλογών. Η ιστολογική διαβάθμιση (grade), όσον αφορά την κακοήθεια του όγκου μαζί με την κατάσταση των υποδοχέων ER/PR και HER2 είναι αναγκαία για το καθορισμό της πρόγνωσης.

Η αξιολόγηση της προσβολής των αδένων με βιοψία του αδένος φρουρού ή των αδένων του μασχαλιαίου λεμφαδενικού καθαρισμού είναι επίσης αναγκαίος για τη σταδιοποίηση και την πρόγνωση όπως συνιστάται από τις οδηγίες του Εθνικού Αμερικανικού Δικτύου για το καρκίνο (ΝCCN) του 2009, οι οποίες τροποποιήθηκαν το 2011, σύμφωνα με τις οποίες η αξιολόγηση των λεμφαδένων είναι προαιρετική στις ακόλουθες περιπτώσεις:

·       Σε υπερευνοϊκούς όγκους

·    Όταν κανένα αποτέλεσμα δεν επηρεάζει την εκλογή της συμπληρωματικής συστηματικής θεραπείας.

·       Ασθενείς προχωρημένης ηλικίας

·       Ασθενείς με συνυπάρχοντα νοσήματα

Οι οδηγίες του 2011 δηλώνουν ότι για τη σταδιοποίηση η βιοψία του λεμφαδένος φρουρού προτιμάται έναντι του λεμφαδενικού μασχαλιαίου καθαρισμού.

ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ HER2

Αν και διάφοροι μέθοδοι έχουν αναπτυχθεί για τη δοκιμασία ΗΕR2, κατά προσέγγιση 20% των τρεχουσών δοκιμασιών είναι ανακριβείς. Η Αμερικανική Εταιρεία Κλινικής Ογκολογίας έχει συστήσει οδηγίες προκειμένου να εξασφαλισθεί η ακρίβεια της εξετάσεως.

Αρχικά χρησιμοποιείται μία εγκεκριμένη ανοσοϊστοχημική μελέτη (IHC-HER2)  για την έκφραση της HER2 πρωτεϊνης.

Η μέθοδος βαθμονόμησης της HER2 πρωτεϊνης βασίζεται στη χρώση της κυτταρικής μεμβράνης ως ακολούθως:

3+: Θετική έκφραση HER2 πρωτεϊνης (ομοιόμορφη έντονη μεμβρανική χρώση σε  >30% των διηθητικών κυττάρων)

2+: Αμφισβητούμενη έκφραση HER2 πρωτεϊνης (πλήρης ανομοιόμορφος χαμηλής έντασης χρώση με κυκλοτερή κατανομή σε τουλάχιστον 10% των κυττάρων)

0-1+: Αρνητική έκφραση HER2 πρωτεϊνης

Σε περιπτώσεις αμφισβητήσεως χρησιμοποιούνται άλλες ακριβέστερες μέθοδοι, όπως η HER2-FISH (Fluorescence in situ hybridization). Είναι περισσότερο αξιόπιστη μέθοδος, αλλά κοστίζει ακριβότερα.

Γενικά αμφισβητούμενα αποτελέσματα συναντώνται σε 15% των δειγμάτων διηθητικού καρκίνου του μαστού με τη μέθοδο IHC-HER2, ενώ με τη μέθοδο HER2-FISH είναι < 3% στις περιπτώσεις διηθητικού καρκίνου, αλλά και εκείνων που προηγουμένως θεωρήθηκαν HER2 (+).  Ασυμφωνία των μεθόδων έχει παρατηρηθεί σε 4% των δειγμάτων.

Νεότεροι μέθοδοι για την εδραίωση της HER2 έκφρασης πρωτεϊνης έχουν αναπτυχθεί, όπως οι RT-PCR (reverse transcriptase-polymerase chain reaction)  και CISH (chromogenic in situ hybridization), αλλά αναμένουν τεκμηρίωση και η λεπτομερής ανάπτυξή των μεθόδων αυτών εκφεύγει του παρόντος.

ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΟΓΚΟΤΥΠΟΥ DX

H δοκιμασία αυτή χρησιμοποιείται σε γυναίκες με καρκίνο μαστού πρώϊμου σταδίου με υποδοχείς ER(+) και αδένες (-), θεραπευθείσες με tamoxifen, όπου η κλίμακα υποτροπής συσχετίσθηκε με τη γενική επιβίωση και την ελεύθερη υποτροπής νόσου περίοδο.

Η δοκιμασία αυτή (RT-PCR) βασίζεται σε 21 γονίδια. Χρησιμοποιώντας μία φόρμουλα, η οποία βασίζεται στην έκφραση των γονιδίων αυτών, μία κλίμακα υποτροπής έχει υπολογισθεί, η οποία συσχετίζει την πιθανότητα απομακρυσμένων μεταστάσεων στα 10 χρόνια.

Όγκοι μαστού με κλίμακα υποτροπής < 18 θεωρούνται χαμηλού ρίσκου. Όγκοι με κλίμακα 18-30 θεωρούνται ενδιάμεσου ρίσκου και με κλίμακα >30 υψηλού ρίσκου.

Περαιτέρω η δοκιμασία έχει επεκταθεί στη πρόβλεψη του οφέλους από τη χημειοθεραπεία και την ορμονοθεραπεία σε ορμονοευαίσθητους όγκους με αρνητικούς λεμφαδένες.

Γυναίκες με χαμηλό βαθμό υποτροπής έδειξαν σημαντική βελτίωση στην ελεύθερη περίοδο νόσου με την προσθήκη tamoxifen έναντι της χημειοθεραπείας, ενώ γυναίκες με υψηλό βαθμό υποτροπής είχαν αντίστοιχο όφελος με τη χρήση χημειοθεραπείας.

Mεταξύ γυναικών με 1-3 θετικούς αδένες και ορμονοευαίσθητη νόσο, το Oncotype DX σκορ υποτροπής ήταν σημαντικός προγνωστικός δείκτης υποτροπής για κάθε πτώση 10 βαθμών του σκορ υποτροπής.

Γενικά τα αποτελέσματα των μελετών αυτών δείχνουν ότι μία επιλεγμένη ομάδα με (+) αδένες, ορμονοευαίσθητοι ασθενείς με χαμηλό σκορ υποτροπής δεν θα ωφεληθούν από φάρμακα που βασίζονται στην ανθρακυκλίνη. Τα οφέλη της προσθήκης χημειοθεραπείας στην ορμονοθεραπεία σε όγκους με ενδιάμεσο σκορ υποτροπής είναι ακόμη υπό συζήτηση.  

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures 2009-2010. Available at http://www. cancer.org/Research/CancerFactsFigures/BreastCancerFactsFigures/breast-cancer-facts-figures-2009-2010. Accessed January 5, 2010.

2. Barclay L. 3D Mammography May Improve Invasive Breast Cancer Detection. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/777709. Accessed March 12, 2013.

3. Bouchardy C., Benhamou S., Fioretta G., et al. Risk of second breast cancer according to estrogen receptor status and family history. Breast Cancer Res Treat.  2011;127:233-241.

4. Chen W.Y., Rosner B., Hankinson S.E., et al. Moderate alcohol consumption during adult life, drinking patterns, and breast cancer risk. JAMA.  2011;306:1884-1890.

5. Chlebowski R.T., Anderson G.L., Gass M., et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA. 2010;304:1684-1692.

6. Chustecka Z. Lymphoseek Approved in US for Breast Cancer, Melanoma. Available at http://www.  medscape.com/viewarticle/780739. Accessed March 25, 2013.

7. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100.239 women without breast cancer from 54 epidemiological Studies. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet. 1996;347(9017):1713-1727.

8. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108.411 women without breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet. 1997;350(9084):1047-1059.

9. Dawood S., Broglio K., Gonzalez-Angulo A.M., et al. Trends in survival over the past two decades among white and black patients with newly diagnosed stage IV breast cancer. J Clin Oncol. 2008; 26:  4891-4898.

10. Donegan W.L. Introduction in the history of breast cancer. In cancer of thye breast, 4^th ed.(Donegan W.L., Spratt J.S., eds) W.B. Sawnders, Philadelphia, 1995 pp 1-15.

11. Goss P.E., Ingle J.N., Ales-Martinez J.E., et al. Exemestane for breast-cancer prevention in postmenopausal women. N Engl J Med. 2011;364:2381-91.

12. Jemal A., Siegel R., Xu J., Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin.  2010;60:277-300.

13. Koboldt D.C., Fulton R.S., McLellan M.D., et al. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012;490 (7418):61-70.

14. Lewison E.F. The surgical treatment of tye breast cancer: An historical and collective review. Surgery 1953;34:904-953.

15. National Comprehensive Cancer Network Practice Guidelines. Invasive Breast Cancer. 2009.
16. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer, v.2.2011. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf. Accessed June 3 2011.
17. Reeves G.K., Beral V., Green J., et al. Hormonal therapy for menopause and breast-cancer risk by histological type: a cohort study and meta-analysis. Lancet Oncol. 2006;7:910-918.

18. Skaane P., Bandos A.I., Gullien R., et al. Comparison of Digital Mammography Alone and Digital Mammography Plus Tomosynthesis in a Population-based Screening Program. Radiology 2013;267:47-56

19. Taillefer R. The role of 99mTc-sestamibi and other conventional radiopharmaceuticals in breast cancer diagnosis. Semin Nucl Med. 1999;29:16-40.

20. U.S. Food and Drug Administration (FDA). FDA approves first breast ultrasound imaging system for dense breast tissue. Available at  http://www. fda.gov/NewsEvents/Newsroom /Press Announcem- ents /ucm319867.htm. Accessed September 18, 2012.

21. U.S. Preventive Services Task Force. Genetic Risk Assessment and BRCA Mutation Testing for Breast and Ovarian Cancer Susceptibility. Ann Intern Med 2005;143:355-361.

22. Weir L., Worsley D., Bernstein V. The value of FDG positron emission tomography in the management of patients with breast cancer. Breast J. 2005;11:204-209.

23. Wolff A.C., Hammond M.E., Schwartz J.N., et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol.  2007;25:118-145.