Κυστικοί Όγκοι Του Παγκρέατος - Κείμενο

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Tα κυστικά νεοπλάσματα του παγκρέατος είναι γνωστά για σχεδόν δύο αιώνες.  Το 1830, ο Becourt⁵ περιέγραψε όγκο μεγέθους κεφαλής παιδιού, με πολύ ισχυρά ινώδη τοιχώματα. Το 1900, ο Reginald Fitz αναγνώρισε το κακόηθες δυναμικό τέτοιων όγκων. Έκτοτε μεγάλη πρόοδος έχει επιτευχθεί σε σχέση με την κατανόηση της αιτιολογίας, της διάγνωσης, της θεραπείας και της πρόγνωσης των όγκων αυτών. Το 1978, οι  Compagnon και Oertel¹² διέκριναν τους κυστικούς όγκους σε δύο τύπους, τους καλοήθεις ορώδεις (SCNs) και τους βλεννώδεις κυστικούς όγκους (MCNs) οι οποίοι φιλοξενούν ένα βαθμό κακοήθειας. Το 1982, ο Ohashi³⁵ περιέγραψε ένα νέο τύπο κυστικού όγκου, το ενδοπορικό θηλώδες βλεννώδες νεόπλασμα του παγκρέατος (IPMN), το οποίο θεώρησε "ως βλεννοπαραγωγό καρκίνο".

Πάνω από 70% των κυστικών νεοπλασμάτων του παγκρέατος ανευρίσκονται σε ασυμπτωματικούς ασθενείς, συνήθως ως τυχαίο εύρημα σε απεικονιστικές εξετάσεις, που γίνονται για άλλους λόγους. Η παρατήρηση αυτή επιβεβαιώθηκε και  από μελέτη αυτοπτικού υλικού, όπου βρέθηκε ότι το ήμισυ των περιπτώσεων φιλοξενούσε μικρές κυστικές βλάβες στο πάγκρεας²⁷.  Η μεγάλη ηλικία σχετιζόταν  ευθέως με την πιθανότητα ανεύρεσης βλάβης, η δε αναλογία καλοήθων/κακοήθων μορφών ήταν 2:1. Τα κυστικά νεοπλάσματα ανευρίσκονται συχνότερα στις γυναίκες σε σχέση 2:1 με 3:1 σε σύγκριση με τους άνδρες, με μέσο όρο ηλικίας τα 62 έτη¹⁶.

Δεδομένου του κακόηθους δυναμικού των κυστικών νεοπλασμάτων, είναι σημαντικό η παθολογική αυτή οντότητα να διαφοροποιηθεί από τις παγκρεατικές ψευδοκύστεις. Οι, εν αποδρομή, φλεγμονώδεις κυστικές συλλογές, ιδιαίτερα οι ψευδοκύστεις  του παγκρέατος, αντιπροσωπεύουν την μέγιστη πλειονότητα των κυστικών βλαβών (περίπου 90%). Οι παγκρεατικές ψευδοκύστεις δεν έχουν επιθηλιακή επένδυση και συνήθως ακολουθούν μία νόσο, ιδιαίτερα κρίση παγκρεατίτιδος. Η ακτινολογική απεικόνιση παίζει σημαντικό ρόλο στη διαφοροδιάγνωση.

Στοιχεία χρόνιας παγκρεατίτιδος κάνουν την παρουσία μίας ψευδοκύστης περισσότερο πιθανή. Αφ’ ετέρου η αποτιτάνωση του τοιχώματος της κύστεως, η παρουσία διαφραγματίων και συμπαγών στοιχείων συγκλίνουν περισσότερο προς την κατεύθυνση του κυστικού νεοπλάσματος. Η επικοινωνία του παγκρεατικού πόρου με την κύστη δεν επισφραγίζει τη διάγνωση, καθόσον μπορεί να παρατηρηθεί σε αμφότερα, στις ψευδοκύστεις και σε κάποιες μορφές βλεννωδών κυστικών νεοπλασμάτων του παγκρέατος.

Η διακοιλιακή και η ενδοσκοπική υπερηχογραφία βοηθούν στη διαφοροποίηση μεταξύ των δύο παθολογικών καταστάσεων. Ο τύπος του τοιχώματος της κύστεως, το μονόχωρο ή πολύχωρο της κύστεως, η παρουσία διαφραγμάτων ή συμπαγών στοιχείων και ταυτοχρόνως η λεμφαδενοπάθεια μπορεί να συμβάλλουν στη διάγνωση. Στην MRI η παρουσία νεκρωτικών στοιχείων είναι χαρακτηριστική της διάγνωσης της ψευδοκύστεως.

Σε περιπτώσεις που παραμένουν διαγνωστικά ερωτήματα στις απεικονιστικές εξετάσεις, η ανάλυση του υγρού της κύστεως μπορεί να βοηθήσει στη διάγνωση. Η ανάλυση περιλαμβάνει χρώση των επιθηλιακών κυττάρων, χρώση της βλέννης, μέτρηση των επιπέδων αμυλάσης και των δεικτών CEA και CA 19-9. Η προγνωστική αξία της εξέτασης επί (+) αποτελέσματος είναι αρκετά υψηλή, ενώ τα (-) αποτελέσματα είναι αναξιόπιστα και δεν μπορεί να χρησιμοποιηθούν για τον αποκλεισμό της κακοήθειας. Ισχύει δε πάντοτε ο χρυσός κανόνας: Το θετικό επιβεβαιώνει, το αρνητικό δεν αποκλείει.

Σε μικρό αριθμό περιπτώσεων, η διαφοροποίηση μεταξύ ψευδοκύστεων και παγκρεατικών κυστικών νεοπλασμάτων αποδεικνύεται αδύνατη πριν από το χειρουργείο. Όμως, γενικά, ο συνδυασμός ιστορικού, απεικονιστικών και εργαστηριακών εξετάσεων θα επιτρέψουν στο διαγνωστή να αισθανθεί εμπιστοσύνη με τον εαυτό του στη διαφοραδιάγνωση.

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ (WHO)

Η πρώτη ταξινόμηση των κυστικών νεοπλασμάτων του παγκρέατος έγινε το 1996 και αναθεωρήθηκε το 2000. Η ταξινόμηση διαιρεί τα κυστικά νεοπλάσματα σε τρεις κατηγορίες: Κακοήθεις όγκους (in situ ή διηθητικούς), οριακούς όγκους (με ακαθόριστο κακόηθες δυναμικό) και καλοήθεις όγκους (αδενώματα)^28,49. Μικροκυστικοί, πλούσιοι σε γλυκογόνο, ορώδεις όγκοι είναι γενικά καλοήθεις, ενώ μακροκυστικοί  βλεννώδεις όγκοι θεωρούνται ως προ-κακοήθεις ή κακοήθεις.

Οι κακοήθεις όγκοι περιλαμβάνουν τα ορώδη κυσταδενοκαρκινώματα, τα βλεννώδη κυσταδενοκαρκινώματα, τους ενδοπορικούς θηλώδεις βλεννώδεις καρκίνους, τους διηθητικούς θηλώδεις βλεννώδεις καρκίνους και τα αδενοκυτταρικά κυσταδενοκαρκινώματα.

Οι οριακοί όγκοι συνίστανται από βλεννώδεις κυστικούς όγκους με μέτρια δυσπλασία, από ενδοπορικά βλεννώδη θηλώδη νεοπλάσματα με μέτρια δυσπλασία και από συμπαγείς ψευδοθηλωματώδεις όγκους (τα τελευταία αναφέρονται λεπτομερώς στους συμπαγείς όγκους του σώματος και της ουράς του παγκρέατος).

Καλοήθεις ή αδενωματώδεις όγκοι είναι τα ορώδη κυσταδενώματα, τα βλεννώδη κυσταδενώματα και ορισμένα ενδοπορικά βλεννώδη θηλώδη νεοπλάσματα.

ΟΡΩΔΕΙΣ ΚΥΣΤΙΚΟΙ ΟΓΚΟΙ (SCNs)

[ΟΡΩΔΗ ΚΥΣΤΑΔΕΝΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΚΥΣΤΑΔΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΑ]

Οι ορώδεις όγκοι αντιπροσωπεύουν κατά προσέγγιση 1-2% των παγκρεατικών νεοπλασμάτων και 25% όλων των κυστικών όγκων³⁸. Τα ορώδη νεοπλάσματα κατανέμονται ομότιμα σε όλο το πάγκρεας. Οι όγκοι αυτοί ανευρίσκονται σχεδόν τυχαία σε απεικονιστική εξέταση για άλλο λόγο. Προκαλούν συμπτώματα εάν αποκτήσουν μεγάλο μέγεθος (>15 cm), συνήθως πιεστικά φαινόμενα οφειλόμενα στην επίδραση της μάζας. Αν και εξαιρετικά σπάνια, τα συχνότερα συμπτώματα είναι ο ίκτερος ή τα αποφρακτικά φαινόμενα της γαστρικής εξόδου, που προκαλείται από εξωγενή πίεση.

Οι ορώδεις όγκοι ανευρίσκονται συχνότερα σε μεγάλης ηλικίας γυναίκες (μ.ο. ηλικίας 61 έτη). Η μέση διάμετρος είναι 5-8 cm συνήθως. Τα ορώδη νεοπλάσματα χρώννυνται (-) για βλέννη. Γενικά, πιστεύεται ότι δεν έχουν κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικού καρκίνου. Όμως, αναφέρονται περιπτώσεις στη βιβλιογραφία που περιγράφουν ορώδη κυσταδενώματα, τα οποία παρουσιάζονται με μεταστάσεις και τώρα ονομάζονται, ακριβέστερα, κυσταδενοκαρκινώματα.

Τα ορώδη νεοπλάσματα έχουν κυτταρόπλασμα πλούσιο σε γλυκογόνο, το οποίο  χρώννυνται (+) στη εξέταση με χρωστική PAS (periodic acid-schiff) και κυβοειδές επιθήλιο. Τα ορώδη νεοπλάσματα είναι μικροκυστικά με λεπτοτοιχωματικά διαφραγμάτια, τα οποία παράγουν  χαρακτηριστική κυψελοειδή εικόνα.

Στην αξονική τομογραφία, τα νεοπλάσματα έχουν λεπτό τοίχωμα και τυπική εναπόθεση ασβεστίου, δίκην ‘διαχύσεως ακτίνων ηλίου’ με κεντρική ουλή. Η μακροσκοπική εικόνα είναι βοτρυοειδής με ≥ 6 κύστεις, μεγέθους ≤ 2 cm. Μικρά διαφραγμάτια και εσωτερικά συγκρίματα μπορεί να παρατηρηθούν σε ξεχωριστές ατομικές κύστεις. Η κάψα αναπτύσσεται μετρίως και συχνά υπάρχει δύσκολη οριακή διάκριση μεταξύ όγκου και υγιούς παγκρεατικού παρεγχύματος. Τα ορώδη νεοπλάσματα ποτέ δεν επικοινωνούν με τον κύριο παγκρεατικό πόρο. (Εικόνα 1), (Εικόνα 2), (Εικόνα 3)

ΒΛΕΝΝΩΔΕΙΣ ΚΥΣΤΙΚΟΙ ΟΓΚΟΙ (MCNs)

[ΒΛΕΝΝΩΔΗ ΚΥΣΤΑΔΕΝΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΚΥΣΤΑΔΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΑ]

Αντιπροσωπεύουν κατά προσέγγιση 2% των παγκρεατικών νεοπλασμάτων και το 1/3 όλων των κυστικών νεοπλασμάτων³⁸. Όλοι σχεδόν οι βλεννώδεις όγκοι ανευρίσκονται στο σώμα και την ουρά του παγκρέατος. Συνηθέστερα δε απαντώνται στις γυναίκες την 5^η-6^η δεκαετία της ζωής. Οι βλεννώδεις όγκοι ποικίλλουν σε μέγεθος, από 6-35 cm. Το περιεχόμενο των όγκων είναι παχύρευστο, αλλά μπορεί να είναι αιμορραγικό, υδαρές ή νεκρωτικό. Οι όγκοι είναι περιγεγραμμένοι, μονόχωροι ή πολύχωροι κύστεις, χωρίς επικοινωνία με τον κύριο παγκρεατικό πόρο (εκτός σπάνιων περιπτώσεων).

Η CT δείχνει κύστη με πεπαχυμένο τοίχωμα και πιθανή αποτιτάνωση του τοιχώματος. Τα βλεννώδη νεοπλάσματα σπανίως, εάν ποτέ, υποτροπιάζουν μετά την πλήρη εξαίρεση τους. (Εικόνα 4), (Εικόνα 5)

Τα βλεννώδη νεοπλάσματα θεωρούνται ότι συμπεριφέρονται κατά παρόμοιο τρόπο με τα υπόλοιπα νεοπλάσματα (καρκίνους), όσον αφορά στην εξέλιξη, από ατυπία σε αληθή κακοήθεια. Ο κίνδυνος κακοήθειας σχετίζεται με την αύξηση του μεγέθους και την διάρκειά της. Κατά προσέγγιση, 65% του επιθηλίου συνίσταται από κύτταρα παράγοντα βλέννη και είναι τα κύτταρα αυτά, απότα οποία αρχίζει η αλλαγή προς την κακοήθη εκτροπή. Σε μία μελέτη από το General Mass Hospital της Βοστώνης, 64% όλων των βλεννωδών όγκων αποδείχθηκαν κακοήθεις, 33% με μεταστάσεις και μόνον 63% αυτών ήταν εξαιρέσιμοι. Από αυτούς 76% θεραπεύθηκαν και αντιπροσωπεύουν το 48% του συνόλου. Όλοι οι ασθενείς με μη εξαιρέσιμο όγκο απεβίωσαν από την νόσο⁵⁵.

Ιστολογικώς, ανευρίσκεται ωοθηκικό στρώμα, το οποίο συνήθως χρώννυται θετικά για οιστρογονικούς και προγεστερονικούς υποδοχείς. Υπάρχει υποψία, ότι τα βλεννώδη νεοπλάσματα προέρχονται από ωοθηκικά υπολείμματα στο πάγκρεας.

Έχει διατυπωθεί η υπόθεση, ότι η παρουσία ωοθηκικού στρώματος (ή ανάλογου ιστού) είναι προϋπόθεση για τη δημιουργία κυστικού βλεννώδους νεοπλάσματος. Η υπόθεση αυτή επιβεβαιώθηκε,  όταν διαπιστώθηκε ότι γυναίκες ηλικίας > 61 ετών, και άντρες επίσης, είχαν ωοθηκικού τύπου στρώμα και συμπέραναν ότι αυτό αποτελεί προϋπόθεση για τη διάγνωση του κυστικού βλεννώδους νεοπλάσματος.  

Η βλεννώδης ενδοπορική εκτασία είναι προκακόηθες εύρημα. Η ιστολογική εικόνα δείχνει θηλωματώδη υπερπλασία και υπερπαραγωγή βλέννης κατά μήκος του παγκρεατικού πόρου. Μπορεί δε ο πόρος να αποφραχθεί από βλέννη και να οδηγήσει σε παγκρεατίτιδα. Μερικές φορές, βλέννη εκρέει από το φύμα του Vater.

ΕΝΔΟΠΟΡΙΚΑ ΘΗΛΩΔΗ ΒΛΕΝΝΩΔΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ (IPMNs)

[ΚΥΡΙΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΚΟΥ ΠΟΡΟΥ "MD-IPMNs"] [ΚΛΑΔΩΝ ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΚΟΥ ΠΟΡΟΥ "BD-IPMNs"]

[ΜΕΙΚΤΟΥ ΤΥΠΟΥ "MIX-IPMNs"]

Ο WHO όρισε ως IPMN θηλώδη βλεννοπαραγωγά νεοπλάσματα τα οποία προέρχονται από το κύριο παγκρεατικό πόρο ή τους κλάδους του. Η οντότητα αυτή περιγράφηκε το 1982 από τον Ohashi και συν.³⁵ Αντιπροσωπεύει 1% όλων των παγκρεατικών νεοπλασμάτων και 25% των κυστικών νεοπλασμάτων³⁸. Τα IPMNs έχουν άμεση επικοινωνία με τον κύριο παγκρεατικό πόρο ή δευτερογενείς κλάδους αυτού και ανευρίσκoνται συχνότερα στη κεφαλή ή στο εγγύς σώμα του παγκρέατος. Παραδοσιακά επιστεύετο ότι τα IPMNs ήταν συχνότερα στους άνδρες, ηλικίας >70  ετών. Όμως, νεότερες μελέτες έδειξαν ισοκατανομή μεταξύ των δύο φύλων. Οι IPMNs διακρίνονται σε MD-IPMNs, του κύριου παγκρεατικού πόρου, και BD-IPMNs, των δευτερογενών κλάδων αυτού. Μεικτοί τύποι (Mix-IPMNs), παρόντες κατά προσέγγιση 40% κάθε φορά, θεωρούνται νεοπλάσματα του κυρίως παγκρεατικού πόρου για λόγους πρόγνωσης και θεραπείας. (Εικόνα 6) Οι IPMNs των δευτερογενών κλάδων του παγκρεατικού πόρου ανευρίσκονται συχνότερα σε νεότερους ασθενείς και έχουν χαμηλότερο κακόηθες δυναμικό. Οι μη διηθητικοί IPMNs διακρίνονται σε χαμηλόβαθμης δυσπλασίας (αδένωμα), σε μέτριας δυσπλασίας (οριακοί IPMNs) και σε υψηλόβαθμης δυσπλασίας (καρκίνος  in situ ή καρκίνος). Κακοήθεια ανευρίσκεται σε 58-92% των όγκων του κύριου παγκρεατικού πόρου. Η κακοήθεια είναι λιγότερο συχνή σε όγκους των δευτερογενών κλάδων του παγκρεατικού πόρου, με αναφερόμενη συχνότητα 6-46%⁶⁰.

Ο Fujino και συν.¹⁹ βρήκαν όγκους του κυρίως παγκρεατικού πόρου σε 55% των ασθενών τους, με 8.6% να είναι αδενώματα και 91,4% καρκινώματα. Σύμφωνα με παλαιές μελέτες, 45% ήταν όγκοι των κλάδων του παγκρεατικού πόρου, από τα οποία 62% ήταν αδενώματα και μόνον 38% καρκινώματα. Σε μία μελέτη⁶⁰ διαπιστώθηκε συχνότερα κακοήθεια σε διαβητικούς ασθενείς και χαμηλότερη επίπτωση διηθητικού καρκίνου σε όγκους των κλάδων του παγκρεατικού πόρου (6.3%). Πολλές μελέτες αναφέρουν, επίσης, παρένθεση μίας 5ετίας μεταξύ χαμηλόβαθμης δυσπλασίας IPMN όγκου και ανάπτυξης διηθητικού καρκίνου. Σε άλλη μελέτη⁴⁵ διαπιστώθηκε, ότι η μέση ηλικία ασθενών με χαμηλόβαθμη δυσπλασία ήταν τα 63.2 έτη και εκείνων με διηθητικό καρκίνο τα 68.2 έτη. Επιπροσθέτως, μερικές μελέτες έδειξαν  ότι ασθενείς με IPMNs είχαν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης σύγχρονου ή μετάχρονου πρωτοπαθούς εξωπαγκρεατικού όγκου, περιλαμβανομένου 25% των ασθενών, οι οποίοι είχαν καρκίνο του στομάχου, του κόλου και του ορθού, των πνευμόνων, του μαστού και του ήπατος.

Στην ιστολογική εικόνα οι IPMNs είναι μακροσκοπικά ορατοί και έχουν υψηλό κυλινδρικό επιθήλιο, που περιέχει βλέννη, με κυτταρική ατυπία. Υπάρχουν δύο τύποι. Ο εντερικός τύπος, ο οποίος παρουσιάζει άφθονη εξωκυττάριο βλέννη και τυπικά έχει υψηλή επιβίωση μετά την εκτομή, και ο χολο-παγκρεατικός τύπος, ο οποίος είναι η μορφή εκείνη, η οποία τυπικά εξελίσσεται σε αδενοκαρκίνωμα και οδηγεί σε φτωχή επιβίωση. Ένας τρίτος τύπος μπορεί να βρεθεί σε όγκους που προέρχονται από τους κλάδους του παγκρεατικού πόρου, ο οποίος περιγράφεται ως γαστρικός βοτρυοειδής τύπος, ο οποίος σπανίως εξελίσσεται σε κακοήθεια. Επίσης, αναφέρεται και τέταρτος τύπος, ογκοκυτταρικός καλούμενος. Το φάσμα κακοήθειας κλιμακώνεται από υπερπλασία (αδένωμα) σε χαμηλόβαθμη δυσπλασία και σε διηθητικό καρκίνωμα. Η συσσώρευση βλέννης οδηγεί σε διάταση του πόρου. Βλεννώδης εκτασία του πόρου είναι μερικές φορές παρούσα

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Στις περισσότερες περιπτώσεις των κυστικών νεοπλασμάτων του παγκρέατος, τα συμπτώματα οφείλονται στην επίδραση της μάζας του όγκου στα γειτονικά όργανα. Εξετάζοντας τους ασθενείς με κυτταρική νεοπλασία, οι περισσότεροι δεν έχουν ιστορικό τραύματος ή αλκοολικής παγκρεατίτιδος. Η μεγίστη πλειονότητα των ασθενών σε κάποιο σημείο αναφέρουν αίσθημα πληρότητας ή πόνο. Το ήμισυ των ασθενών έχουν ψηλαφητή μάζα. Ο ασθενής σπανίως παραπονείται για απώλεια βάρους, στεατόρροια και πόνο στην οσφύ ή δείχνει σημεία ικτέρου. Τα ορώδη νεοπλάσματα (SCNs) συχνά ανευρίσκονται τυχαία. Έτσι τα περισσότερα είναι ασυμπτωματικά.

Με τα βλεννώδη κυστικά νεοπλάσματα (MCNs), μερικοί ασθενείς παραπονούνται για ακαθόριστο κοιλιακό άλγος ή αδιαθεσία. Απώλεια βάρους ή ανορεξία συνοδεύεται από κακοήθεια. Σε αντίθεση με τους περισσότερους ορώδεις και βλεννώδεις όγκους, τα ενδοπορικά βλεννώδη θηλώδη νεοπλάσματα (IPMNs) ανακαλύπτονται συνήθως λόγω συμπτωματολογίας (75%). Το κλινικό σενάριο μιμείται συχνά εικόνα της παγκρεατίτιδος, με ήπιο επιγαστρικό άλγος και ενίοτε στεατόρροια. Για τους περισσότερους ασθενείς δεν υπάρχει ιστορικό τραύματος ή κατάχρησης αλκοόλ. Τα εργαστηριακά ευρήματα είναι φυσιολογικά, εκτός σε περίπτωση οξείας κρίσης παγκρεατίτιδος.  Ίκτερος είναι συνήθως παρών, εάν υπάρχει διηθητικός καρκίνος.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

ECHO - CT - MRI/MRCP - EUS + FNA - ERCP

Πολλές απεικονιστικές μέθοδοι χρησιμοποιούνται για να γίνει η διάγνωση των κυστικών νεοπλασμάτων του παγκρέατος και περιλαμβάνουν τις ακόλουθες εξετάσεις: ECHO, CT, MRI/MRCP, ERCP, EUS και αρτηριογραφία.

Η CT είναι ευρέως αποδεκτή ως η καλύτερη αρχική διαγνωστική εξέταση. Χρησιμοποιείται για να αξιολογηθούν τα σημαντικά ποιοτικά στοιχεία της κυστικής βλάβης, όπως μέγεθος, μονόχωρος ή πολύχωρος αρχιτεκτονική, παρουσία συμπαγών στοιχείων και αποτιτανώσεων. Επιπροσθέτως, αξιολογείται η σχέση της μάζας προς τον κοιλιακό άξονα, την άνω μεσεντέριο αρτηρία (ΑΜΑ), την άνω μεσεντέριο φλέβα (ΑΜΦ) και την πυλαία φλέβα (ΠΦ), καθώς και η εξαιρεσιμότητα του όγκου. Διαφραγμάτια μπορεί να αναγνωρισθούν στα βλεννώδη νεοπλάσματα, αποτιτανώσεις, δίκην διαχύσεως ακτίνων (Sunburst), στα ορώδη κυσταδενώματα και περιφερικές αποτιτανώσεις στα κυσταδενοκαρκινώματα. Επίσης χρησιμεύει στη διαφορική διάγνωση των IPMNs του κυρίως παγκρεατικού πόρου από τα IPMNs των κλάδων του παγκρεατικού πόρου. Tοιχωματικοί όζοι στον παγκρεατικό πόρο ή διάταση του κυρίως παγκρεατικού πόρου >1 cm είναι σημείο υποδηλωτικό IPMN, που προέρχεται από το κύριο παγκρεατικό πόρο, ενώ μία βλεννώδης κύστη, η οποία επικοινωνεί με φυσιολογικής διαμέτρου κύριο παγκρεατικό πόρο προέρχεται, προφανώς, από δευτερογενή κλάδο του κυρίως παγκρεατικού πόρου.

Η  MRI/MRCP είναι χρήσιμη επικουρική εξέταση στην αναγνώριση μίας κύστεως και της σχέσεώς της με την ανατομία του πόρου, γεγονός το οποίο είναι ιδιαίτερα χρήσιμο στην αναγνώριση ενός IPMN και στην απεικόνιση μικρών συνδέσεων με το κύριο σύστημα του πόρου. (Εικόνα 7) Η MRCP είναι ένας σωστός τρόπος παρακολούθησης των IPMNs μετεγχειρητικά.

Η ERCP είναι ένα βασική εξέταση στην απεικόνιση της ανατομίας του παγκρεατικού πόρου και στην αξιολόγηση επικοινωνίας μεταξύ κύστεως και πόρου και επιπροσθέτως έχει το πλεονέκτημα της λήψης δείγματος για κυτταρολογική εξέταση (brush cytology). Η ERCP είναι  καθοριστική εξέταση για IPMNs στο ότι, η ενδοπορική βλέννη ή η διαφυγή βλέννης από χαίνον ή διατεταμένο φύμα του Vater είναι το παθογνωμονικό σημείο ενός  IPMN.

Όμως, είναι σημαντικό να αναφερθεί, ότι άπαξ ο όγκος καταστεί διηθητικός, η βλέννη μπορεί να αποφράξει την επικοινωνία, ούτως ώστε οι περισσότεροι IPMNs δεν έχουν εκροή βλέννης από το φύμα. Το θετικό εύρημα βλέννης στη λήκυθο του Vater είναι άκρως ευαίσθητη εξέταση στην παρουσία ενός IPMN. Όμως, ένα αρνητικό εύρημα κατά κανένα τρόπο αποκλείει την παρουσία τους. Η ERCP μπορεί, επίσης, να βοηθήσει στην αποκάλυψη μίας στένωσης, απόφραξης ή μετατόπισης του πόρου. (Εικόνα 8)

Λιγότερο επεμβατική εξέταση είναι ο διακοιλιακός υπέρηχος και μπορεί να χρησιμεύσει στην αξιολόγηση της παρουσίας διαφραγμάτων και νεκρωμάτων εντός της κύστης. Επί πλέον εκτιμάται  η τοιχωματική παρουσία όζων και η αγγειακή ροή του νεοπλάσματος.

Η EUS, προϊόντος του χρόνου, χρησιμοποιείται ως η καλύτερη μέθοδος στη σταδιοποίηση των προς εξαίρεση όγκων, στην αναγνώριση πιθανής λεμφαδενικής προσβολής και  στη διαπίστωση της παρουσίας ή απουσίας αγγειακής διήθησης και επί πλέον στην απόκτηση δείγματος για κυτταρολογική εξέταση.

Η EUS μπορεί να χρησιμεύσει, επί ασαφών ευρημάτων από άλλες εξετάσεις,  στη διαφορική διάγνωση μεταξύ μίας καλοήθους και μίας κακοήθους βλάβης. Σε μία μελέτη³¹ βρέθηκε ότι, ο διατεταμένος κύριος παγκρεατικός πόρος και ο όγκος μεγέθους >3 cm, προερχόμενος από τους δευτερογενείς κλάδους του παγκρεατικού πόρου, με ανώμαλα διαφραγμάτια ή τοιχωματικούς όζους δείχνουν κακοήθεια. Άλλες μελέτες έχουν δείξει, ότι προγνωστικά σημεία κακοήθειας περιλαμβάνουν τύπου III ή IV τοιχωματικούς όζους ή ανωμαλίες του παγκρεατικού πόρου^36,46. (Εικόνα 9)

Η αρτηριογραφία σπανίως χρησιμοποιείται σήμερα στη μελέτη των κυστικών βλαβών. Η παρουσία ερυθηματώδους νέφους εξ υπεραγγειώσεως στις ορώδεις κύστεις ή η επικάλυψη ή μετατόπιση αγγείων από τα βλεννώδη νεοπλάσματα ήταν τα ευρήματα των αρτηριογραφιών στο παρελθόν.

ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ

Το καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA) είναι γλυκοπρωτεϊνη που ανευρίσκεται στο εμβρυϊκό ενδοδερμικό επιθήλιο. Οι βλεννώδεις κύστεις επενδύονται από το, εκ του ενδοδέρματος προερχόμενο, κυλινδρικό επιθήλιο, το οποίο εκκρίνει CEA. Μη βλεννώδεις κύστεις επενδύονται από μονόστοιβο κυβικό επιθήλιο, το οποίο δεν έχει CEA. Αυτή η κατάσταση κάνει το CEA μαζί με άλλους δείκτες, όπως το CA 19-9 και το CA 125, βοηθητικούς δείκτες στη διάγνωση. Οι ψευδοκύστεις έχουν συχνά αυξημένη αμυλάση και λιπάση, αλλά ασήμαντα επίπεδα βιολογικών δεικτών. Υγρό από τις βλεννώδεις κύστεις (MCNs) παρουσιάζουν χαμηλά επίπεδα αμυλάσης και λιπάσης, αλλά έχουν υψηλότερα επίπεδα CEA και  CA 19-9. Όμως, επειδή οι τιμές αυτές δεν είναι πάντοτε σταθερές, το πραγματικό όφελος της ανάληψης υγρού, μέσω FNA, και της εξέτασης αυτού είναι αμφισβητούμενο.

Μία μελέτη⁴² έδειξε μικρή συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων του CEA και της μοριακής ανάλυσης (ποσότητα DNA, μετάλλαξη 2 βάσεων του K-ras γονιδίου ή  ≥2  ανομοιομερείς μεταλλάξεις αλληλίων και παθολογική ανάλυση της κύστεως)  στη διάγνωση των βλεννωδών νεοπλασμάτων. Η μελέτη τους έδειξε μετά την οριστική παθολογική διάγνωση, ότι η ευαισθησία του CEA ήταν 82% και της μοριακής ανάλυσης 77%, αλλά όταν έγινε συνδυασμός των δύο η ευαισθησία ήταν 100%.

Η λήψη υγρού από τις κύστεις επιτυγχάνεται ευκόλως και με ασφάλεια μέσω της EUS-FNA εξέτασης. Τα υγρά αυτά είναι συνήθως ακυτταρικά και συνεπώς όχι χρήσιμα για κυτταρολογική εξέταση. Όμως, μπορεί να αναλυθεί το DNA τους από δείγμα τοιχώματος της κύστης. Σε μελέτη τοιχωματικών δειγμάτων όλων των τύπων κυστικών νεοπλασμάτων του παγκρέατος, μέσω της γενετικής διαδικασίας "whole exome sequencing" διαπιστώθηκε αριθμός μεταλλάξεων γονιδίων που ενέχονται στη πρωτεϊνική αποδόμηση της κωδικοποιημένης πρωτεϊνης β-catenin, μέσω διαδρομών εξαρτημένων από την ubiquitin (E3 ubiquitin ligases)⁶².  

Η κυτταρολογική συμβολή στη διάγνωση και πρόγνωση θα πρέπει να είναι ο μεγαλύτερος στόχος μελλοντικής έρευνας. Πρόσφατες μελέτες¹⁸  έδειξαν ότι η χρήση συστοιχίας συγκριτικής γονιδιακής υβριδοποίησης  (CGH) προς εξέταση υποτροπιαζουσών μεταλλάξεων σε IPMNs βοηθάει στη διαφορική διάγνωση από τα παγκρεατικά αδενοκαρκινώματα. Μελλοντικές μελέτες θα χρειασθούν στη χρησιμότητα των μοριακών δεικτών και μεταλλάξεων στη φροντίδα των ασθενών αυτών.

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΑΣ

Θα ευχόταν κανείς να αναγνωρίζει τους όγκους με την ελάχιστη πιθανότητα  κακοήθειας, ούτως ώστε να εφαρμόζεται συντηρητική θεραπεία ή θεραπεία παρακολούθησης και να αποφεύγονται επιθετικές χειρουργικές προσέγγισεις.

Δεδομένης της μεγάλης προόδου των απεικονιστικών τεχνολογιών στην δυνατότητα αναγνώρισης και της μικρότερης ανωμαλίας και στον αυξημένο αριθμό τυχαίων ευρημάτων, είναι υψίστης σημασίας ότι θα πρέπει να υπάρξουν κριτήρια που θα καθορίζουν ποίες βλάβες είναι πιθανότερο να είναι κακοήθεις. Ένας μεγάλος αριθμός μελετών έχουν δημοσιευθεί που εκθέτουν με λεπτομέρεια μεγάλο αριθμό παραγόντων, που είναι ανεξάρτητοι  προγνωστικοί δείκτες κακοήθειας.

Γενικά, η ανωμαλία των ορίων του νεοπλάσματος, τα μεικτά συμπαγή και κυστικά στοιχεία και οι συμπτωματικές βλάβες, αποτελούν όλα δυσοίωνα σημεία. Σχεδόν όλοι οι όγκοι με απεικόνιση αποτιτανώσεων είναι κακοήθεις. Πολλά MCNs τα οποία είναι κακοήθη δείχνουν περιφερική αποτιτάνωση, πάχυνση του κυστικού τοιχώματος, θηλώδεις υπερπλασίες, αγγειοβρίθεια ή/και αγγειακή προσβολή. 

Επιπροσθέτως, αναφέρεται ότι πρωϊμότερες αλλαγές στα κακοήθη κύτταρα των βλεννωδών νεοπλασμάτων είναι η μετάλλαξη του K-ras 2 ογκογονιδίου στο χρωμόσωμα 12p. Η μετάλλαξη αυτή ανευρίσκεται σε 89% των βλεννωδών κυστικών νεοπλασμάτων ή του καρκίνου in situ (συγκριτικά με 20% των αδενωμάτων)²².

Πολλές μελέτες, επίσης, έχουν επιβεβαιώσει προγνωστικούς παράγοντες κακοήθειας των IPMNs. Οι παράγοντες αυτοί περιλαμβάνουν τον τύπο του IPMN (ο κύριος παγκρεατικός πόρος έχει υψηλότερο κακόηθες δυναμικό), το μεγαλύτερο μέγεθος όγκου (διάμετρος >3 cm), τη κεντρικότερη εντόπιση, την προσβολή ενός διατεταμένου κύριου παγκρεατικού πόρου > 7 mm, την παρουσία τοιχωματικών όζων, προβάλλουσες βλάβες στους διατεταμένους παράπλευρους παγκρεατικούς κλάδους, παχύ κυστικό τοίχωμα, χαίνουσα θηλή του Vater με διαφυγή βλέννης και αυξημένες τιμές CA 19-9. Άλλοι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου είναι: μεγάλη ηλικία, παρουσία ικτέρου, ο διαβήτης και η παγκρεατίτις^{8,19,22,39,48,60} .

Αντίθετα, άλλη μελέτη¹⁹ έδειξε ότι μερικοί παράγοντες δεν ήταν σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες κακοήθειας: Φύλο, εντόπιση, τοιχωματικοί όζοι, άλγος κοιλίας, παρουσία άλλων όγκων, ιστορικό παγκρεατίτιδος, μέγεθος κύστεως, CEA ορού και αμυλάση ορού. Χαμηλά επίπεδα CA 19-9 δεν ξεχωρίζουν  τα διηθητικά από τα μη διηθητικά ενδοπορικά βλεννώδη θηλώδη νεοπλάσματα (IPMNs).

Τα  IPMNs κακοήθη νεοπλάσματα έχουν διαφορετική βιολογική συμπεριφορά από το διηθητικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου. Τα IPMNs τείνουν να αναπτύσσονται λιγότερο επιθετικά, έχουν μικρότερη συχνότητα (+) λεμφαδένων και παρουσιάζουν χαμηλές τιμές περινευρίου και αγγειακής διήθησης^17,45.

Εκφεύγει του παρόντος να αναλύσουμε το πλήθος των γονιδιακών μεταβολών που συμβαίνουν στα IPMNs και που υποδηλώνουν ότι οι μηχανισμοί της ογκογένεσής των διαφέρουν από εκείνους του αδενοκαρκινώματος. Ομοίως, διαφορές παρατηρούνται και στην έκφραση της οικογένειας των βλεννινών (γλυκοπρωτεϊνες) μεταξύ IPMNs και αδενοκαρκινώματος.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Υπάρχουν ορισμένες βασικές αρχές στη χειρουργική αντιμετώπιση  των κυστικών νεοπλασμάτων του παγκρέατος. Ενώ δεν υπόκεινται όλοι οι όγκοι σε εκτομή, η χειρουργική μπορεί να είναι θεραπευτική για πολλούς από αυτούς. Η ανάπτυξη του όγκου προκαλεί συνήθως μετατόπιση αντί διήθησης γειτονικών οργάνων, πράγμα το οποίο ευνοεί την εκτομή. Η περιφερική παγκρεατεκτομή είναι η συνήθης θεραπεία των βλαβών του σώματος και της ουράς του παγκρέατος. Η παγκρεατο-12/εκτομή συνήθως εφαρμόζεται σε βλάβες της κεφαλής του παγκρέατος. Η ολική παγκρεατεκτομή εφαρμόζεται σε IPMNs με διάχυτη δυσπλασία. Κεντρική παγκρεατεκτομή εκτελείται σε βλάβες του σώματος και ιδιαίτερα του αυχένα του παγκρέατος, που ακολουθείται από παγκρεατο-εντερική αποκατάσταση.

Μία ποικιλλία περιορισμένων παγκρεατεκτομών έχουν προταθεί, αλλά δεν υπάρχουν μακροπρόθεσμα στοιχεία που να επιβεβαιώνουν την επάρκεια των επεμβάσεων αυτών. Σε περασμένους χρόνους, η εκτομή συνίστατο για όλα τα κυστικά νεοπλάσματα, λόγω δυσκολιών στην πρόβλεψη κακοήθειας. Επί του παρόντος, δεδομένου του μεγάλου αριθμού των όγκων που ανευρίσκονται τυχαία και μελετών που δείχνουν ότι πολλοί όγκοι έχουν πολύ χαμηλό κακόηθες δυναμικό, μερικές φορές απαιτούνται άλλες θεραπευτικές στρατηγικές.

ΟΡΩΔΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ

Δεν ενδείκνυται χειρουργική θεραπεία για τα ορώδη νεοπλάσματα, εκτός εάν ο ασθενής έχει αποφρακτικά φαινόμενα ή συμπτώματα τοπικής πίεσης πέριξ οργάνων. Αποδεκτή ανάπτυξη των ορωδών νεοπλασμάτων είναι κατά προσέγγιση 0.6 cm/έτος. Μεγαλύτεροι όγκοι, μεγέθους  > 4 cm μπορεί να αυξηθούν μέχρι 2 cm/έτος και να αρχίσουν να προκαλούν τοπικά συμπτώματα. Συνεπώς, σε εξαιρέσιμες καταστάσεις χωρίς συνυπάρχουσες επιβαρυντικές παθήσεις, η χειρουργική εκτομή είναι λογική επιλογή για όγκους που είναι μεγέθους ≥ 4 cm.

ΒΛΕΝΝΩΔΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ

Όλα τα MCNs θα πρέπει να θεωρούνται προκακοήθη, που μπορούν να υποστούν κακοήθη μεταμόρφωση οποιαδήποτε στιγμή. Η εξέλιξη τους φαίνεται να αντικατοπτρίζει εκείνη της παγκρεατο-ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας, αν και σε βραδύτερο ρυθμό. Συνεπώς, η γενική σύσταση είναι να αφαιρούμε όλα τα MCNs, δεδομένου ότι ο ασθενής δεν είναι υψηλού ρίσκου. Επειδή >90% των MCNs ανευρίσκονται στο σώμα ή στην ουρά του παγκρέατος, η περιφερική παγκρεατεκτομή είναι η συνήθης θεραπεία, με διεγχειρητική ταχεία βιοψία του παγκρεατικού χείλους. Σε μία μελέτη²² αναφέρεται ότι η λαπαροσκοπική παγκρεατεκτομή είναι κατάλληλη, εάν υπάρχει χαμηλός κίνδυνος διηθητικού καρκίνου, η κύστη είναι μικρού μεγέθους (<3cm) και δεν υπάρχουν στοιχεία τοιχωματικών όζων ή αποτιτανώσεις. Η λαπαροσκοπική περιφερική παγκρεατεκτομή με ή χωρίς σπληνεκτομή έχει βρεθεί ασφαλής και αποδεκτή για αυτές τις βλάβες.

ΕΝΔΟΠΟΡΙΚΑ ΘΗΛΩΔΗ ΒΛΕΝΝΩΔΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ

Επειδή ο τύπος του κύριου παγκρεατικού πόρου των IPMNs έχει μεγαλύτερη τάση να γίνει κακοήθης, ενδείκνυται επιθετικότερη χειρουργική προσέγγιση. Γενικά, όλος ο  παγκρεατικός πόρος στους IPMNs θα πρέπει να εξαιρείται. Η παγκρεατο-12/εκτομή ή η περιφερική παγκρεατεκτομή είναι η κύρια ενδεικνυόμενη θεραπεία, βασιζόμενη στην εντόπιση του όγκου. Η ολική παγκρεατεκτομή θα πρέπει να αποφεύγεται, επειδή η συχνότητα υποτροπής είναι παρόμοια της μερικής εκτομής και μεταφέρει τον επιπρόσθετο κίνδυνο της ενδοκρινούς ή εξωκρινούς παγκρεατικής ανεπάρκειας.

Σε ασθενείς υψηλού εγχειρητικού κινδύνου, εάν άλλοι προγνωστικοί παράγοντες κακοήθειας δεν είναι παρόντες, ο κύριος παγκρεατικός πόρος είναι <15 mm και δεν υπάρχουν ορατά τοιχωματικά οζίδια, στη MDCT ή στην EUS, η παρακολούθηση μπορεί να είναι η καλύτερη θεραπευτική επιλογή. Αφ’ ετέρου IPMNs προερχόμενα από μικρότερους κλάδους μπορεί να προσφέρονται για εκτομή με διατήρηση του 12/λου, εκτομή της αγκιστροειδούς αποφύσεως ή συντηρητικής θεραπείας ή θεραπευτικής παρακολούθησης.

Το 2006, η Διεθνής Εταιρεία Παγκρεατολογίας (IAP) εξέδωσε γενικές συναινετικές  οδηγίες στην αντιμετώπιση των IPMNs, στις οποίες κατεχώρησε τις ακόλουθες ενδείξεις για χειρουργική επέμβαση: 1/ Κύριος παγκρεατικός πόρος, τύπου IPMN (περιλαμβανομένου και των μεικτού τύπου όγκων), 2/ παράπλευροι παγκρεατικοί πόροι τύπου IPMN με κύστεις διαμέτρου >3cm ή κύστεις διαμέτρου 1-3 cm με τοιχωματικούς όζους, 3/ IPMNs με διατεταμένο το κύριο παγκρεατικό πόρο και  4/ Κυτταρολογικώς (+) IPMNs^8,49.

Πολλές μελέτες έχουν αξιολογήσει την συντηρητική θεραπεία των όγκων των προερχομένων εκ των παραπλεύρων κλάδων του παγκρεατικού πόρου. Οι περισσότεροι συμφωνούν ότι η κλειστή παρακολούθηση είναι η κατάλληλη θεραπεία για όγκους μεγέθους  <3 cm, χωρίς συμπτώματα ή ύποπτα απεικονιστικά ευρήματα ή τοιχωματικούς όζους. Η αύξηση, μόνον, του μεγέθους μιας κύστης, δεν είναι αξιόπιστος προγνωστικός δείκτης κακοήθειας. Μικρές βλάβες των παράπλευρων παγκρεατικών κλάδων σπανίως εξελίσσονται σε διηθητική νόσο (0-5%). Εάν επιλεγεί η συντηρητική θεραπεία, η εκτομή πρέπει να εκτελεσθεί μόλις υπάρχουν στοιχεία εξέλιξης, όπως προοδευτική ανάπτυξη, νέα συμπτώματα, νέοι ενδοτοιχωματικοί όζοι, μέγεθος κύστεως  >3cm ή διάταση του κύριου παγκρεατικού πόρου >6 mm.

Κατ’ άλλους συγγραφείς, επειδή οι κλινικοί και ακτινολογικοί προγνωστικοί παράγοντες κακοήθειας, όπως συμπτώματα, τοιχωματικοί όζοι και (+) κυτταρολογική εξέταση, είναι απόντες σε 30% περίπου των ασθενών με ΙPMN του κύριου παγκρεατικού πόρου, για το λόγο αυτό συνιστάται εκτομή σε όλους τους ασθενείς με IPMN  του κυρίου παγκρεατικού πόρου και με μεικτούς όγκους, που είναι κατάλληλοι για χειρουργική επέμβαση. Η  ΜDCT και η  EUS είναι χρήσιμες διαγνωστικές τεχνικές για το IPMN του κυρίου παγκρεατικού πόρου, αλλά η  MRCP είναι χρησιμότερη στον προεγχειρητικό σχεδιασμό, επειδή αποκαλύπτει την ακριβή έκταση προσβολής του κυρίου παγκρεατικού πόρου και την παρουσία μικρών κλάδων αυτού.  Εκτελείται τυπική παγκρεατεκτομή (Whipple, περιφερική, ολική) προκειμένου να αφαιρεθεί το προσβληθέν τμήμα του παγκρέατος σε υγιές έδαφος εκτομής με αρνητικά χείλη διήθησης.

Όταν, όμως, ο κύριος παγκρεατικός πόρος είναι προσβεβλημένος διαχύτως, είναι δύσκολο να καθορισθεί κατά πόσον η διάταση του πόρου στο εναπομένον πάγκρεας οφείλεται στη παρουσία όγκου ή σε απόφραξη του περιφερικού τμήματος του παγκρεατικού πόρου. Σε αυτή τη περίπτωση, η MRCP είναι χρήσιμη στην αξιολόγηση του εναπομένοντος παγκρέατος για πιθανή νεοπλασία, όπως τοιχωματικοί όζοι, πολυεστιακότητα και προσβολή παράπλευρων κλάδων. Επί απουσίας των ανωτέρω, πολλοί χειρουργοί εκτελούν παγκρεατο-12/εκτομή με αξιολόγηση του χείλους για να αποφευχθεί εκτεταμένη εκτομή. Εάν είναι (+) το χείλος, επιχειρείται περαιτέρω εκτομή για να επιτευχθεί αρνητικό όριο εκτομής.

Σε μερικές περιπτώσεις χρειάζεται ολική παγκρεατεκτομή για να αποκτηθεί ελεύθερο όριο ή για να αντιμετωπισθεί, με τη πλήρη εξαίρεση, διάχυτο IPMN του κύριου παγκρεατικού πόρου. Αν και η ποιότητα ζωής μετά ολική παγκρεατεκτομή έχει βελτιωθεί με τη χρήση βασικής ινσουλίνης, εν τούτοις παρατηρείται μακροπρόθεσμη νοσηρότητα σε σημαντικό αριθμό ασθενών και για το λόγο αυτό η ολική παγκρεατεκτομή θα πρέπει να εξατομικεύεται, βασιζόμενοι στη προσεκτική εκτίμηση του κινδύνου υποτροπής και της μετεγχειρητικής  ποιότητας ζωής. (Εικόνα 10) 

ΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΟ ΧΕΙΛΟΣ - ΤΑΧΕΙΑ ΒΙΟΨΙΑ

Οι διεγχειρητικές ταχείες βιοψίες δεν είναι συνήθως αναγκαίες για τα MCNs, επειδή έχουν διακριτά όρια και η μικροσκοπική επέκταση του όγκου δεν φαίνεται πιθανή. Οι ταχείες βιοψίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να αποκλεισθεί ο διηθητικός καρκίνος, εάν τα χείλη είναι καθηλωμένα και ανώμαλης εμφάνισης.

Από την άλλη πλευρά, ταχεία βιοψία συνιστάται κατά την εκτομή των IPMNs. Στην περίπτωση των IPMNs, η μικροσκοπική επέκταση πέραν της ορατής νόσου είναι συνήθης. Για το λόγο αυτό η ταχεία βιοψία παιζει σημαντικό  ρόλο στη διεγχειρητική αντιμετώπιση των IPMNs. Επιπροσθέτως, τα IPMNs είναι συνήθως πολλαπλά και διασπείρονται σε όλη την έκταση του παγκρέατος με ασυνεχή τρόπο.

H IAP ταξινομεί τα ευρήματα των ταχέων βιοψιών σε τρεις κατηγορίες: 1/ IPM-αδένωμα: όχι περαιτέρω εκτομή λόγω ελάχιστου κινδύνου εξέλιξης. 2/ IPM-οριακής ατυπίας: περαιτέρω εκτομή είναι εφικτή. 3/ IPM με καρκίνο in situ ή διηθητικό καρκίνο: πλήρης εκτομή, όταν είναι εφικτή⁴⁹.

Οι οδηγίες συνιστούν όχι περαιτέρω εκτομή για φυσιολογική επιθηλιακή υπερπλασία, μεταπλασία ή αδένωμα στη θέση εκτομής. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η υποτροπή  κυμαίνεται από 2-8% σε ασθενείς με μη διηθητικό IPMN και αρνητικά χείλη στη τελική ιστολογική εξέταση^{9,39,44,45,57}. Δεν έχει διευκρινισθεί εάν οι υποτροπές αυτές προκαλούνται από τοπικές υποτροπές στο χείλος ή μετάχρονη ανάπτυξη IPMN στο παγκρεατικό κολόβωμα. Όμως, υπάρχει η σκέψη ότι, τα IPMNs του κυρίως παγκρεατικού πόρου δεν είναι πολυεστικά  και οι υποτροπές μπορεί να αντιπροσωπεύουν είτε ανεπαρκή χειρουργική εξαίρεση ή σύγχρονες αναπηδώσες βλάβες. Άλλοι υποστηρίζουν ότι το αδένωμα του κυρίως παγκρεατικού πόρου σε IPMN μπορεί να υποστεί κακοήθη εξαλλαγή. Γι’αυτό, προσπάθειες θα πρέπει να καταβάλλονται για την πλήρη εκτομή των βλαβών αυτών και ακόμη ούτε αδενωματώδεις αλλαγές να παραμένουν στο παγκρεατικό κολόβωμα. 

Το οριακό IPMN θεωρείται μη διηθητικό και ο κίνδυνος υποτροπής είναι παρόμοιος εκείνου του αδενώματος. Σύμφωνα με τις οδηγίες IAP, ο σχηματισμός θηλώματος εμφανίζεται είτε υπό τη μορφή εντερικού ή παγκρεατο-χοληφόρου επιθηλιακού τύπου και απαιτεί μεγαλύτερη προσοχή, επειδή μπορεί να παρουσιάσει επιθετικότερη συμπεριφορά που συνοδεύεται από την ανάπτυξη σωληνώδους καρκινώματος.

Σοβαρή δυσπλασία, καρκίνος in situ ή διηθητικός καρκίνος στο χείλος εκτομής θεωρείται (+) χείλος και απαιτείται περαιτέρω εκτομή. Εάν το χείλος ευρεθεί εκ νέου (+) τότε συνιστάται ολική παγκρεατεκτομή.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η παγκρεατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία  (Pan IN) είναι διακριτή παθολογική οντότητα του παγκρεατικού πόρου που μπορεί να συναντηθεί  στο IPMN. Οι PanIN-3 βλάβες μεταφέρουν υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης αδενοκαρκινώματος και η παρουσία τους στην αρχική εκτομή, κατά την αντιμετώπιση του IPMN, θα πρέπει να εγείρει την υποψία συνύπαρξης αδενοκαρκινώματος του παγκρεατικού πόρου και για το λόγο αυτό εκτελείται επιπρόσθετη εκτομή⁴⁹.

Οι Pan-1 και 2 δείχνουν μικρότερη πυρηνική ατυπία, θεωρούνται τυχαία ευρήματα και δεν απαιτούν περαιτέρω εκτομή^21,49.

BD-IPMN

Οι οδηγίες της IAP στην αντιμετώπιση των BD-IPMN βασίζεται σε 7 μελέτες που βρήκαν ότι ο μέσος κίνδυνος κακοήθειας ήταν 25%^{11,13,30,34,45,47.50,52}. Στις μελέτες αυτές σημειώνεται ότι η ανάπτυξη διηθητικού καρκίνου ήταν ασυνήθης σε μικρούς ασυμπτωματικούς όγκους χωρίς τοιχωματικά οζίδια.  Για το λόγο αυτό, οι εκδοθείσες συναινετικές οδηγίες της ΙΑP συνιστούν παρακολούθηση των ασθενών με  BD-IPMN που έχουν τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: Μέγεθος < 3 cm, όχι υψηλού κινδύνου χαρακτηριστικά (τοιχωματικός όζος, διάταση του κυρίως ΠΠ >6mm, (+) κυτταρολογική) και απουσία συμπτωμάτων όπως: παγκρεατίτις, κοιλιακό άλγος, ίκτερος, γενικά συμπτώματα αναφερόμενα στο καρκίνο.

Βάσει των αναφερομένων, σε μία αναδρομική μελέτη³⁷ παρατηρήθηκε ότι η συχνότητα ανάπτυξης κακοήθειας ανήλθε σε 15%, όταν ένας από τους αναφερόμενους παράγοντες κινδύνου ήταν παρών. Στους ασθενείς χωρίς κανένα από τους ανωτέρω παράγοντες κινδύνου δεν παρατηρήθηκε ανάπτυξη καρκίνου. Έτσι η ευαισθησία και η αρνητική προγνωστική αξία ήταν 100%, αλλά η ειδικότητα περιορίσθηκε σε 23%.

Οι οδηγίες IAP φαίνεται να είναι αρκετά ευαίσθητες στην αποκάλυψη και θεραπεία των ασθενών με κακοήθη  BD-IPMN. Όμως η χαμηλή ειδικότητα των οδηγιών αυτών οδηγεί σε παγκρεατεκτομές σε πολλούς ασθενείς με καλοήθη  BD-IPMN. Η BD-IPMN είναι πολυεστιακή σε >40% των ασθενών⁴⁹. Η συμπεριφορά των πολυεστιακών  BD-IPMN φαίνεται παρόμοια με τη μονοεστιακή, με τιμές κακοήθειας κυμαινόμενη μεταξύ 15% και 25%^37,43. Με βάση τα ευρήματα αυτά,  φαίνεται λογικό να αντιμετωπίζεται κάθε περίπτωση χωριστά, χρησιμοποιώντας τις IAP οδηγίες. Βλάβες που δεν πληρούν τα κριτήρια παρακολούθησης της IAP θα πρέπει να εκτέμνονται  και άλλες βλάβες που πληρούν τα κριτήρια παρακολούθησης μπορεί να παρακολουθούνται μετεγχειρητικώς.

Ο σκοπός της χειρουργικής των BD-IPMN είναι η εκτομή του όγκου με ελεύθερο χείλος διήθησης. Επειδή οι βλάβες αυτές είναι μικρού μεγέθους, πολλές από αυτές επιτρέπουν περιορισμένες εκτομές, όπως κεντρική παγκρεατεκτομή, εκτομή κεφαλής με διατήρηση της 2^ης μοίρας του 12/λου, κοιλιακή παγκρεατεκτομή κ.ο.κ. Η εμπειρία με τις επεμβάσεις αυτές είναι περιορισμένες και οι ανησυχίες γύρω από το ελεύθερο όριο εκτομής και τις μετεγχειρητικές επιπλοκές έχουν περιορίσει την ευρεία εφαρμογή τους.

Οι οδηγίες IAP για την παρακολούθηση των ασθενών με BD-IPMN υποδεικνύουν αξιολόγηση με πολυανιχνευτική CT και MRI  ετησίως για βλάβες μεγέθους <1 cm ή 6-12 μήνες για βλάβες μεγέθους 1-2 cm ή 3-6 μήνες για βλάβες μεγέθους 2-3 cm. Εκτομή συνιστάται εάν η βλάβη πληροί ένα από τα αναφερόμενα παραπάνω κριτήρια της IAP. Η ασφάλεια του προγράμματος παρακολούθησης εκτιμήθηκε επακολούθως σε αναδρομική μελέτη και βρέθηκε ότι 13% των ασθενών με τα αρχικά κριτήρια που υποβλήθηκαν σε εκτομή³⁷, ουδείς απο αυτούς τους ασθενείς είχε κακοήθεια στην τελική ιστολογική εξέταση.

ΕΚΒΑΣΕΙΣ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΕΚΤΟΜΗ ΤΩΝ IPMNs

Υποτροπή μετά μερική παγκρεατεκτομή για μη διηθητικό IPMN (αδένωμα, οριακοί και καρκίνος in situ) συμβαίνει περίπου 8% των ασθενών. Υποτροπές  συμβαίνουν στο παγκρεατικό κολόβωμα, με σημαντικό αριθμό να εξελίσσεται σε διηθητικό IPMN, ιδιαίτερα εάν ο αρχικός όγκος ήταν καρκίνος in situ. Η υποτροπή φαίνεται να είναι παρόμοια στα MD-IPMN και  BD-IPMN. Όπως αναφέρθηκε, ένας σημαντικός αριθμός των υποτροπών αυτών αφορά μερική παγκρεατεκτομή με αρνητικό ή ελεύθερο όριο ή χείλος εκτομής. Μετά ολική παγκρεατεκτομή δεν έχει αναφερθεί υποτροπή για μη διηθητικό IPMN, η δε 5ετής επιβίωση για χειρουργημένο μη διηθητικό IPMN  ήταν 77-100%

Υποτροπή μετά εκτομή διηθητικού IPMN συμβαίνει σε 50-60% των ασθενών και η 5ετής επιβίωση είναι 30-75%. Η υποτροπή φαίνεται να είναι παρόμοια μεταξύ MD-IPMN και  BD-IPMN. Η επιβίωση και η υποτροπή για διηθητικό IPMN φαίνεται να είναι παρόμοια μετά μερική παγκρεατεκτομή με πρόθεση ελεύθερου χείλους διήθησης και ολική παγκρεατεκτομή. H παρουσία θετικών λεμφαδένων και περιαγγειακής και περινευριδιακής διήθησης συνοδεύεται από χειρότερη πρόγνωση. Ο τύπος υποτροπής είναι παρόμοιος με εκείνο του αδενοκαρκινώματος. Το πλείστον των υποτροπών μετά εκτομή για διηθητικό IPMN παρουσιάζεται με απομακρυσμένη μεταστατική νόσο (60-74%) με το ήπαρ να είναι η συχνότερη θέση. Σε πολλές μελέτες φαίνεται ότι η γενική επιβίωση μετά εκτομή του διηθητικού IPMN είναι καλύτερη εκείνης του αδενοκαρκίνου. Συγκρινόμενες οι δύο περιπτώσεις ανά στάδιο έδειξαν παρόμοια επιβίωση⁴⁴. Άλλες μελέτες σημειώνουν 5ετή επιβίωση για στάδιο Ι διηθητικού IPMN 67% σε σύγκριση με 21% του αδενοκαρκίνου³³.

FOLLOW UP

Η εκτομή του ορώδους κυστικού νεοπλάσματος είναι 100% ιάσιμη, ώστε να μη χρειάζεται μακροπρόθεσμη παρακολούθηση. Μετά πλήρη εκτομή, ένας καλοήθης βλεννώδης κυστικός όγκος έχει, παρομοίως, μηδενικό κίνδυνο  και δεν χρειάζεται μακροχρόνιο παρακολούθηση. Το εκτεταμένο κακόηθες βλεννώδες νεόπλασμα έχει υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής και θα πρέπει να παρακολουθείται κάθε 6 μήνες με CT ή MRI.

Εκτεταμένα καλοήθη IPMNs μεταφέρουν μικρό κίνδυνο υποτροπής και θα πρέπει να παρακολουθούνται ετησίως με CT ή MRI. Η παρακολούθηση θα πρέπει να επεκταθεί, εάν δεν σημειωθεί τίποτε πάνω σε συγκεκριμένο χρονικό διάστημα. Αφ’ ετέρου εκτεταμένα κακοήθη IPMNs μεταφέρουν σημαντικό κίνδυνο υποτροπής και χρειάζονται κάθε 6 μήνες επαναξιολόγηση με απεικονιστικές εξετάσεις. Τα επίπεδα CEA και CA 19-9 δεν έχουν αποδεδειγμένη αξία στην περίοδο παρακολούθησης των IPMNs.  Η υποτροπή συμβαίνει στο παγκρεατικό κολόβωμα, το οποίο θα πρέπει να εξαιρεθεί. Η παρακολούθηση μετά την εκτομή είναι παρόμοια εκείνης του αδενοκαρκινώματος και γενικά παρατεταμένη, καθότι υποτροπές έχουν αποκαλυφθεί και 11 χρόνια μετά την εξαίρεση⁴⁴.

IPMNs από παραπλευρους κλάδους που δεν έχουν εξαιρεθεί θα πρέπει να παρακολουθούνται  κλειστά. Για βλάβες μεγέθους μεταξύ 10-20 mm, CT ή MRI θα πρέπει να λαμβάνονται κάθε 6-12 μήνες. Για κυστικές βλάβες μεγέθους >2 cm θα πρέπει να λαμβάνονται απεικονιστικές εξετάσεις κάθε 3-6 μήνες. Επιπροσθέτως, σε κάθε περίπτωση οι ασθενείς θα πρέπει να επαναξιολογούνται για οποιοδήποτε σύμπτωμα που θα μπορούσε να αποδοθεί στον όγκο.

Δεδομένης της υψηλής συχνότητας (30%) ανάπτυξης εξωπαγκρεατικών όγκων σε ασθενείς με IPMNs, θα πρέπει να λαμβάνεται φροντίδα για διερεύνηση των ασθενών για άλλες κακοήθεις νεοπλασίες σε περιοδική βάση.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η πρόγνωση για τα κυστικά νεοπλάσματα είναι κατά πολύ καλύτερη απότι το αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου, για το οποίο η 5ετής επιβίωση είναι 20-25% στις πλέον αισιόδοξες μελέτες.

Τα ορώδη νεοπλάσματα δεν είναι κακοήθη και συνεπώς έχουν 100% 5ετή επιβίωση. Καλοήθη  MCNs και καλοήθη IPMNs έχουν 95-100% 5ετή επιβίωση, με τα καλοήθη

MCNs να έχουν μηδενικό κίνδυνο υποτροπής.

Πολλοί ερευνητές συμφωνούν ότι η επιβίωση για το κακόηθες IPMN είναι μεταξύ 60-70%. Η χειρότερη πρόγνωση είναι για τα κακοήθη MCNs, τα οποία έχουν προβλεπόμενη 5ετή επιβίωση 50-60%^21,59.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Ahmad N.A., Kochman M.L., Lewis J.D, et al. Can EUS alone differentiate between malignant and benign cystic lesion of the pancreas? Am J Gastroenterol 2001;96:3295-3300.

2. Allen P.J., Jaques D.P., D’Angelica M., et al. Cystic lesions of the pancreas: selection criteria for operative and nonoperative management in 109 patients. J Gastrointest Surg 2003;7:970-977.

3. D’Angelica M., Brennan M.F., Suriawinata A.A., et al. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: an analysis of clinicopahtologic features and outcome. Ann Surg 2004;239:400-408.

4. Bassi C., Sarr M.G., Lillemoe K.D., et al. Natural history of intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMN): current evidence and implications for management. J Gastrointest Surg 2008;12 :645-650.

5. Becourt P.J. Recherches sur le pancreas: ses foncions et ses alterations organiques. Strasbourg, France: Levrault; 1830.

6. Billings B.J., Christein J.D., Harmsen W.S., et al. Quality-of-life after total pancreatectomy: is it really that bad on long-term follow-up? J Gastrointest Surg 2005;9:1059–1066 [discussion: 1066-1067].

7. Brugge W.R., Lewandrowski K., Lee-Lewandrowski E., et al. Diagnosis of pancreatic cystic neoplasms: a report of the cooperative pancreatic cyst study. Gastroenterology 2004;126:1330-1336.

8. Cameron J.L., Riall T.S., Coleman J., et al. One thousand consecutive pancreaticoduodenectomies. Ann Surg 2006;244:10-15.

9. Chari S.T., Yadav D., Smyrk T.C., et al. Study of recurrence after surgical resection of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas. Gastroenterology 2002;123:1500-1507.

10. Choi B.S., Kim T.K., Kim A.Y., et al. Differential diagnosis of benign and malignant intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas: MR cholangiopancreatography and MR angiography. Korean J Radiol 2003;4:157-162.

11. Choi M.G., Kim S.W., Han S.S., et al. High incidence of extrapancreatic neoplasms in patients with intraductal papillary mucinous neoplasms. Arch Surg 2006;141:51-56 [discussion: 56].

12. Compagno J., Oertel J.E. Mucinous cystic neoplasms of the pancreas with overt and latent malignancy (cystadenocarcinoma and cystadenoma). A clinicopathologic study of 41 cases. Am J Clin Pathol 1980;74:1-11.

13. Doi R., Fujimoto K., Wada M., et al. Surgical management of intraductal papillary mucinous tumor of the pancreas. Surgery 2002;132:80-85.

14. Eguchi H., Ishikawa O., Ohigashi H., et al. Patients with pancreatic intraductal papillary mucinous neoplasms are at high risk of colorectal cancer development. Surgery 2006;139:749-754.

15. Eriguchi N., Aoyagi S., Nakayama T., et al. Serous cystadenocarcinoma of the pancreas with liver metastases. J Hepatobiliary Pancreat Surg 1998;383:56-61.

16. Ferrone C.R., Correa-Gallego C., Warshaw A.L., et al. Current trends in pancreatic cystic neoplasms. Arch Surg 2009;144:448-454.

17. Fritz S., Warshaw A.L., Thayer S. Management of mucin-producing cystic neoplasms of the pancreas. Oncologist 2009;14:125-136.

18. Fritz S., Fernandez-del Castillo C., Mino-Kenudson M., et al. Global genomic analysis of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas reveals significant molecular differences compared with ductal adenocarcinoma. Ann Surg 2009;249:440-447.

19. Fujino Y., Matsumoto I., Ueda T., et al. Proposed new score predicting malignancy of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. Am J Surg 2007; 194:304-307.

20. Hernandez L.V., Mishra G., Forsmark C., et al. Role of endoscopic ultrasound (EUS) and EUS-guided fine needle aspiration in the diagnosis and treatment of cystic lesions of the pancreas. Pancreas 2002;25:222-228.

21. Hruban R.H., Takaori K., Klimstra D.S., et al. An illustrated consensus on the classification of pancreatic intraepithelial neoplasia and intraductal papillary mucinous neoplasms. Am J Surg Pathol 2004;28:977-987.

22. Garcea G., Ong S.L., Rajesh A., et al. Cystic lesions of the pancreas: a diagnostic and management dilemma. Pancreatology 2008;8:236-251.

23. George DH, Murphy F, Michalski R, et al. Serous cystadenocarcinoma of the pancreas: a new entity? Am J Surg Pathol 1989;13:61-6.

24. Jang J.Y., Kim S.W., Ahn Y.J., et al. Multicenter analysis of clinicopathologic features of intraductal papillary mucinous tumor of the pancreas: is it possible to predict the malignancy before surgery? Ann Surg Oncol 2005;12:124-132.

25. Izumo A., Yamaguchi K., Eguchi T., et al. Mucinous cystic tumor of the pancreas: immunohistochemical assessment of ‘‘ovarian-type stroma’’. Oncol Rep 2003;10:515-525.

26. Kamei K, Funabiki T, Ochiai M, et al. Multifocal pancreatic serous cystadenoma with atypical cells and focal perineural invasion. Int J Pancreatol 1991;10:161-172.

27. Kimura W., Nagai H., Kuroda A., et al. Analysis of small cystic lesions of the pancreas. Int J Pancreatol 1995;18:197-206.

28. Kloppel G., Solcia E., Longnecker D.S., et al. Histological typing of tumors of the Exocrine pancreas. In: World Health Organization. International histological classification of tumors. 2nd edition. Berlin: Springer; 1996. p. 15-21.

29. Klug J.C., Ng T.T., White S.C., et al. Pancreatic serous cystadenocarcinoma: a case report and review of the literature. J Gastrointest Surg 2009;13:1864-1868.

30. Kobari M., Egawa S., Shibuya K., et al. Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas comprise 2 clinical subtypes: differences in clinical characteristics and surgical management. Arch Surg 1999;134:1131-1136.

31. Kubo H., Chijiiwa Y., Akahoshi K., et al. Intraductal papillary-mucinous tumors of the pancreas: differential diagnosis between benign and malignant tumors by endoscopic ultrasonography. Am J Gastroenterol 2001;96:1429-1434.

32. Macari M., Finn M.E., Bennett G.L., et al. Differentiating pancreatic cystic neoplasms from pancreatic pseudocysts at MR imaging: value of perceived internal debris. Radiology 2009;251:77-84.

33. Maire F., Hammel P., Terris B., et al. Prognosis of malignant intraductal papillary mucinous tumours of the pancreas after surgical resection. Comparison with pancreatic ductal adenocarcinoma. Gut 2002;51:717-722.

34. Matsumoto T., Aramaki M., Yada K., et al. Optimal management of the branch duct type intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. J Clin Gastroenterol 2003;36:261-225.

35. Ohashi K., Mirukami Y., Muruyama M., et al. Four cases of mucus secreting pancreas cancer. Prog Dig Endosc 1982;20:348-351.

36. Ohno E., Hirooka Y., Itoh A., et al. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: differentiation of malignant and benign tumors by endoscopic ultrasound findings of mural nodules. Ann Surg 2009;249:628-634.

37. Pelaez-Luna M., Chari S.T., Smyrk T.C., et al. Do consensus indications for resection in branch duct intraductal papillary mucinous neoplasm predict malignancy? A study of 147 patients. Am J Gastroenterol 2007;102:1759-1764.

38. Phillips K., Fleming J.B., Tamm E.P., et al. Unusual pancreatic tumors. In: Cameron JL, editor. Current surgical therapy. 9th edition. Philadelphia: Moby Elsevier; 2008. p. 524-529.

39. Salvia R., Fernandez-del Castillo C., Bassi C., et al. Main-duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: clinical predictors of malignancy and long-term survival following resection. Ann Surg 2004;239:678-685 [discussion:685-687].

40. Sand J., Nordback I. The differentiation between pancreatic neoplastic cysts and pancreatic pseudocyst. Scand J Surg 2005;94:161-164.

41. Sarr M.G., Carpenter H.A., Praghaka L.P., et al. Clinical and pathologic correlation of 84 mucinous cystic neoplasms of the pancreas: can one reliably differentiate benign from malignant (or premalignant) neoplasms? Ann Surg 2000;231:205-212.

42. Sawhney M.S., Devarajan S., O’Farrel P., et al. Comparison of carcinoembryonic antigen and molecular analysis in pancreatic cyst fluid. Gastrointest Endosc 2009;69:1106-1110.

43. Schmidt C.M., White P.B., Waters J.A., et al. Intraductal papillary mucinous neoplasms: predictors of malignant and invasive pathology. Ann Surg 2007; 246:644-651 [discussion: 651-654].

44. Schnelldorfer T., Sarr M.G., Nagorney D.M., et al. Experience with 208 resections for intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas. Arch Surg 2008;143: 639-646 [discussion: 646].

45. Sohn T.A., Yeo C.H., Cameron J.L., et al. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: an updated experience. Ann Surg 2004;239:788-797 [discussion: 797-799].

46. Sugiyama M,. Atomi Y. Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas: imaging studies and treatment strategies. Ann Surg 1998;228:684-691.

47. Sugiyama M., Atomi Y. Extrapancreatic neoplasms occur with unusual frequency in patients with intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas. Am J Gastroenterol 1999;94:470-473.

48. Sugiyama M., Izumisato Y., Abe N., et al. Predictive factors for malignancy in intraductal papillary-mucinous tumours of the pancreas. Br J Surg 2003;90: 1244-1249.

49. Tanaka M., Chari S., Adsay V., et al. International consensus guidelines for management of intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Pancreatology 2006;6:17-32.

50. Terris B., Ponsot P., Paye F., et al. Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas confined to secondary ducts show less aggressive pathologic features as compared with those involving the main pancreatic duct. Am J Surg Pathol 2000;24:1372-1377.

51. Volkan Adsay N. Cystic lesions of the pancreas. Mod Pathol 2007;20(Suppl 1): S71-93.

52. Yamaguchi K., Ogawa Y, Chijiiwa K, et al. Mucin-hypersecreting tumors of the pancreas: assessing the grade of malignancy preoperatively. Am J Surg 1996;171:427-431.

53. Yamaguchi K., Yokohata K., Noshiro H., et al. Mucinous cystic neoplasm of the pancreas or intraductal papillary-mucinous tumour of the pancreas. Eur J Surg 2000;166:141-148.

54. Yamao K., Nakamura T., Suzuki T., et al. Endoscopic diagnosis and staging of mucinous cystic neoplasms and intraductal papillary-mucinous tumors. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2003;10:142-146.

55. Warshaw A.L., Compton C.C., Lewandrowski K., et al. Cystic tumors of the pancreas-new clinical, radiologic, and pathologic observations in 67 patients. Ann Surg 1990;21:432-443.

56. Waters J.A., Schmidt C.M., Pinchot J.W., et al. CT vs MRCP: optimal classification of IPMN type and extent. J Gastrointest Surg 2008;12:101-109.

57. White R., D’Angelica M., Katabi N., et al. Fate of the remnant pancreas after resection of noninvasive intraductal papillary mucinous neoplasm. J Am Coll Surg 2007;204:987-993 [discussion: 993-995].

58. Wilentz R.E., Albores-Saavedra J., Zahurak M., et al. Pathologic examination accurately predicts prognosis in mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Am J Surg Pathol 1999;23:1320-1327.

59. Wilentz RE, Albores-Saavedra J, Hruban RH. Mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Semin Diagn Pathol 2000;17:31-42.

60. Woo S.M., Ryu J.K., Lee S.H., et al. Branch duct intraductal papillary mucinous neoplasms in a retrospective series of 190 patients. Br J Surg 2009;96:405-411.

61. Woodside K.J., Riall T.S. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. In: Cameron JL, editor. Current surgical therapy. 9th edition. Philadelphia: Moby Elsevier; 2008. p. 530-534.

62. Wu J et al. Whole-exome sequencing of neoplastic cysts of the pancreas reveals recurrent mutations in components of ubiquitin-dependent pathways. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:21188-21193.