ΚΕΦΑΛΑΙΟ Ι

ΚΕΦΑΛΑΙΟ Ι

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Ο Ο-Κ καρκίνος αντιπροσωπεύει γενετικώς πολύπλοκη διεργασία και οι επερχόμενες μεταβολές συνοδεύονται συχνά από την πρόοδο και την εξέλιξη μίας προκαρκινικής βλάβης (αδένωμα) σε διηθητικό καρκίνωμα.

Η διαδοχή (αλληλουχία) των μοριακών και γενετικών αλλαγών που οδηγεί στη μεταμόρφωση από αδενωματώδη πολύποδα σε εμφανές καρκίνωμα έχει περιγραφεί από τους Fearon και  Vogelstein το 1988.  

Σε ένα πρώϊμο στάδιο επέρχονται μερικές γενετικές μεταλλάξεις αρχίζοντας με αδρανοποίηση του APC γονιδίου, η οποία οδηγεί σε μη ελεγχόμενο κυτταρικό πολλαπλασιασμό στην επιφάνεια της εντερικής κρύπτης. Το γονίδιο αυτό ανακαλύφθηκε αρχικά σε άτομα με οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση (Familiar Adenomatous Polyposis ‘FAP’). Η πρωτεϊνη η κωδικοποιημένη από το γονίδιο FAP είναι σημαντική στην ενεργοποίηση των ογκογονιδίων c-myc και cyclin D1, που οδηγούν εξελικτικά σε κακοήθη φαινότυπο.

Εάν η APC μετάλλαξη μεταβιβασθεί στους απογόνους τότε καταλήγει στο σύνδρομο της οικογενούς αδενωματώδους πολυποδίασης. Αν και το σύνδρομο αυτό είναι σπάνιο κληρονομικό σύνδρομο, που ευθύνεται για το 1% των περιπτώσεων του Ο-Κ καρκίνου, όμως οι APC μεταλλάξεις είναι αρκετά συχνές στο σποραδικό Ο-Κ καρκίνο.

Επιπροσθέτως προς τις APC μεταλλάξεις, συμβαίνουν και άλλες επιγενετικές μεταβολές, όπως: ανώμαλη μεθυλίωση DNA μπορεί να προκαλέσει αδράνεια σε κατασταλτικά ογκογονίδια ή ενεργοποίηση άλλων ογκογονιδίων που διακυβέυουν τη γενετική ισορροπία και που τελικώς οδηγούν σε κακοήθη μεταμόρφωση.

Άλλα σημαντικά γονίδια στην καρκινογένεση περιλαμβάνουν το Κ-ras ογκογονίδιο, απώλεια της ετεροζυγωτίας στο χρωμόσωμα 18 (LOH), που οδηγεί σε αδρανοποίηση των SMAD (DPC-4) και DCC (deleted in colon cancer) κατασταλτικών ογκογονιδίων, εξάλειψη του χρωμοσωμιακού σκέλους 17p και μεταλλάξεις στο p53 κατασταλτικό ογκογονίδιο. Αυτές οι σωρευτικές (αθροιστικές) απώλειες της λειτουργίας των κατασταλτικών ογκογονιδίων εμποδίζουν την απόπτωση των κυττάρων και καθιστούν τα κύτταρα αθάνατα, παρατείνοντα την ζωή τους αορίστως.

Μία άλλη διαδρομή καρκινογένεσης περιλαμβάνει τη μετάλλαξη των γονιδίων ελέγχου λανθασμένου συνδυασμού και επιδιορθώσεως DNA βλαβών (DNA mismatch repair genes). Συγκεκριμένα μία υποομάδα Ο-Κ καρκίνων χαρακτηρίζεται από ανεπαρκή διόρθωση λανθασμένων συνδυασμών νουκλεοτιδίων στο DNA (deficient DNA mismatch repair). Ο προκύπτων φαινότυπος έχει συνδεθεί με μεταλλάξεις των hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2 και GTBP γονιδίων, που έχουν αναγνωρισθεί ως εμπλεκόμενα στην αναγνώριση και διόρθωση λανθασμένων συνδυασμών νουκλεοτιδικών βάσεων στο DNA. Αποτέλεσμα των μεταλλάξεων αυτών είναι η επονομαζόμενη υψίσυχνη μικροδορυφορική αστάθεια (high frequency microsatellite instability ‘H-MSI’), η οποία τυγχάνει χαρακτηριστικό γνώρισμα του συνδρόμου του κληρονομικού μη πολυποδιακού καρκίνου του παχέος εντέρου (Hereditary non polyposis colon cancer syndrome ‘HNPCC’ ή Lynch syndrome) και ευθύνεται για το 6% περίπου όλων των Ο-Κ καρκίνων. Η γενετική αυτή αστάθεια ανευρίσκεται στο 90% των HNPCC και στο 15% των σποραδικών Ο-Κ καρκίνων. Περίπου 15% των Ο-Κ καρκίνων αναπτύσσονται αρχικά λόγω ελαττωματικής λειτουργίας του dMMR μηχανισμού. Περισσότερες λεπτομέρειες θα αναφερθούν στο κεφάλαιο του κληρονομικού Ο-Κ καρκίνου του παχέος εντέρου.

Μία χωριστή οδός καρκινογένεσης αναφέρεται στις φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου (Inflammatory Bowel Diseases ‘IBD’). Η χρόνια φλεγμονή όπως η ελκώδης κολίτις καταλήγει σε γενετικές μεταβολές που οδηγούν σε δυσπλασία και καρκίνο.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ

Η συχνότητα του Ο-Κ καρκίνου του παχέος εντέρου ήταν αμελητέα πριν από τον 20^ο αιώνα. Έκτοτε αυξήθηκε εντυπωσιακά λόγω της οικονομικής ανάπτυξης και της βιομηχανοποίησης της δυτικής κοινωνίας.

Σήμερα, ο καρκίνος του παχέος εντέρου είναι ο συχνότερος καρκίνος του γαστρεντερικού σωλήνος. H Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία υπολόγισε σε 148. 810 νέες περιπτώσεις καρκίνου παχέος εντέρου και σε 49.910 τους θανάτους από τη νόσο το 2008. Η ίδια επιστημονική εταιρεία, το 2010, υπολόγισε σε 102.900 νέες περιπτώσεις καρκίνου του κόλου και 39.670 περιπτώσεις καρκίνου του ορθού. Η κατανομή ανάλογα με το φύλο αφορούσε 72.090 άνδρες και 70.480 γυναίκες, ενώ οι θάνατοι ανήλθαν σε 51.370 περίπου περιπτώσεις.

Στο Ηνωμένο Βασίλειο της Βρετανίας 36.766 ασθενείς διαγνώσθηκαν με Ο-Κ καρκίνο το 2005 και 15.957 ασθενείς πέθαναν από την νόσο το ίδιο έτος.  

Διεθνώς, αν και η συχνότητα διαφέρει από χώρα σε χώρα ο Π.Ο.Υ. το έτος 2003 υπολόγισε, κατά προσέγγιση, τις νέες περιπτώσεις καρκίνου του παχέος εντέρου σε 944.717 και τους θανάτους από τη νόσο σε 492.000 κατ’  εκείνο το έτος. Γενικά, υψηλά ποσοστά Ο-Κ καρκίνου παρατηρήθηκαν στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, τον  Καναδά, την Ιαπωνία, μέρη της Ευρώπης, τη Ν.Ζηλανδία, την Αυστραλία και το Ισραήλ. Χαμηλή συχνότητα παρατηρήθηκε σε Ινδία και Αλγερία. Η πλειονότητα του καρκίνου του παχέος εντέρου συμβαίνει, ακόμη, στις βιομηχανοποιημένες χώρες. Προσφάτως αύξηση της συχνότητος έχει παρατηρηθεί σε πολλά μέρη της Ιαπωνίας, της Κίνας (Σανγκάη)και σε μερικές Ανατολικο-Ευρωπαϊκές χώρες.

Από τις 150.000 περίπου νέες περιπτώσεις Ο-Κ καρκίνου που διαγνώσκονται ετησίως στις  Ηνωμένες πολιτείες, όπως αναφέρθηκε ανωτέρω, ποσοστό <1% (περίπου 80 άτομα/έτος) αφορά ασθενείς κάτω της ηλικίας των 20 ετών. Στα παιδιά ο Ο-Κ καρκίνος είναι ο 2^ος συχνότερος καρκίνος του πεπτικού μετά τους ηπατικούς όγκους. Η συχνότητα κυμαίνεται σε 1.3-2 περιπτώσεις/1.000.000 κατοίκους. Οι περισσότερες περιπτώσεις παρουσιάζονται στη 2^η δεκαετία της ζωής. O νεότερος ασθενής που έχει ανακοινωθεί ήταν 9 μηνών. Τα παιδιά είναι πιθανότερο να έχουν προχωρημένη νόσο κατά το χρόνο της διαγνώσεως συγκριτικά με τους ενήλικες, με δυσμενέστερους ιστολογικούς τύπους (βλεννώδεις  αδενοκαρκίνους) που οριστικά συντείνουν  σε χειρότερη πρόγνωση.

Η μεγίστη πλειονότητα του Ο-Κ καρκίνου αφορά αδενοκαρκινώματα (98%). Άλλοι σπάνιοι καρκίνοι, ιδιαίτερα στο ορθό, περιλαμβάνουν: καρκινοειδή (0.4%), λεμφώματα (1.3%) και σαρκώματα (0.3%). Πλακοκυτταρικός καρκίνος μπορεί να αναπτυχθεί στη μεταβατική ζώνη από το ορθό προς το πρωκτικό χείλος και θεωρούνται καρκίνοι του πρωκτού (anal carcinomas). Πολύ σπάνιες περιπτώσεις πλακοκυτταρικού καρκίνου του ορθού έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα. Σε σχέση με την εντόπιση του όγκου, κατά προσέγγιση, 20% του Ο-Κ καρκίνου αναπτύσσεται στο τυφλό, 20% στο ορθό και 10% στο ορθοσιγμοειδικό όριο. Κατά προσέγγιση επίσης, 25% αναπτύσσεται στο σιγμοειδές κόλον.

ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ/ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ

Ο Ο-Κ καρκίνος του παχέος εντέρου παραμένει μεγάλο πρόβλημα υγείας διεθνώς. Η συχνότητα και η θνησιμότητα έχουν παρουσιάσει μία βραδεία πτώση κατά τα τελευταία 20 χρόνια στις Ηνωμένες Πολιτείες. Συγκεκριμένα, από 66,3/100.000 κατοίκους το 1985 η συχνότητα ελαττώθηκε σε 45.5/100.000 κατοίκους το 2006. (Β= ΑCS 2011 ΄2’) Ο ρυθμός ελάττωσης επιταχύνθηκε από το 1998-2006 σε 3%/έτος στους άνδρες και 2.2%/έτος στις γυναίκες, τούτου οφειλομένου στην έγκαιρη διαγνωστική προσπέλαση, αποκάλυψη και αφαίρεση πολυπόδων, προτού εξελιχθούν σε καρκίνο. Παρά ταύτα παραμένει κατ’άλλους ο 2^ος  συχνότερος καρκίνος από απόψεως θνησιμότητας στις ΗΠΑ και κατ’ άλλους ο 3^ος συχνότερος καρκίνος, σε αμφότερα τα φύλα. H Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία υπολογίζει ότι ο Ο-Κ καρκίνος ευθυνόταν για το 9% όλων των θανάτων (49.920) από καρκίνο στις ΗΠΑ το 2009. Γενικά η θνησιμότητα έχει ελαττωθεί σε αμφότερα τα φύλα τις τελευταίες δύο δεκαετίες. Η επιβίωση το 1^ο  και τον 5^ο χρόνο ανήλθε σε  83% και 64% αντιστοίχως. Όταν ο Ο-Κ αποκαλυφθεί εγκαίρως και είναι εντοπισμένος η πενταετής επιβίωση είναι 90% Επίσης πρέπει να τονισθεί ότι ο κίνδυνος εμφάνισης Ο-Κ καρκίνου κατά τη διάρκεια της ζωής είναι 6% περίπου στο γενικό πληθυσμό στις ΗΠΑ. Η ελάττωση οφείλεται στη πτώση της συχνότητας και στη βελτίωση της έγκαιρης διαγνώσεως και θεραπείας.

ΦΥΛΗ

Η συχνότητα του Ο-Κ καρκίνου είναι υψηλότερη στις Δυτικές χώρες απ’ότι στις Ασιατικές και τις Αφρικανικές χώρες. Η 5ετής επιβίωση είναι χαμηλότερη στους μαύρους (55%) απ’ότι στους λευκούς (66%). Μεταξύ θρησκευτικών δογμάτων είναι συχνότερος στην Εβραϊκή φυλή.

Ασθενείς μαύρης φυλής με σταδίο της νόσου ΙΙ και ΙΙΙ είχαν μικρότερη γενική επιβίωση και ελεύθερη περίοδο υποτροπής της νόσου σε σύγκριση με ασθενείς της λευκής φυλής αντιστοίχου σταδίου και θεραπείας. Επίσης η θνησιμότητα υπήρξε μεγαλύτερη στους ασθενείς της μαύρης φυλής απ’ότι στους ασθενείς της λευκής φυλής στην περίοδο 1985-2008.  Η διαφορά θα μπορούσε να σμικρυνθεί με κατάλληλη προπαίδεια από απόψεως προλήψεως και θεραπευτικής αντιμετωπίσεως της νόσου, περιλαμβανομένων των κολονοσκοπήσεων και των πολυπεκτομών.

ΦΥΛΟ

Η συχνότητα της νόσου σε σχέση με το φύλο ελαφρώς υπερέχει στους άνδρες. Η συχνότητα του Ο-Κ καρκίνου, ηλικιακά προσαρμοσμένη, ήταν 65 άνδρες/100.000 κατοίκους και 47 γυναίκες/100.000 κατοίκους  μεταξύ 1995 και 1999. Η σχέση ανδρών/γυναικών ήταν 1,37%. Η θνησιμότητα ήταν υψηλότερη στους άνδρες (25.4/100.000) απ’ότι στις γυναίκες (18/100.000) το 1999. Ο καρκίνος του αριστερού κόλου ήταν συχνότερος στους άνδρες και του δεξιού ημιμορίου στις γυναίκες.

ΗΛΙΚΙΑ

Η συχνότητα του Ο-Κ καρκίνου αρχίζει να αυξάνει μετά την ηλικία των 35 ετών και απότομα μετά την ηλικία των 50 ετών κορυφούμενο στην 7^η δεκαετία. Ποσοστό > 90% του Ο-Κ καρκίνου συμβαίνει μετά την ηλικία των 50 ετών. Όμως, σποραδικές περιπτώσεις έχουν αναφερθεί στα παιδιά και στους ενήβους. O χρόνος εξελίξεως μίας προκαρκινικής βλάβης σε καρκίνο κυμαίνεται από 10-20 χρόνια.  

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η αιτιολογία του Ο-Κ καρκίνου ανάγεται σε πολλούς παράγοντες. Μεταξύ αυτών γενετικοί παράγοντες, περιβαλλοντικοί παράγοντες (περιλαμβανομένης της διατροφής) και φλεγμονώδεις καταστάσεις του εντέρου είναι μεταξύ των προεξαρχόντων αιτίων που συμβάλλουν στη γένεση του καρκίνου του παχέος εντέρου.

Κατά προσέγγιση 75% του Ο-Κ καρκίνου είναι σποραδικοί καρκίνοι και εμφανίζονται σε ασθενείς χωρίς να προϋπάρχουν ή συνυπάρχουν παράγοντες υψηλού κινδύνου. Το υπόλοιπο 25% συμβαίνει σε άτομα που ανήκουν στην ομάδα υψηλού κινδύνου με οικογενειακό ή ατομικό συχνά ιστορικό Ο-Κ καρκίνου ή πολυπόδων, οι τελευταίοι των οποίων είναι παρόντες σε 15%-20% των περιπτώσεων. Άλλοι σημαντικοί παράγοντες υψηλού κινδύνου είναι ορισμένες γενετικές προδιαθέσεις, όπως ο κληρονομικός μη πολυποδιακός Ο-Κ καρκίνος (4%-7% των περιπτώσεων) και η οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση  (<1% των περιπτώσεων). Επίσης, οι φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου (1% των περιπτώσεων).

ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

ΔΙΑΤΡΟΦΗ

Οι διαιτητικοί παράγοντες είναι το αντικείμενο πολλών τρεχουσών ερευνών.  Επιδημιολογικές μελέτες έχουν συσχετίσει αυξημένο κίνδυνο Ο-Κ καρκίνου με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητος σε κόκκινο κρέας και ζωϊκό λίπος, δίαιτα φτωχή σε φυτικές ίνες και χαμηλή πρόσληψη φρούτων και λαχανικών. Ιδιαίτερα σιτιζόμενοι με διατροφή πλούσια σε ακόρεστα ζωϊκά λίπη και  κορεσμένα φυτικά έλαια (καλαμποκέλαιο, έλαιο καρθάμου) έχουν υψηλότερη συχνότητα Ο-Κ καρκίνου. Ο μηχανισμός δράσεως των ουσιών αυτών είναι άγνωστος.

Τα κορεσμένα λίπη από γαλακτοκομικά προϊόντα δεν έχουν την ίδια καρκινογόνο δράση, ούτε τα έλαια που περιέχουν ολεϊκό οξύ (λχ ελαιόλαδο, καρυδέλαιο, ιχθυέλαιο). Τα Ω-3 και τα Ω-6 μονοακόρεστα λιπαρά οξέα φαίνεται να είναι λιγότερο καρκινογόνα απ’ότι τα ακόρεστα ή πολυακόρεστα λίπη. Πρόσφατα επιδημιολογικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι η υψηλή κατανάλωση ψαρικών μπορεί να παρέχει προστασία έναντι της ανάπτυξης του Ο-Κ καρκίνου. Μακροχρόνιες δίαιτες με κόκκινο κρέας ή επεξεργασμένο κρέας φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο στο Ο-Κ καρκίνο. Δίαιτα πλούσια σε φυτικές ίνες φαίνεται να δρα προστατευτικώς έναντι του Ο-Κ καρκίνου. Ιδιαίτερα, δημητριακά και ολικής αλέσεως σιτηρά βρέθηκαν να είναι αποτελεσματικά. Επίσης, σε μία μελέτη βρέθηκε ότι η χρήση υγειάρτου συνοδευόταν από χαμηλό κίνδυνο καρκίνου. Οι φυτικές ίνες συντείνουν στο σχηματισμό ογκώδους μαλθακής κοπρανώδους μάζας, που διαλύουν και ελαττώνουν την πυκνότητα των προσληφθέντων με τη τροφική αλυσίδα ορισμένων, δυνητικώς, καρκινογόνων ουσιών. Επίσης, ελαττώνει το χρόνο μεταφοράς της κοπρανώδους ύλης, επιτρέποντας μικρότερη χρονική επαφή αυτής με τον βλεννογόνο του εντέρου.

Η χαμηλή συχνότητα Ο-Κ καρκίνου στους ιθαγενείς της Αφρικής αποδίδεται στη υψηλή περιεκτικότητα της διατροφής τους σε φυτικές ίνες  και στην χαμηλή σε ζωϊκά λίπη δίαιτα τους. Το αποτέλεσμα αυτό αναστρέφεται, όταν οι άνθρωποι αυτοί υιοθετούν δυτικό σε σύνθεση διατροφολόγιο. Αυξημένη πρόσληψη ασβεστίου φαίνεται να ασκεί προστατευτική δράση στο βλεννογόνο του εντέρου δεσμεύοντας χολικά οξέα και λιπαρά οξέα. Τα καταλήγοντα άλατα ασβεστίου ασκούν αντι-υπερπλαστική δράση, ελαττώνοντας την παραγωγή κυττάρων εντός της εντερικής κρύπτης. Μία διπλή τυφλή καλά σχεδιασμένη μελέτη έδειξε στατιστικώς σημαντική ελάττωση στην ανάπτυξη μετάχρονων ορθο-κολικών αδενωμάτων.  Άλλες τροφές περιέχουσες  σελήνιο, καρωτινοειδή και βιταμίνες Α,C και Ε μπορεί να ασκούν προστατευτική επίδραση αφαιρώντας ελεύθερες ρίζες οξυγόνου από το έντερο.

ΤΡΟΠΟΙ ΚΑΙ ΕΞΕΙΣ ΤΟΥ ΖΗΝ

Οι τρόποι και οι έξεις του ζήν, όπως η κατανάλωση  οινοπνεύματος και καπνού, η παχυσαρκία, η καθιστική ζωή και ο σακχαρώδης διαβήτης έχουν συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο Ο-Κ καρκίνου.

ΑΛΚΟΟΛΗ

Η πρόσληψη πάνω από 30 gr ημερησίως αλκοόλης συνοδεύεται με αυξημένο κίνδυνο Ο-Κ καρκίνου. Η δε εντόπιση του όγκου είναι συχνότερη στο ορθό απ’ότι στο κόλον.Οι κίνδυνοι φαίνονται μεγαλύτεροι με τη χρήση ζύθου (μπύρας) παρά οίνου. Σε μία μελέτη βρέθηκε ότι η ημερήσια κατανάλωση 32 ουγγιών μπύρας αυξάνει τον κίνδυνο Ο-Κ καρκίνου στους άνδρες (odds ratio 3.5).

ΚΑΠΝΙΣΜΑ

Το κάπνισμα, ιδιαίτερα όταν αρχίζει σε νεαρή ηλικία, αυξάνει το κίνδυνο του Ο-Κ καρκίνου. Ο πιθανός μηχανισμός ογκογένεσης περιλαμβάνει την παραγωγή τοξικών πολυκυκλικών αρωματικών αμινών και την έναρξη αγγειογενετικών διεργασιών. Σε μία μελέτη υποστηρίζεται ότι το κάπνισμα σε ασθενείς με Ο-Κ καρκίνο και γενετική αστάθεια (high microsatellite instability) συνοδεύεται από μεγαλύτερη θνησιμότητα.

ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ

Η σχέση της σωματικής μάζας (Body mass index ‘BMI’) με τον κίνδυνο ανάπτυξης Ο-Κ καρκίνου έχει αναφερθεί ιδιαίτερα σε συγκριτικά πρώϊμα στάδια της καρκινoγένεσης και κυρίως στους άνδρες. Σε μία μελέτη παχυσάρκων ασθενών βρέθηκε ότι η ενεργοποίηση της β-catenin (CTNNB1) συνοδευόταν με καλύτερη επιβίωση (ολική και ειδική) υποδηλούσα, ότι οι μεταβολές της Wnt-CTNNB1 διόδου στην έκβαση της νόσου τροποποιείται από το δείκτη ΒΜΙ και τη φυσική δραστηριότητα.

ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

Ο διαβήτης αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα για Ο-Κ καρκίνο. Aσθενείς με Ο-Κ καρκίνο και διαβήτη τύπου ΙΙ παρουσιάζουν υψηλότερη θνησιμότητα συγκριτικά με ασθενείς που δεν έχουν διαβήτη. Η αιτία που συντείνει σε αυτό είναι η συνοδός νόσος εκ του καρδιοαγγειακού συστήματος λόγω του διαβήτου.

ΨΥΧΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ

Ασθενείς πάσχοντες από ψυχικές παθήσεις με προεξάρχουσα την άννοια αποτελούν ιδιαίτερη κατηγορία αυξημένης θνησιμότητας από Ο-Κ καρκίνο λόγω καθυστερημένης διαγνώσεως και, κυρίως, λήψεως θεραπευτικών μέτρων (Χειρουργικής και Α-Χ θεραπείας).

ΧΟΛΟΚΥΣΤΕΚΤΟΜΗ

Μετά από χολοκυστεκτομή τα χολικά οξέα ρέουν ελεύθερα αυξάνοντας την έκθεση στη διασπαστική δράση των εντερικών βακτηριδίων. Αυτή η σταθερή έκθεση αυξάνει την αναλογία των καρκινογόνων υποπροϊόντων των χολικών οξέων. Μία μετα-ανάλυση έδειξε αυξημένη ανάπτυξη καρκίνου του δεξιού ημιμορίου του παχέος εντέρου μετά χολοκυστεκτομή. Παρά ταύτα τα προκύπτοντα στοιχεία δεν είναι ακαταμάχητα ώστε να επιβάλλουν προκλινικό σχεδιασμό ερεύνης της συγκεκριμένης πληθυσμιακής ομάδος.

ΦΑΡΜΑΚΑ

Τη τελευταία 20ετία παρατηρήθηκε πτώση της θνησιμότητας σε ασθενείς που λαμβάνει ασπιρίνη. Η λήψη 600mg ασπιρίνης ημερησίως για διάστημα 25 μηνών έδειξε ελάττωση της συχνότητος εμφάνισης καρκίνου μετά από 55.7 μήνες παρακολούθησης σε φορείς κληρονομικού Ο-Κ καρκίνου. Παρά ταύτα περαιτέρω μελέτη απαιτείται προς καθορισμό του ιδεώδους δοσολογικού  σχήματος και του χρονικού διαστήματος.

Παράγοντες συνοδευόμενοι από χαμηλό κίνδυνο ανάπτυξης Ο-Κ καρκίνου περιλαμβάνουν, επίσης, τη λήψη φυλλικού οξέος και τη θεραπεία υποκαταστάσεως με οιστρογόνα. Όμως, το πλείστον των μελετών αυτών αφορούν αναδρομικές επιδημιολογικές μελέτες και θα πρέπει να τεκμηριωθούν με σχεδιασμένες κλινικές μελέτες.

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης Ο-Κ καρκίνου αυξάνει στα 1^ου βαθμού συγγενείας μέλη των προσβεβλημένων ασθενών. Για τους απoγόνους ο σχετικός κίνδυνος (relative risk) είναι 2.42 και αυξάνει σε 4.5 όταν περισσότερα του ενός μέλη της οικογένειας έχουν προσβληθεί. Εάν το 1^ου βαθμού συγγενείας μέλος είναι ηλικίας  <45 ετών κατά το χρόνο της διάγνωσης ο σχετικός κίνδυνος είναι ακόμη μεγαλύτερος.

Αναφορικά με το ατομικό ιστορικό της παρουσίας Ο-Κ καρκίνου ή πολυπόδων: Από τους ασθενείς με Ο-Κ καρκίνο, 30% των ασθενών έχουν σύγχρονες βλάβες, συνήθως αδενωματώδεις πολύποδες. Περίπου 40%-50% των ασθενών έχουν πολύποδες σε εξετάσεις παρακολουθήσεως (follow up colonoscopy). Από τους ασθενείς με πολύποδες που ανακαλύφθηκαν μέσω κολονοσκοπήσεως, σε ποσοστό 29% από αυτούς ανευρίσκονται νέοι πολύποδες ένα έτος αργότερα. Κακοήθεια αναπτύσσεται σε 2%-5% των ασθενών. Ο κίνδυνος καρκίνου, σε ανθρώπους που αφαιρέθηκαν πολύποδες, είναι 2.7-7.7 φορές συχνότερος απ’ότι στο γενικό πληθυσμό.

ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Όσον αφορά τους γενετικούς παράγοντες, αρκετά σημεία παραμένουν άγνωστα. Παρά ταύτα η τρέχουσα έρευνα δείχνει ότι οι γενετικοί παράγοντες μοιράζονται τη μερίδα του λέοντος στην καρκινογένεση.

ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΑΔΕΝΩΜΑΤΩΔΗΣ ΠΟΛΥΠΟΔΙΑΣΗ (FAP)

Σύνδρομο κληρονομούμενο κατά τον επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα, το οποίο καταλήγει στην ανάπτυξη περισσοτέρων των 100 αδενωματωδών πολυπόδων και σε ένα σύνολο, επίσης, εξω-εντερικών εκδηλώσεων.

Το ελάττωμα εντοπίζεται στο APC γονίδιο (μεταβιβαζόμενη κληρονομική μετάλλαξη), το οποίο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 5 και στo επιτόπιο q21. Η νόσος χαρακτηρίζεται από το σχηματισμό εκατοντάδων πολυπόδων, οστεωμάτων, δεσμοειδών όγκων και ενίοτε όγκων του εγκεφάλου. Οι πολύποδες αυτοί δεν έχουν περισσότερες πιθανότητες να υποστούν κακοήθη εξαλλαγή απ’ ότι οι πολύποδες στο γενικό πληθυσμό.

Ο μεγάλος αριθμός πολυπόδων, όμως, εκθέτει τον ασθενή σε μεγαλύτερο κίνδυνο να υποστεί καρκίνο. Εάν παραμείνουν χωρίς θεραπεία τότε αναπτύσσεται καρκίνος σε 100% των ασθενών, όταν φθάσουν στην ηλικία των 40 ετών. Οποτεδήποτε το κληρονομικό στοιχείο τεκμηριωθεί, περίπου σε 20% των περιπτώσεων  βρίσκεται ότι προκλήθηκαν από αυτόματη μετάλλαξη.

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΣ ΜΗ ΠΟΛΥΠΟΔΙΑΚΟΣ ΟΡΘΟΚΟΛΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ

( ΗΝPCC ή  ΣΥΝΔΡΟΜΟ  LYNCH )

 Σύνδρομο κληρονομούμενο κατά τον επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα. Το ελάττωμα οφείλεται σε βλάβη των γονιδίων ελέγχου και επιδιορθώσεως κακο-συνδυασμένου DNA (dMMR) εντοπιζομένων στα χρωμοσώματα 2,3 και 7 και πιθανόν και σε άλλες γονιδιακές βλάβες που δεν έχουν αποκαλυφθεί ακόμη. Τα άτομα αυτά έχουν τον ίδιο αριθμό πολυπόδων, όπως ο γενικός πληθυσμός, αλλά οι πολύποδές των έχουν μεγαλύτερη τάση να καταστούν κακοήθεις, δηλαδή το σύνδρομο μεταφέρει 40% επικινδυνότητα ανάπτυξης  Ο-Κ καρκίνου εφ΄όρου ζωής και είναι η αιτία αναπτύξεως του 6% του συνόλου των Ο-Κ καρκίνων του παχέος εντέρου. Επίσης, τα άτομα αυτά έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ουροθηλιακού και ενδομητριοειδούς καρκίνου και άλλων λιγότερο συχνών καρκίνων (στομάχου, θυρεοειδούς και εγκεφάλου).

ΑΝΑΘΕΩΡΗΜΕΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΤΟΥ AMSTERDAM

Επιλογή ασθενών με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης Ο-Κ Καρκίνου

• Τρεις ή περισσότεροι συγγενείς με καρκίνο (Ο-Κ, ενδομητρίου, λεπτού εντέρου και ουροθηλίου (νεφρική πύελος και ουρητήρας).
• Ένα πάσχον μέλος είναι 1^ου βαθμού συγγενής των άλλων δύο.
• Διάγνωση σε μία ή περισσότερες περιπτώσεις πριν την ηλικία των 50 ετών.
• Δύο γενεές τουλάχιστον έχουν προσβληθεί.
• FAP έχει αποκλεισθεί.
• Οι όγκοι έχουν υποστεί επανεξέταση και επαναξιολόγηση ιστολογικώς.

ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΕΝΤΕΡΟΥ

Οι φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης Ο-Κ καρκίνου. Η κακοήθης διαδρομή σε αυτούς τους ασθενείς δεν προϋποθέτει την αλληλουχία αδενώματος-καρκινώματος. Ο κίνδυνος αναπτύξεως καρκίνου αυξάνει με τη διάρκεια της νόσου και την έκταση της εντερικής προσβολής.

Η συχνότητα ανάπτυξης καρκίνου στην ελκώδη κολίτιδα, μετά 10ετή νόσηση, ανέρχεται σε 1%/έτος.  Γιαυτό οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για δυσπλαστικές αλλοιώσεις μέσω ετήσιας κολονοσκοπήσεως.

Η συχνότητα του Ο-Κ καρκίνου σε ασθενείς με νόσο Crohn είναι 4-20 φορές μεγαλύτερη από εκείνη του γενικού πληθυσμού και συμβαίνει σε ασθενείς με 10ετή επίσης νόσηση. Ο μέσος όρος ηλικίας των ασθενών κατά την διάγνωση του καρκίνου είναι 45-55 ετών. Είναι δηλαδή νεότεροι του αντιστοίχου στο φυσιολογικό πληθυσμό κατά μία δεκαετία.

Ο καρκίνος αναπτύσσεται συνήθως σε στενωτικές περιοχές  και σε εκτός λειτουργίας τμήματα του εντέρου (defunctioning segments). Σε ασθενείς με νόσο στην περινεϊκή περιοχή, η κακοήθεια είναι συχνά παρούσα σε συριγγώδεις πόρους. Οι ασθενείς με νόσο του Crohn πρέπει να υποβάλλονται στο ίδιο πρωτόκολλο παρακολουθήσεως με ασθενείς πάσχοντες από ελκώδη κολίτιδα.

ΙΣΤΟΡΙΚΟ - ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Όλοι οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται στη λήψη πλήρους ιστορικού, συμπεριλαμβανομένου του οικογενειακού ιστορικού και της εκτίμησης των παραγόντων κινδύνου αναπτύξεως Ο-Κ καρκίνου.

Λόγω της μεγάλης έμφασης που έχει δοθεί στις προληπτικές διαγνωστικές εξετάσεις, ο Ο-Κ καρκίνος σήμερα αποκαλύπτεται συχνά κατά τη διάρκεια των εξετάσεων αυτών ή προκειμένου για καρκίνο του ορθού με δακτυλική ή πρωκτοσκοπική εξέταση. Ιδιαίτερα τονίζεται ότι, η δακτυλική εξέταση θα πρέπει να επιβάλλεται σαν εξέταση ρουτίνας σε κάθε περίπτωση.

Άλλες συνήθεις κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν σιδηροπενική αναιμία , αιμορραγία από το ορθό, κοιλιακό άλγος, αλλαγές των συνηθειών του εντέρου και εντερική απόφραξη ή διάτρηση.

Οι όγκοι οι εντοπιζόμενοι στο δεξιό ημιμόριο του παχέος εντέρου συχνά αιμορραγούν και προκαλούν διάρροια, ενώ οι εντοπιζόμενοι αριστερά αποκαλύπτονται αργότερα και μπορεί να προκαλέσουν αποφρακτικά φαινόμενα.

 Προκειμένου για το ορθό η αιμορραγία είναι το πλέον συχνό σύμπτωμα και συναντάται σε 60% των ασθενών. Διάχυτη και ακατάσχετη αιμορραγία και η αναιμία είναι σπάνιες. Η αιμορραγία μπορεί να συνοδέυεται από τη δίοδο βλέννης, η οποία δικαιολογεί περαιτέρω διερεύνηση.

Η αλλαγή των συνηθειών του εντέρου είναι παρούσα στο 43% των ασθενών. Η αλλαγή δεν είναι εμφανής σε ορισμένες περιπτώσεις, επειδή η χωρητικότητα της  ληκύθου του ορθού μπορεί να καλύψει την παρουσία μικρών βλαβών. Μερικές φορές η αλλαγή είναι υπό τη μορφή διάρροιας, ιδιαίτερα εάν μεγάλο μέρος του όγκου είναι λαχνωτό. Οι ασθενείς αυτοί μπορεί να παρουσιάσουν υποκαλιαιμία, όπως αποκαλύπτεται εργαστηριακώς.

Μερικοί ασθενείς βιώνουν αλλαγή του σχήματος και του διαμετρήματος των κοπράνων. Μεγάλοι όγκοι μπορεί να προκαλέσουν αποφρακτικά φαινόμενα. Όγκοι εντοπιζόμενοι χαμηλά δημιουργούν το αίσθημα της ατελούς κενώσεως του εντέρου και αίσθημα τεινεσμού. Μερικοί ασθενείς κατά τη προσπάθεια αποβολής αερίων λερώνουν τα λευχείματα τους με αιματηρό κοπρανώδες υγρό και από εδώ η παλαιά γαλλική έκφραση "της υγράς πορδής". (Εικόνα 1)

Αφανής αιμορραγία αποκαλύπτεται με test ανιχνέυσεως Hb στα κόπρανα (FOBT) σε 26% των περιπτώσεων. Κοιλιακό άλγος είναι παρόν σε 20% των περιπτώσεων. Μερική απόφραξη του εντέρου μπορεί να προκαλέσει κωλικοειδή άλγη και μετεωρισμό της κοιλίας. Άλγος οσφύος είναι όψιμο σημείο, ενδεικτικό διηθήσεως ή συμπιέσεως νευρικών ριζών. Συμπτώματα από το ουροποιητικό σύστημα συμβαίνουν επί διηθήσεως ή συμπιέσεως της ουροδόχου κύστεως ή του προστάτη.

Γενική αδιαθεσία, είναι γενικό σύμπτωμα, παρόν σε 9% των ορθικών καρκίνων. Απόφραξη του εντέρου από ορθική βλάβη είναι σπάνια και παρούσα σε 9% των περιπτώσεων. Πυελικός πόνος είναι όψιμο σημείο, ενδεικτικό διηθήσεως νευρικών ριζών, και είναι παρών σε 5% των περιπτώσεων. Άλλες εκδηλώσεις περιλαμβάνουν επείγουσες καταστάσεις, όπως περιτονίτιδα από διάτρηση (3%) ή ίκτερο από ηπατικές μεταστάσεις (<1%).  

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ

Η κλινική εξέταση αποσκοπεί στον εντοπισμό του όγκου, στο καθορισμό του  μεγέθους του και  επιπροσθέτως στην ανεύρεση πιθανών μεταστατικών εστιών, περιλαμβανομένων λεμφαδενικών και ηπατικών μεταστάσεων.

Τα αντικειμενικά ευρήματα δεν είναι ειδικά (κόπωση, απώλεια βάρους) ή είναι απόντα στη πρώϊμη φάση της νόσου. Σε προχωρημένες περιπτώσεις, ευαισθησία κοιλίας, μακροσκοπική αιμορραγία, ψηλαφητή μάζα κοιλίας, ηπατομεγαλία και ασκίτης μπορεί να είναι παρόντα στην αντικειμενική εξέταση.

Προκειμένου για το ορθό, η δακτυλική εξέταση παρέχει την ευχέρεια ενός ευκόλως αποκαλύψιμου όγκου. Ο μέσος όρος μήκους του εξετάζοντος δακτύλου φθάνει περίπου τα 8 cm πάνω από την οδοντωτή γραμμή. (Εικόνα 2) Η εξέταση αυτή εκτιμά το μέγεθος του όγκου, την παρουσία έλκωσης και παραορθικών λεμφαδένων, την καθήλωση του όγκου στους γύρω ιστούς (πχ σφιγκτήρες, προστάτη, κόλπο, ιερό οστούν και κόκκυγα). Η δακτυλική εξέταση (DRE ή PRE) επιτρέπει επίσης πρόχειρη εκτίμηση της σφιγκτηριακής  λειτουργίας του πρωκτού του ασθενούς. Η πληροφορία αυτή είναι απαραίτητη και αναγκαία , όταν ο ασθενής θεωρείται υποψήφιος για εγχείρηση με σκοπό τη διατήρηση του σφιγκτήρος του. Η ορθοσιγμοειδοσκόπηση με άκαμπτο εργαλείο  θεωρείται απαραίτητη στην ακριβή εντόπιση του όγκου σε σχέση με το σφιγκτηριακό μηχανισμό.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

 1/ American Cancer Society. Cancer Facts and Figures, 2010. American Cancer Society. Available at http://www.Cancer.org/Reseach/Cancer?FactsFigures/Index. Accessed April 26,2011

2/ Anagnostopoulos G., Sakorafas G.H., Kostopoulos P., et al. Sqamous Cell Carcinoma of The Rectum: a Case Report and Review of the Literature. Eur J Cancer Care 2005; 14(1): 70-74

3/ Aune D., Chan D.S., Lau R., et al. Dietary Fibre, Whole Grains, and Risk of Colorectal Cancer. BMJ 2011; 343: d6617

4/ Bailargeon J., Kuo Y.F., Lin Y.L., et al. Effect of Mental Disorders on Diagnosis, Treatment, and Survival of Older Adults with Colon Cancer. J Am Geriatr Soc 2011: 59(7): 1268-1273

5/ Baron J.A., Beach M., Mandel J.S. et al. Calcium Supplements for the Prevention of Colorectal Adenomas. Calcium Polyp Prevention Study Group. N Engl J Med 1999; 340(2): 101-107

6/ Bi X., Lin Q., Foo T.W. et al. Proteomic Analysis of Colorectal Cancer Reveals Alterations in Metabolic Pathways.: Mechanism of Tumorigenesis. Mal Cell Proteomics 2006; 5(6): 119-130

7/ Burn J., Gerdes A. M., Macrae F., et al. Long-term Effect of Aspirin on Cacer Risk in Carriers of Hereditary Colorectal Cancer: An Analysis from the CAPP2 Randomised Controled Trials. Lancet 2011; 378(9809): 2081-2087

8/ CancerResearch UK. Uk Bowel Cancer Statistics Website 2009. Lttp://info.Cancerresearc hchuk.org/Cancerstats/types/bowel/.

9/ Carachi R., Amir A., Rosfeld J.L. The surgery of Childhood Tumors. Ed. Oxford University Press: 1999

10/ Chao A., Thun M.J., Connell C.J. et al. Meat Consumption and Risk of Colorectal Cancer. Jama 2005; 293(2): 101-107

11/ Chu E., DeVita V.T. Physician’s Cancer Chemotherapy Drug Manual. Jones and Bartlett Publishers.2008

12/ Dehal A,N., Newton C.C., Jacobs E.J., et al. Impact of Diabetes Mellitus and Insulin Use on Survival after Colorectal Cancer Diagnosis: The Cancer Prevention Study-II Nutrition Cohort. J Clin Oncol 2012; 30(1): 53-59

13/ Desch C.E., Benson A.B. 3^rd, Somerfield M.R. et al. Colorectal Cancer Surveilance: 2005 update of an American Society of Clinical Oncology Practice Guidlines. J Clin Oncol 2005; 23 (33): 8512-8519

14/   Giovannucci E., Wu K. Caners of the Colon and Rectum. In Schottenfeld D., Fraumeni J eds. Cancer: Epedimiology and Prevention. 3rd ed. Oxford University Press; 2006

15/ Jemal A., Siegel R., Ward E. Et al. Cancer Statistics, 2008 CA Cancer J Clin 2008; 58: 71-96

16/ Jacobs A.T., Ahnen D.J., Ashbeck E.L., et al. Association Between Body mass Index and Colorectal Neoplasia at Follow up Colonoscopy: a pooling study. Am J Epedimiol 2009; 169(6): 657-666

17/ La Quaglia M.P., Heller G., Fillipa D.A. et al. Prognostic Factors and Outcome in Patients 21 Years and Under with Colorectal Carcinoma. J Pediatr Surg 1992; 27(8): 1085-1090

18/ Lesher A.R., Gastronuovo J.J. Jr.,Filipone A.L. Jr. Hepatoblastoma in a Patient with Familial Polyposis Coli. Surgery 1989; 105(5): 668-670

19/ Meyerhardt J.A., Niedzwiecki D., Hollis D., et al. Association of Dietary Patterns with Cancer Recurrence and Survival in Patients with Stage III Colon Cancer. JAMA 2007; 298(7): 754-764

20/ Morikawa T., Kuchiba A., Yamauchi M., et al. Association of CTNNB1 (beta-catenin) Alterations, Body Mass Index, and Physical Activity with Survival in Patients with Colorectal Cancer. JAMA 2011; 305(16): 1685-1694

21/  Odone V., Chang L., Cases J., et al. The Natural History of Colorectal Carcinoma in Adolescents. Cancer 1982; 49(8): 1716-1720

22/  Pala V., Siery S., Berrino et al. Yogurt Consumption and Risk of Colorectal Cancer in the Italian European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition Cohort. Int J Cancer 2011; 129(11): 2712-2719

23/ Phipps A.I., Baron J., Newcomb P.A. Prediagnostic Smoking History, Alcohol Consumption and Colorectal Cancer Survival: The Seattle Colon Cancer Family Registry. Cancer 2011; 117(21): 4948-4957

24/ Pizzo P.A., Poplack D.G. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 4th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2002

25/ Potter J.D. Colorectal Cancer: Molecules and Populations. J Nat Cancer Inst 1999; 91(11): 916-932

26/  Rao B.N., Pratt C.B., Fleming I.D. et al. Colon Carcinoma in Children and Adolescents. A review of 30 cases. Cancer 1985; 55(6): 1322-1326

27/ Robbins A.S., Siegel R.L., Jemal A. Racial Disparities in Stage-Specific Colorectal Cancer Mortality Rates from 1985 to 2008. J Clin Oncol 2012; 30(4): 401-405

28/ Rothwell P.M., Fowkes G.R., Belch J.F., et al. Effect of Daily Aspirin on Long Term Risk of Death Due to Cancer: Analysis of Individual Patient Data from Randomized Trials. Lancet 2011; 377(9759): 31-41

29/ Sanoff H.K, Sargent D.J., Cambell M.E., et al. Five Year Data and Prognostic Factor Analysis of Oxaliplatin and Irinotecan Combinations for Advanced Colorectal Cancer:N9741. J Clin Oncol 2008; 26(35): 5721-5727

30/ Saab R., Furman W.L. Epedimiology and Management Options for colorectal Cancer in Clildren. Pediatr. Drugs 2008; 10(3): 177-192

31/ Steinberg J.B., Tuggle D.W.,, Postier R.G. Adenocarcinoma in Adoloscents: Am J Surg 1988; 156(6): 460-462

32/ Tsoi K.K., Pau C.Y., Wu W.K., et al. Cigarette Smoking and the Risk of Colorectal Cancer: A Meta-analysis of Prospective Cohort Studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7(6): 682-688.e 1-5

33/  Vogelstein B., Fearon E.R., Hamilton S.R., et al. Genetic Alterations During Colorectal Tumor Development. N Engl J Med 1988; 319(9): 525-532

34/  Wheeler J.M., Bodmer W.F, Mortensen N.J. DNA Mismatch Repair Genes and Colorectal Cancer. Gut 2000; 47(1): 148-153

35/ Yothers G., Sargent D.j., Wolmark N., et al. Outcomes Among Black Patients with Stage II and III Colon Cancer Receiving Chemotherapy: An Analysis of ACCENT Adjuvant Trials. J Nat  Cancers Inst. 2011; 103(20): 1498-1506

36/ Yuhara H., Steinmaus C., Cohen C.E. et al. Is Diabetes =Mellituw an Indepedent Risk Factor for Colon Cancer and Rectal Cancer? Am J Gastroenterol 2011; 106(11): 1911-1921