ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΙΙΙ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΙΙΙ

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η ιδεώδης θεραπεία του Ο-Κ καρκίνου στηρίζεται στη συνεργασία περισσοτέρων της μίας ειδικοτήτων και περιλαμβάνει την χειρουργική θεραπεία, τη χημειο-ανοσο θεραπεία και την ακτινοθεραπεία

Ο κατάλληλος χρόνος της χειρουργικής εκτομής του όγκου εξαρτάται από το μέγεθος, την εντόπιση, την έκταση και το βαθμό κακοήθειας. Ο αριθμός των εξαιρουμένων λεμφαδένων (≥12, ελάχιστον=10) κατά το χρόνο της χειρουργικής  επεμβάσεως απηχεί την ακριβή σταδιοποίηση του όγκου και την πρόγνωση.

Αν και η ριζική χειρουργική εκτομή του όγκου είναι ο στυλοβάτης της θεραπείας, όμως η χειρουργική από μόνη της έχει υψηλές τιμές υποτροπής και ανέρχεται σε 30-50%. Προς τούτο συμπληρωματικά έρχεται η ακτινο-χημειοθεραπεία.

Ο καρκίνος του ορθού παρουσιάζει ιδιαίτερη ευαισθησία στην ιονισμένη ακτινοβολία και κατά συνέπεια μπορεί να εφαρμοσθεί προεγχειρητικώς, διεγχειρητικώς ή μετεγχειρητικώς, μόνη ή εν συνδυασμώ με χημειοθεραπεία.

Όμως, σε μία μελέτη διαπιστώθηκε ότι ασθενείς ηλικίας >75 ετών είχαν δυσκολία στην ανοχή της Α-Χ θεραπείας. Απαίτησαν δε πρόωρο τερματισμό ή διακοπή της θεραπείας, ελάττωση του δοσολογικού σχήματος ή διακοπή και της νοσηλείας. Οποιαδήποτε μορφή θεραπείας εφαρμοσθεί, είτε μόνη είτε εν συνδυασμώ, θα πρέπει να έχουμε υπόψη ότι, το στάδιο και ο βαθμός διαφοροποίησης του όγκου, ο αριθμός διηθημένων λεμφαδένων, η λεμφαγγειακή διασπορά, η παρουσία κυττάρων δίκην σφραγιστήρος δακτυλίου και αρνητικά ή θετικά σημεία διηθήσεως, ως προς την περιφέρεια και τα άκρα του εκταμέντος εντέρου, αποτελούν σημαντικούς προγνωστικούς παράγοντες τοπικής υποτροπής ή απομακρυσμένων μεταστάσεων.

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΚΟΛΟΥ

[ΤΥΦΛΟΥ-ΑΝΙΟΝΤΟΣ-ΕΓΑΡΣΙΟΥ-ΚΑΤΙΟΝΤΟΣ ΚΑΙ ΣΙΓΜΟΕΙΔΟΥΣ ΚΟΛΟΥ]

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΠΡΩΤΟΠΑΘΟΥΣ ΕΣΤΙΑΣ

Η χειρουργική επέμβαση είναι η μόνη θεραπευτική επιλογή για την εντοπισμένη μορφή καρκίνου (στάδιο ΙΙ και ΙΙΙ) και δυνητικώς και για περιορισμένη μορφή μεταστατικής νόσου (στάδιο IV) που περιορίζεται στο ήπαρ ή/και τους πνεύμονες.

Η χειρουργική επέμβαση υπόκειται στις γενικές αρχές της καρκινικής χειρουργικής που αποβλέπει στην αφαίρεση της πρωτοπαθούς εστίας  σε έδαφος υγιών ιστών και του ριζικού λεμφαδενικού καθαρισμού του επιχώριου πεδίου.

Για βλάβες εντοπιζόμενες στο τυφλό και το ανιόν κόλον ενδείκνυται δεξιά ημικολεκτομή μετά του επιχωρίου λεμφαδενικού πεδίου, περιλαμβανομένων της ειλεοτυφλικής, της δεξιάς κολικής και του δεξιού κλάδου της μέσης κολικής αρτηρίας. Προσοχή στην αναγνώριση του δεξιού ουρητήρος, των δεξιών σπερματικών ή ωοθηκικών αγγείων, του 12/λου και της άνω μεσεντερίου φλεβός κατά την κινητοποίηση του τελευταίου.

Για βλάβες εντοπιζόμενες στη εγγύς μοίρα  ή τη μεσότητα του εγκαρσίου κόλου εφαρμόζεται εκτεταμένη δεξιά ημικολεκτομή  που περιλαμβάνει επιπλέον και τα μέσα κολικά αγγεία.

Για βλάβες εντοπιζόμενες στη αριστερή κολική καμπή και το κατιόν κόλον ενδείκνυται η αριστερή ημικολεκτομή με συναφαίρεση του αριστερού κλάδου της μέσης κολικής αρτηρίας και των κάτω μεσεντερίων αγγείων.

Για βλάβες εντοπιζόμενες στο σιγμοειδές  κόλον, η σιγμοειδεκτομή  είναι η ενδεδειγμένη επέμβαση. Η κάτω μεσεντέριος αρτηρία απολινώνεται στη έκφυσή της ή μετά την έκφυση της αριστερής κολικής αρτηρίας. Προσοχή στον αριστερό ουρητήρα και τα αριστερά σπερματικά ή ωοθηκικά αγγεία.

Ολική κολεκτομή με ειλεο-ορθική αναστόμωση ενδείκνυται σε περιπτώσεις κληρονομικού μη πολυποδιακού καρκίνου, οικογενούς αδενωματώδους πολυποδίασης, μετάχρονου καρκίνου σε άλλα τμήματα του εντέρου και σε οξείες αποφρακτικές καταστάσεις με άγνωστη την κατάσταση του εντέρου προσθίως της βλάβης.

Εκτός της κλασσικής  λαπαρατομίας τελευταίως χρησιμοποιείται και η λαπαροσκοπική προσπέλαση στην αντιμετώπιση της νόσου, τηρώντας απαρεγκλίτως τους ίδιους κανόνες καρκινικής χειρουργικής.

Μεγάλες προσχεδιασμένες τυχαιοποιημένες μελέτες  έδειξαν, ότι δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές όσον αφορά τις μετεγχειρητικές επιπλοκές, την περιεγχειρητική θνητότητα, τις επανεισαγωγές, τις επανεγχειρήσεις και τα ποσοστά υποτροπής στο χειρουργικό τραύμα. Όσον αφορά τα απώτερα συγκριτικά αποτελέσματα, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στη πενταετή ελεύθερη νόσου περίοδο και στην ολική επιβίωση και γενικά είχαν παρόμοια ογκολογική έκβαση.

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ

Η συστηματική χημειοθεραπεία έχει καθιερωθεί στην αντιμετώπιση της μεταστατικής νόσου. Επιλεκτικές εκτομές σε ασθενείς σταδίου IV,  χωρίς απόφραξη του εντέρου, αποτελούν ακόμη θέμα πολλών συζητήσεων.

Οι παθολόγοι-ογκολόγοι επισημαίνουν τα μεγάλα ελαττώματα των παρηγορητικών εκτομών, όπως ο κίνδυνος μετεγχειρητικών επιπλοκών, που οδηγούν σε καθυστέρηση της χημειοθεραπείας. Όμως, οι χειρουργοί κατανοούν ότι οι προγραμματισμένες επεμβάσεις έχουν μικρότερη μετεγχειρητική νοσηρότητα απ’ότι οι ασθενείς που είναι σε χημειοθεραπεία.

Μόνον προσχεδιασμένες  τυχαιοποιημένες μελέτες θα μπορούσαν να δείξουν τα οφέλη επιβιώσεως των παρηγορητικών επεμβάσεων σε ασθενείς με στάδιο IV της νόσου. Στοιχεία παρουσιασθέντα στο 45^ο ετήσιο συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας το 2009 έδειξαν ότι, ασυμπτωματικοί ασθενείς με ανεγχείρητο καρκίνο του παχέος εντέρου δεν χρειάζονται άμεση χειρουργική επέμβαση για την εξαίρεση του πρωτοπαθούς όγκου.

Κατά την τελευταία δεκαετία χρησιμοποιήθηκαν σωληνωτοί ενδοαυλικοί νάρθηκες (stents) σε ανεγχείρητες περιπτώσεις με μεταστατική ηπατική νόσο προκειμένου να ανακουφισθεί ο ασθενής σε περίπτωση αποφράξεως του εντέρου του.

Σε μία μελέτη υποστηρίζεται ότι η μέθοδος αυτή δεν υπερέχει από πλευράς οφέλους  σε σχέση με την επείγουσα χειρουργική επέμβαση. Παρά ταύτα θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως εναλλακτική τακτική σε ακαθόριστες περιπτώσεις, αν και υπάρχει  ανησυχία περί διασποράς της νόσου από διάτρηση, προκαλούμενη από τα σωληνωτά αυτά ένθετα. Η εξαίρεση των ηπατικών μεταστάσεων με θεραπευτική ένθεση έχει σημαντικά βελτιώσει την επιβίωση των ασθενών, με μετεγχειρητική νοσηρότητα εντός αποδεκτών ορίων. Σε μία μελέτη, η ανάλυση 1001 ασθενών που υπέστησαν τέτοιες επεμβάσεις  έδειξε πέντε ανεξάρτητους παράγοντες δυσμενούς πρόγνωσης: μέγεθος > 5 cm, ελεύθερη νόσου περίοδος <1 έτος, αριθμός >1 όγκος, λεμφαδένες (+) και CEA> 200 ng/ml. Πάντως, άν και απαιτούνται περισσότερες μελέτες υποστηρίζεται ότι η εκτομή του πρωτοπαθούς όγκου είνα προγνωστικός παράγοντας στην επιβίωση των ασθενών με στάδιο IV  του O-K καρκίνου.

Επίσης, σε σχέση με την ηπατική μετασταστική νόσο υποστηρίζεται ότι η εκτομή των ηπατικών μεταστάσεων σε άτομα  >70 ετών συνοδεύυεται από χαμηλή νοσηρότητα και θνητότητα και προσφέρει μακροχρόνιο επιβίωση, θεωρώντας έτσι, ότι οι μεγάλης ηλικίας ασθενείς θα πρέπει να θεωρούνται υποψήφιοι για χειρουργική επέμβαση, οσάκις αυτό είναι δυνατόν.   

Αν και η εκτομή είναι δυνητικά θεραπευτική μέθοδος για ασθενείς με μεταστατική ηπατική νόσο από Ο-Κ καρκίνο, άλλες εναλλακτικές επιλογές, για ασθενείς που δεν προσφέρονται για χειρουργικές εκτομές του ήπατος, περιλαμβάνουν τη χρήση συντηρητικότερων τεχνικών.

Η κρυοχειρουργική (κρυοθεραπεία) καταψύχει τη μετάσταση με το πέριξ ηπατικό παρέγχυμα. Η τεχνική αυτή απαιτεί ανοικτή χειρουργική προσπέλαση και συνοδεύεται από σημαντική νοσηρότητα, που περιλαμβάνει την ηπατική ρήξη, τη θρομβοκυττοπενία και τη διάχυτη ενδαγγειακή πήξη.

Η χρήση ραδιοσυχνοτήτων γίνεται σε ανάλογο πνεύμα με την προηγούμενη τεχνική και προκαλεί νέκρωση των εστιών με ιστική πήξη. Η τεχνική αυτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί με διαδερμική προσπέλαση, λαπαροσκοπικώς ή λαπαροτομικώς. Αν και συνοδεύεται από ελάχιστη νοσηρότητα, η τοπική υποτροπή είναι ένα σοβαρό πρόβλημα που σχετίζεται με το μέγεθος του όγκου.

Η ενδαρτηριακή έγχυση χημειοθεραπευτικών ουσιών, μέσω της ηπατικής αρτηρίας, είναι μία σκέψη μετά ηπατεκτομή. Σε μία μελέτη διαπιστώθηκε ότι ο συνδυασμός συστηματικής χημειοθεραπείας και ενδαρτηριακής χημειοθεραπείας είχε καλύτερα αποτελέσματα επιβιώσεως συγκρινόμενα με τη μετεγχειρητική χημειοθεραπεία.  

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΟΡΘΟΥ

Ο καθορισμός του ιδεώδους θεραπευτικού σχήματος για ασθενείς με καρκίνο του ορθού είναι μία πολύπλοκη διαδικασία στη λήψη του κατάλληλου σχεδιασμού. Τρείς παράγοντες θα πρέπει να ληφθούν υπόψη: Ο σκοπός του χειρουργικού σχεδιασμού, η λειτουργική έκβαση της επεμβάσεως και η διατήρηση της ακεραιότητος των σφιγκτηριακών και ουρογεννητικών λειτουργιών.

Ο πρώτος παράγων αποβλέπει στην οριστική θεραπεία, γνωστού όντος του υψηλού ποσοστού μετεγχειρητικής τοπικής υποτροπής που συνοδεύει τον καρκίνο του ορθού και της συνακόλουθης κακής προγνώσεως.

Η λειτουργική έκβαση των διαφόρων εγχειρητικών τεχνικών αφορά την αποκατάσταση της λειτουργίας του εντέρου με τη διατήρηση των σφιγκτηριακών και  ουρογεννητικών λειτουργιών. Η διατήρηση των λειτουργιών του σφιγκτήρος, αλλά και του ορθού, ως αποθηκευτικού χώρου, είναι διακαής επιθυμία όλων των ασθενών που υποβάλλονται στις επεμβάσεις αυτές. Τεχνικές αποβλέπουσες στη διατήρηση του σφιγκτήρος έχουν καθιερωθεί ως ο κύριος γνώμονας στην αντιμετώπιση των περιπτώσεων αυτών.

Οι παράγοντες που επηρεάζουν τη διατήρηση του σφιγκτήρος είναι η εκπαίδευση του χειρουργού, η εμπειρία του χειρουργού και προηγηθείσα Α-Χ θεραπεία. Οι παράγοντες που συνοδεύονται από δυσκολίες στη διατήρηση του σφιγκτήρος είναι το φύλο (άνδρες), η νοσογόνος παχυσαρκία, προϋπάρχουσα σφιγκτηριακή ανεπάρκεια, διήθηση των μυών του σφιγκτήρος από τον όγκο και μεγάλου μεγέθους όγκος σε απόσταση <5cm από την είσοδο στο πρωκτό.

Η κατάλληλη επιλογή χειρουργικής θεραπείας έχει άμεση σχέση με τον ασθενή, τον καρκίνο του και τον χειρουργό του. Στους παράγοντες αυτούς θα στηριχθεί η  αποκατάσταση ή όχι της συνέχειας του εντερικού σωλήνος.

Α/ ΤΟΠΙΚΗ ΕΚΤΟΜΗ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ

Η διαπρωκτική προσπέλαση προς εξαίρεση του καρκίνου του ορθού επιφυλάσσεται για αρχικού σταδίου όγκους σε επιλεγμένους ασθενείς με όγκους μεγέθους <3cm, που καταλαμβάνουν <1/3 της περιφέρειας του ορθού, κατά προτίμηση εξωφυτικούς ή πολυποειδείς, επιπολής και κινητούς (Τ1 και Τ2), χαμηλής κακοήθειας (καλής ή μέσης διαφοροποιήσεως), εντοπιζόμενους σε απόσταση <8-10 cm από την είσοδο στο πρωκτό και λεμφαδένες (-), ψηλαφητικώς και ακτινολογικώς. Η πιθανότητα λεμφαδενικής προσβολής κυμαίνεται από 0-12%. Σε μία μελέτη βρέθηκε ότι η τοπική εκτομή καταλήγει σε υψηλά ποσοστά υποτροπής και προτείνεται η επιλογή της σε εξαιρετικά επιλεγμένους ασθενείς, ιδιαίτερα σε εκείνους με μέγεθος όγκου ≤2.5cm

H διορθική υπερηχοτομογραφία (ERUS) κρίνεται απαραίτητη στις ανωτέρω περιπτώσεις. Εάν διαπιστωθεί υπόνοια διηθήσεως λεμφαδένων, η τοπική εκτομή πρέπει να αποφεύγεται. Διαφορετικά, θα πρέπει να περιλαμβάνει εκτομή όλου του τοιχώματος του ορθού επί υγιούς βάσεως γύρωθεν (≥1cm). Tο δε καταλειπόμενο τοιχωματικό έλλειμμα, εάν είναι δυνατόν, συρράπτεται ή αφήνεται ανοικτό προς δευτερογενή επούλωση.

Δυσμενή ιστολογικά ευρήματα, όπως διήθηση των χειλέων του εκταμέντος ιστού, λεμφαγγειακή και περινεύριος διήθηση, λεμφαδενικές μεταστάσεις και μετεγχειρητική τοπική υποτροπή, επιβάλλουν άμεση χειρουργική επέμβαση προς διάσωση του ασθενούς. Συνήθως η κοιλιοπερινεϊκή εκτομή ή η κολοπρωκτική αναστόμωση συνιστούν την ακολουθητέα αγωγή.

Τα πλεονεκτήμτα της τοπικής εκτομής περιλαμβάνουν ταχεία ανάρρωση, μικρή επίδραση στη σφιγκτηριακή λειτουργία και σχετικώς χαμηλή περιεγχειρητική νοσηρότητα και θνητότητα. Η πενταετής επιβίωση κυμαίνεται από 65-100% (οι αριθμοί αυτοί περιλαμβάνουν και μερικούς ασθενείς με όγκους Τ2). Η τοπική υποτροπή κυμαίνεται από 0-40%.

Ασθενείς με βλάβες με δυσμενή ιστολογικά ευρήματα που έχουν εξαιρεθεί επί υγιούς εδάφους μπορεί να συνεχίσουν τη θεραπεία με μετεγχειρητική συμπληρωματική ραδιοθεραπεία.

Αποτυχία της διαπρωκτικής εκτομής συνήθως οφείλεται σε προχωρημένη νόσο τοπικά. Οι ασθενείς αυτοί μπορεί να χρειασθούν πυελικό καθαρισμό με en block εκτομή  γειτονικών ενδοπυελικών οργάνων, όπως πυελικού τοιχώματος με κλάδους του αυτόνομου νευροφυτικού συστήματος, κόκκυγα, προστάτη, σπερματοδόχους κύστεις, ουρητήρα, ουροδόχο κύστη, ωοθήκες και κόλπο.

Η μακροπρόθεσμη έκβαση στους ασθενείς με υποτροπιάζοντα καρκίνο του ορθού, που υφίστανται ριζική εκτομή, είναι λιγότερο ευνοϊκή απ’ότι αναμένεται, σχετικά με το πρώϊμο στάδιο του αρχικού καρκίνου του ορθού.

Εν περιλήψει η θεραπεία του καρκίνου του ορθού, σταδίου Τ1 και Τ2, εξακολουθεί να αποτελεί αντικείμενο πολλών συζητήσεων. Η τοπική εκτομή συνοδεύεται από υψηλότερα ποσοστά τοπικής υποτροπής, ιδιαίτερα προκειμένου για Τ2 βλάβες. Τελικά 15-20% των ασθενών θα υποστούν υποτροπή, η οποία όταν αποκαλυφθεί, οι ασθενείς έχουν συνήθως προχωρημένη νόσο, που απαιτεί εκτεταμένο ενδοπυελικό ριζικό καθαρισμό.

Συνεπώς, στην απόφαση για τοπική εκτομή καρκίνου του ορθού θα πρέπει να ισχύουν αυστηρά κριτήρια επιλογής. Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται για τους κινδύνους τοπικής υποτροπής  και για τις χαμηλές τιμές επιτυχούς θεραπείας μετά τοπική υποτροπή. H χρήση της διαπρωκτικής ενδοσκοπικής τεχνικής είναι ανάλογη προς την λαπαροσκοπική τεχνική. Το πλεονέκτημα της είναι η προσπέλαση σε βλάβες εντοπιζόμενες μέχρι το κατώτερο σιγμοειδές. Όμως, δεν έχει τύχει ευρείας εφαρμογής λόγω της απαιτούμενης προς τούτο εμπειρίας και της κατάλληλης οργανώσεως.

Β/ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΔΙΑΤΗΡΗΣΕΩΣ ΤΟΥ ΣΦΙΓΚΤΗΡΙΑΚΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ

Οι επεμβάσεις αυτές μπορεί να επιτευχθούν  με ανοικτή ή λαπαροσκοπική προσπέλαση. Σημειώνεται ότι αμφότερες οι προσπελάσεις για καρκίνο του μέσου και κάτω 1/3 του ορθού έχουν παρόμοιες μακροπρόθεσμες εκβάσεις. Το μόνο που πρέπει να τονισθεί για τη λαπαροσκοπική προσπέλαση είναι η απαιτούμενη επαρκής εμπειρία όλης της χειρουργικής ομάδας. 

1/ ΧΑΜΗΛΗ ΠΡΟΣΘΙΑ ΕΚΤΟΜΗ (LAR)

Η χαμηλή πρόσθια εκτομή γενικά εκτελείται για βλάβες του άνω και μέσου 1/3 του ορθού. Επειδή πρόκειται για μεγάλες επεμβάσεις, οι ασθενείς πρέπει να είναι σε καλή κατάσταση, να μην προϋπάρχουν σφιγκτηριακά προβλήματα και να μην υπάρχει ένδειξη εκτεταμένης ενδοπυελικής νόσου.

Επιπροσθέτως, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται προεγχειρητικά περί της πιθανής αναγκαιότητος εφαρμογής πρόσκαιρης κολοστομίας ή ειλεοστομίας, όπως επίσης θα πρέπει να προετοιμάζονται ψυχολογικά περί της πιθανότητος η σφιγκτηριακή λειτουργία τους να υπολείπεται ελαφρώς μετεγχειρητικά, αν και αυτό δεν είναι το μεγάλο πρόβλημα.

 Άλλες πιθανές διαταραχές περιλαμβάνουν παροδική δυσλειτουργία της ουροδόχου κύστεως, λόγω δευτερογενούς εξασθένησης του εξωστήρος μυός της κύστεως.  Παρατηρείται δε σε ποσοστό 3-15% των περιπτώσεων. Περισσότερο ,όμως, προέχει η σεξουαλική δυσλειτουργία που αναφέρεται σε παλλίνδρομη εκσπερμάτιση και ανικανότητα. Στο παρελθόν συνέβαινε σε ποσοστό 5-70% των περιπτώσεων. Νεότερες μελέτες δείχνουν χαμηλότερα ποσοστά.

Οι τεχνικές λεπτομέρειες της επεμβάσεως εκφεύγουν του παρόντος. Απλώς, πρέπει να τονισθεί η πλήρης κινητοποίηση του αριστερού ημιμορίου του παχέος εντέρου, η πλήρης εξαίρεση του οπισθο-ορθικού ιστού και η διατήρηση του κάτω υπογαστρίου νευρικού πλέγματος.

Το νεόπλασμα μπορεί να διηθεί τον οπισθο-ορθικό ιστό, τους λεμφαδένες και τους περινεύριους χώρους. Η εξαίρεση του οπισθο-ορθικού ιστού συνοδεύεται από χαμηλή υποτροπή (4%) απ’ότι η διαπρωκτική  εξαίρεση του όγκου (20%), αλλά συνοδεύεται από υψηλό ποσοστό αναστομωτικής διαφυγής (11%). Εκτός της εντυπωσιακής μειώσεως της τοπικής υποτροπής, φαίνεται ότι η πλήρης αφαίρεση του οπισθο-ορθικού ιστού συνοδεύεται από βελτίωση της επιβιώσεως των ασθενών που ο όγκος δεν συνοδεύεται από συστηματική νόσο.

Η απόσταση του κατώτερου χείλους εκτομής του εντέρου από τον όγκο πρέπει να είναι ≥2cm (επί νωπού παρασκευάσματος) ή ≥1cm, οσάκις ο όγκος απέχει <5cm από την είσοδο στο πρωκτό. Παλλίνδρομη φλεβική διατοιχωματική διασπορά του όγκου συμβαίνει σε απόσταση <1cm, εκτός εάν πρόκειται περί επιθετικής συμπεριφοράς ή προχωρημένης μορφής του όγκου. (Εικόνα 16, Εικόνα 17, Εικόνα 18)

Η συχνότητα αναστομωτικής διαφυγής κυμαίνεται από 3-11% για τις αναστομώσεις του άνω και του μέσου 1/3 του ορθού και 20% για τις αναστομώσεις του κάτω 1/3 του ορθού. Για το λόγο αυτό μερικοί χειρουργοί προτείνουν, προς προστασία της αναστομώσεως, πρόσκαιρη κολοστομία. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό στους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε προεγχειρητική ακτινοθεραπεία. Ο κίνδυνος στενώσεως είναι περίπου 5-20%.

Ο κίνδυνος στενώσεως ή αναστομωτικής διαφυγής είναι ο αυτός είτε η αναστόμωση εκτελείται με αυτόματο συρραπτικό μηχάνημα είτε χειροποίητα.

Στις ριζικές επεμβάσεις (R0) η κάτω μεσεντέριος αρτηρία θα πρέπει να απολινώνεται στην εκφυσή της, αλλά ο κανόνας αυτός δεν έχει στοιχειοθετηθεί επισήμως μέχρι σήμερα.

Ασθενείς με ατελή en block εκτομή του όγκου, με διηθημένα τα χείλη εκτομής του εντέρου από τον όγκο, εγγύς και άπω, με υπόλειμμα διηθημένων αδένων και ατελή προεγχειρητική και διεγχειρητική σταδιοποίηση συνιστούν ατελή ριζική εκτομή του όγκου. Ασθενείς με R1 και R2 εκτομή θεωρούνται ότι έχουν ατελή εκτομή για θεραπευτικούς σκοπούς. Οι R1 και R2 εκτομές δεν αλλάζουν την ΤΝΜ σταδιοποίηση, αλλά επηρεάζουν το ‘ιάσιμο’ της θεραπείας.

2/ ΚΟΛΟ-ΠΡΩΚΤΙΚΗ ΑΝΑΣΤΟΜΩΣΗ (CAA)

Όγκοι του κάτω 1/3 του ορθού αμέσως ύπερθεν της οδοντωτής γραμμής μπορεί να εκταμούν χωρίς την ανάγκη μόνιμης κολοστομίας. Η αποκατάσταση της συνέχειας του εντέρου επιτυγχάνεται είτε χειροποίητα είτε με συρραπτικό μηχάνημα, με τη δημιουργία ή μη τεχνητής ληκύθου τύπου ‘J’.

Τα λειτουργικά αποτελέσματα της τεχνικής αυτής είναι φτωχά σε μερικούς ασθενείς, οι οποίοι μετέπειτα πάσχουν από αυξημένη συχνότητα κενώσεων, από έπειξη προς αφόδευση, καθώς επίσης από ακράτεια αερίων και κοπράνων.

Η δημιουργία νεο-ληκύθου με παχύ έντερο, τύπου ‘J’, ελαττώνει τη συχνότητα και το αίσθημα της επείξεως προς αφόδευση. Η τεχνική αυτή συνοδεύεται από την κατασκευή πρόσκαιρης προστατευτικής κολοστομίας.

Γ/ ΚΟΙΛΙΟ-ΠΕΡΙΝΕΪΚΗ ΕΚΤΟΜΗ ΤΟΥ ΟΡΘΟΥ (APR)

Η τεχνική αυτή  εφαρμόζεται σε καρκίνο του κάτω 1/3 του ορθού στο οποίο η επίτευξη ασφαλών (αρνητικών) ορίων εκτομής του όγκου επιτυγχάνεται μόνο με την εκτομή των σφιγκτήρων του πρωκτού.

Tα μειονεκτήματα της τεχνικής περιλαμβάνουν μόνιμη κολοστομία, αύξηση της άμεσης νοσηρότητας και θνητότητας, αύξηση της απώτερης νοσηρότητας και διαταραχές του ουρογεννητικού συστήματος.

Η ομάδα αυτή περιλαμβάνει ασθενείς με προσβολή του σφιγκτηριακού συστήματος, προϋπάρχουσα σφικτηριακή ανεπάρκεια ή ενδοπυελική καθήλωση, ενώ, μερικές φορές, είναι η προτιμούμενη μέθοδος από τους ασθενείς.

Σε ασθενείς με καρκίνο του ορθού και διήθηση γειτονικών οργάνων συνιστάται en block εκτομή, προκειμένου να μη διακινδυνευθεί η δυνατότητα του θεραπευσίμου της περιπτώσεως. Η κατάσταση αυτή συναντάται σε 15% των ασθενών με καρκίνο του ορθού, ο οποίος συχνότερα διηθεί τη μήτρα και τα εξαρτήματα της, τον κόλπο και την ουροδόχο κύστη. Η ουροδόχος κύστη είναι το συχνότερα προσβαλλόμενο όργανο σε τοπικώς προχωρημένο καρκίνο. Εκτεταμένη en block εκτομή της ουροδόχου κύστεως συνεπάγεται μερική ή ολική κυστεκτομή. (Εικόνα 19)

Ανεπαρκή δειγματοληψία λεμφαδένων αντιπροσωπεύουν οι εκτομές που εκφεύγουν των ογκολογικών κανόνων, όπως επίσης και ο ανεπαρκής ιστολογικός έλεγχος των παρασκευασμάτων. Η χρήση της εκτεταμένης λεμφαδενεκτομής έχει μελετηθεί στον καρκίνο του ορθού και αφορά εξαίρεση όλων των λεμφαδένων κατά μήκος των έξω και έσω λαγονίων αρτηριών. Η χρονοβόρος αυτή διαδικασία έχει συνοδευθεί από μεγαλύτερες διαταραχές στο ουρογεννητικό σύστημα χωρίς επιπρόσθετο όφελος, όσον αφορά την τοπική υποτροπή, ιδιαίτερα σε ασθενείς, που έχουν υποβληθεί σε μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία. 

ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΚΟΛΟΥ

Η 5-φθοριο-ουρακίλη (5FU), ένας αντιμεταβολίτης, ο οποίος δεσμεύει το σχηματισμό του θυμιδιλικού οξέος και αναστέλλει την DNA σύνθεση, είναι η ραχοκοκκαλιά των χημειοθεραπευτικών σχημάτων για τον Ο-Κ καρκίνο τόσο στην επικουρική θεραπεία (adjuvant, neo-adjuvant, chemo-radiotherapy ) όσο και στη θεραπεία της μεταστατικής νόσου (intraarterial infusion).

Οι χημειοθεραπευτικές επιλογές έχουν διευρυνθεί τα τελευταία 10 χρόνια, αλλά η αποτελεσματικότητα τους παραμένει ατελής και η τοξικότητα τους σημαντική. Ο συνδυασμός περισσοτέρων του ενός φαρμάκων είναι αναγκαίος προκειμένου να επιτευχθεί το μέγιστο δυνατόν αποτέλεσμα στην αντιμετώπιση του καρκίνου και ιδιαίτερα στην αναστολή ή καθυστέρηση της προόδου της μεταστατικής νόσου.

Επιπροσθέτως προς το 5FU, η από του στόματος χορήγηση φθοριοπυριμιδινών, όπως η καπεσιταμπίνη (Xeloda) και η τεγκαφούρη (Tegafur), συνεχίζεται  με αυξανόμενο ρυθμό σαν μονοθεραπεία  ή σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη (Eloxatin) και ιρινοτεκάνη (Camptosar). Mερικά από τα πρωτόκολλα συνδυασμού φαρμάκων περιέχουν σαν βάση 5FU (FOLFIRI,FOLFOX) ή καπεσιταμπίνη (CAPOX, XELOX, XELIRI). Η χρήση των φαρμάκων αυτών συνέτεινε στην παράταση της επιβιώσεως στη μεταστατική νόσο από 12 μήνες δύο δεκαετίες πριν σε 22 μήνες τρεχόντως.

Μία μετα-ανάλυση 6 τυχαιοποιημένων μελετών φάσεως ΙΙ και ΙΙΙ  έδειξε την αποτελεσματικότητα της καπεσιταμπίνης με οξαλιπλατίνη (CAP/OX) συγκριτικά με 5FU και οξαλιπλατίνη στο μεταστατικό Ο-Κ καρκίνο. Ο ελεύθερος προόδου της νόσου χρόνος και η ολική επιβίωση ήταν περίπου η αυτή. Χαρακτηριστική  τοξικότητα παρατηρήθηκε στο 2^ο σχήμα (5FU/OX), ενώ στο πρώτο σχήμα (CAP/OX) σημειώθηκε θρομβοκυττοπενία και το σύνδρομο άκρας χειρός-ποδός.

ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ  (ADJUVANT CHEMOTHERAPY)

H καθιερωμένη θεραπεία για ασθενείς με στάδιο ΙΙΙ και μερικούς με στάδιο ΙΙ, τις τελευταίες δύο δεκαετίες, ήταν το 5FU σε συνδυασμό με πρόσθετα όπως η λεμαβιζόλη (lemavisole) και η λευκοβορίνη (leucovorin). Το σχήμα αυτό έχει δοκιμασθεί σε μεγάλες σειρές ασθενών και έχει βρεθεί μείωση του 5ετούς κινδύνου υποτροπής και θανάτου κατά 30%.

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες ( MOSAIC και NASBP-CO6) ερεύνησαν την προσθήκη της οξαλιπλατίνης στο 5FU (FOLFOX 4 και FLOX αντιστοίχως) και διαπίστωσαν σημαντική βελτίωση στην 3ετή ελεύθερης νόσου περίοδο σε ασθενείς σταδίου ΙΙΙ. Η προσθήκη ιρινοτεκάνης στο 5FU στον ίδιο πληθυσμό δεν παρέσχε όφελος, βασιζόμενοι στα αποτελέσματα δύο μεγάλων μελετών (CALGB 89803 και  PETACC3). Μία άλλη  μελέτη (XACT) έδειξε ότι η καπεσιταμπίνη (xeloda) ουδόλως υπολείπεται συγκρινόμενη με το σχήμα 5FU/λευκοβορίνης σαν επικουρική θεραπεία σε ασθενείς σταδίου ΙΙΙ.

Η προσθήκη ενός μονοκλωνικού αντισώματος (anti-VEGF) της μπεβασιζουμάμπης  στο κλασσικό  σχήμα mFOLFOX6 δεν παρέτεινε σημαντικά την ελεύθερη νόσου επιβίωση σε ασθενείς με στάδιο ΙΙ και ΙΙΙ.

O ρόλος της επικουρικής χημειοθεραπείας στο στάδιο ΙΙ είναι αμφισβητήσιμος. Μία μεγάλη ευρωπαϊκή μελέτη (QUASAR)  έδειξε μικρή αλλά σημαντική (3.6%) ωφέλεια στην 5ετή επιβίωση σε ασθενείς υπό σχήμα 5FU/leucovorin.

Γενικά, αν και οι πληροφορίες της ωφέλειας της επικουρικής χημειοθεραπείας στο στάδιο ΙΙ και ΙΙΙ είναι περιορισμένες, εν τούτοις πιστεύεται ότι η επικουρική χημειοθεραπεία οφελεί υπό την έννοια ότι μειώνει το ποσοστά υποτροπής της νόσου στα πρώτα δύο χρόνια της θεραπείας , με μερικό όφελος στα επακολουθούντα 3-4 χρόνια. Άλλες μελέτες δεν έχουν επιβεβαιώσει την προσφορά της χημειοθεραπείας από απόψεως γενικής επιβίωσης σε ασθενείς σταδίου ΙΙ, με ή χωρίς δυσμενή προγνωστικά σημεία. Μία δε μελέτη που αφορούσε τη χορήγηση στατινών επιπροσθέτως προς την κλασσική επικουρική θεραπεία δεν είχε κανένα όφελος, όσον αφορά την ελεύθερη νόσου επιβίωση, την ελεύθερη υποτροπής επιβίωση και την ολική επιβίωση.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΟΡΘΟΥ

Ιδιαίτερα για τον καρκίνο του ορθού πρέπει να αναφερθεί ότι:

1/ Στάδιο Ι (Τ1-2,Ν0,Μ0): Οι ασθενείς του σταδίου αυτού δεν χρειάζονται επικουρική χημειοθεραπεία λόγω του υψηλού βαθμού ιάσεως με τη χειρουργική θεραπεία μόνον.

Υψηλού κινδύνου ασθενείς (λεμφαγγειακές διηθήσεις και όγκοι χαμηλής διαφοροποιήσεως) θα πρέπει να θεωρηθούν υποψήφιοι για Χ-Α Θεραπεία. Οι NCCN οδηγίες συνιστούν συνδυασμένη χημειοθεραπεία (5FU-φυλλινικό οξύ-οξαλιπλατίνη) στους υψηλού κινδύνου σταδίου Ι ασθενείς και στους μέσου κινδύνου σταδίου ΙΙ ασθενείς. Παρενέργεια του σχήματος αυτού (FOLFOX): νευροτοξικότητα με αιμωδία και κνησμό άκρων ποδών και χειρών.

2/ Στάδιο ΙΙ (T3-4,N0,M0) ή Στάδιο ΙΙΙΑ (Τany,N1-2,M0): Ασθενείς με τοπικώς εκτεταμένο καρκίνο θα πρέπει να τύχουν Α-Χ Θεραπείας. Ο συνδυασμός προεγχειρητικής ακτινοθεραπείας και 5FU αυξάνει την ευαισθησία του όγκου και βελτιώνει τον τοπικό έλεγχο. Όμως, δεν βελτιώνει τον ελεύθερο νόσου χρόνο και την ολική επιβίωση.  Η βάση της βελτιώσεως αυτής πιστεύεται ότι οφείλεται στη δράση του 5FU ως ραδιοευαισθητοποιητού. Η χειρουργική θεραπεία μπορεί να επακολουθήσει μετά 4-10 εβδομάδες μετά τη συμπλήρωση της Χ-Α Θεραπείας.

3/ Η χρήση του σχήματος FOLFOX ή ο συνδυασμός του φυλλινικού οξέος, 5FU και ιρινοτεκάνης (FOLFIR) συνίστανται για ασθενείς σταδίου ΙΙΙ ή IV.

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΚΟΛΟΥ

Ο ρόλος της ακτινοθεραπείας στο καρκίνο του κόλου είναι περιορισμένος και μάλιστα ανακουφιστικός σε ορισμένες μεταστατικές περιπτώσεις στα οστά και τον εγκέφαλο.

Μία προσχεδιασμένη πολυκεντρική μελέτη  φάσεως ΙΙΙ συνέκρινε την προσθήκη ραδιενεργού Yttrium 90 στο βασικό θεραπευτικό σχήμα του 5FU (300mg/m2 IV έγχυση, day s 1-14 q 8wk) με 5FU μόνον. Το σχήμα χορηγήθηκε ενδαρτηριακώς μέση της ηπατικής αρτηρίας. Τα ευρήματα έδειξαν ότι ο ραδιοεμβολισμός με Yttrium 90 βελτίωσε σημαντικά με την έννοια της καθυστερήσεως της εξέλιξης του ίδιου του όγκου και του όγκου μέσα στο ήπαρ, αλλά και του μέσου χρόνου επιβιώσεως.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΟΡΘΟΥ

1/ ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η προεγxειρητική ακτινοθεραπεία έχει δυνητικά πλεονεκτήματα που περιλαμβάνουν υποσταδιοποίηση του όγκου και αύξηση της εξαιρεσιμότητος του, πράγμα που πιθανόν καταλείπει τις  κατάλληλες συνθήκες για χειρουργική επέμβαση με ταυτόχρονη διατήρηση του σφιγκτηριακού μηχανισμού, καθώς επίσης μειώνει τον κίνδυνο τοπικής υποτροπής.

Η προεγxειρητική ακτινοθεραπεία επιδρά καλύτερα σε ιστούς με καλή οξυγόνωση πριν την χειρουργική επέμβαση. Μετεγχειρητικώς οι ιστοί είναι σχετικώς υποξικοί, ως αποτέλεσμα της χειρουργικής επεμβάσεως και συνεπώς είναι περισσότερο ανθεκτικοί στην ακτινοθεραπεία. Επί πλέον δε, εάν οι ασθενείς έχουν μετεγχειρητικές επιπλοκές, μπορεί να καθυστερήσει η έναρξη της ακτινοθεραπείας.

Η προεγχειρητική ακτινοθεραπεία μειώνει την έκθεση του λεπτού εντέρου στην ακτινοβολία, που συμβαίνει μετεγχειρητικώς λόγω μετατοπίσεως των εντερικών ελίκων και των μετεγχειρητικών συμφύσεων. Tα μειονεκτήματα της προεγχειρητικής ακτινοθεραπείας περιλαμβάνουν: καθυστέρηση της οριστικής χειρουργικής επεμβάσεως, πιθανόν απώλεια της παθολογικής σταδιοποιήσεως, πιθανή υπερβολική θεραπεία στα αρχικά στάδια της νόσου (Ι και ΙΙ) και αυξημένες μετεγχειρητικές επιπλοκές (νοσηρότητα) και θνητότητα δευτερογενώς της ακτινικής νόσου.

Η προεγχειρητική ακτινοθεραπεία ελαττώνει τον κίνδυνο υποτροπής  στα στάδια ΙΙ και ΙΙΙ της νόσου. Όμως, αυτό δεν μεταφράζεται σε ελάττωση των απομακρυσμένων μεταστάσεων ή σε αύξηση του ποσοστού επιβιώσεως των ασθενών. Μερικές μελέτες το υποστηρίζουν, αλλά είναι η μειονότητα.

Εν περιλήψει, η προεγχειρητική ακτινοθεραπεία μπορεί να είναι αποτελεσματική στον έλεγχο του εντοπισμένου καρκίνου του ορθού, αλλά  το όφελος είναι μικρό στην βελτίωση της επιβιώσεως των ασθενών. Η ανάγκη για μόνιμες κολοστομίες δεν περιορίζεται, ενώ αυξάνει η συχνότητα των μετεγχειρητικών λοιμώξεων. Επίσης, δεν μειώνει τη συχνότητα των απώτερων επιδράσεων στη σφιγκτηριακή και σεξουαλική λειτουργία. Γι’αυτό οι περισσότεροι συγγραφείς συνιστούν προεγχειρητική ακτινοθεραπεία σε ασθενείς με ογκώδεις μόνον καρκίνους και με εμφανή λεμφαδενική προσβολή.

2/ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Τα πλεονεκτήματα της μετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας  περιλαμβάνουν την άμεση και οριστική εκτομή του όγκου και την ακριβή ιστολογική σταδιοποίηση του πριν την έναρξη της ακτινοθεραπείας.

Τα μειονεκτήματα της μετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας περιλαμβάνουν: πιθανή καθυστέρηση στην επικουρική ακτινοθεραπεία, εάν επακολουθήσουν μετεγχειρητικές επιπλοκές, ουδεμία επίδραση στη πιθανή διασπορά  καρκινικών κυττάρων κατά την ώρα της χειρουργικής επέμβασης και ελαττωμένη επίδραση της ακτινοθεραπείας σε μετεγχειρητικούς υποξικούς ιστούς. Δημοσιευμένες τυχαιοποιημένες μελέτες υποδηλούν ότι η προεγχειρητική και μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία φαίνεται να έχει σημαντική επίπτωση στη τοπική υποτροπή της νόσου, αλλά όχι στην επιβίωση. 

3/ ΔΙΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Συνιστάται σε ασθενείς με μεγάλους, καθηλωμένους και μη εξαιρέσιμους όγκους. Η χορήγηση μεγάλων δόσεων ακτινοβολίας πιστεύεται ότι βελτιώνει τον έλεγχο της τοπικής νόσου. Η διεγχειρητική ακτινοθεραπεία απαιτεί εξειδικευμένο προσωπικό και ακριβή οργάνωση, που περιορίζει τη χρήση της.

4/ ΔΙΟΡΘΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ (Intracavitary Radiation)

Η μέθοδος αυτή διαφέρει από την εξωτερική ακτινοβολία (external beam radiation) στο ότι μεγαλύτερη δόση μπορεί να χορηγηθεί σε μικρότερη περιοχή και σε μικρότερη χρονική περίοδο.

Τα κριτήρια επιλογής είναι παρόμοια εκείνων της διορθικής εκτομής. Η βλάβη πρέπει να είναι σε απόσταση ≤10 cm από τη είσοδο στο πρωκτό και μεγέθους ≤3cm.

Η απελευθέρωση της ακτινοβολίας γίνεται μέσω ειδικού πρωκτοσκοπίου κάτω από ελαφρά ύπνωση. Ο ασθενής εξέρχεται του νοσοκομείου την ιδία ημέρα.

Όσον αφορά το πρόγραμμα, εφαρμόζονται 6 συνεδρίες υψηλής δόσεως (20-30 GY), χαμηλής εντάσεως (50ΚV) σε διάρκεια 6 εβδομάδων. Κάθε συνεδρία προκαλεί ταχεία ρίκνωση της ορθικής βλάβης. Μία επί πλέον εφ’άπαξ δόση χορηγείται για τον περιορθικό χώρο, Η ολική επιβίωση είναι 83%, αν και η τοπική υποτροπή ανέρχεται σε 30%. 

ΒΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Τελευταία έχουν προστεθεί στην φαρέτρα της αντιμετωπίσεως του Ο-Κ καρκίνου μερικοί βιολογικοί παράγοντες που αποβλέπουν σε στοχευμένη θεραπεία επιπρόσθετα προς την κλασσική πρώτης γραμμής επικουρική χημειοθεραπεία.

1/ Μπεβασιζουμάμπη (Bevacizumab: Avastin) είναι ο πρώτος αντι-αγγειογενετικός παράγων που τέθηκε σε κλινική εφαρμογή με πρώτη ένδειξη τον μεταστατικό καρκίνο. Πρόκειται για εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor), το οποίο προστέθηκε σε κλασσικό φαρμακευτικό σχήμα (5FU+ Irinotecan) και προσέφερε οφέλη σε σχέση με την αναστολή προόδου της νόσου και την γενική επιβίωση τόσο σε νέους όσον και σε γηραιούς ασθενείς χωρίς σοβαρές παρενέργειες. Σε  μία μελέτη, όμως, βρέθηκε η χρήση του φαρμάκου αυτού να συνοδεύεται από μετρίου βαθμού αύξηση της αρτηριακής θρομβοεμβολικής νόσου, η οποία δεν είχε μαγαλύτερη επίπτωση  στους μεγάλης ηλικίας ασθενείς ή σε ασθενείς με ιστορικό θρομβοεμβολικού επεισοδίου  ή σε ασθενείς αυξημένου κινδύνου.

2/ H κετουξιμάμπη (Cetuximab: Erbitux) είναι χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο έχει εγκριθεί σαν μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη (Camptosar) σε ασθενείς με μεταστατικό Ο-Κ καρκίνο ανθεκτικό στη θεραπεία με 5FU και οξαλιπλατίνη.

3/ Η πανιτουμουμάμπη (Panitumumab: Vectibix) Πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα ενδεικνυόμενο ως μονοθεραπεία σε ασθενείς στους οποίους ο συνδυασμός χημειοθεραπείας απέτυχε ή δεν ήταν ανεκτός. Μία πρόσφατη μελέτη αξιολόγησης της συνδυασμένης δράσης της πανιτουμουμάμπης, μπεβασιζουμάμπης,  οξαλιπλατίνης και ιρινοτεκάνης σαν πρώτης γραμμής θεραπεία στη μεταστατική νόσο  έδειξε αυξημένη τοξικότητα και ελάττωση της επιβιώσεως λόγω προόδου της νόσου.  Δύο κλινικές μελέτες διερεύνησαν τον ρόλο της πανιτουμουμάμπης σαν πρώτης και 2^ης γραμμής φάρμακο σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (FOLFOX και FOLFIRI). Τα αποτελέσματα έδειξαν κλινικό όφελος σε ασθενείς με Ο-Κ καρκίνο και K-ras μη μεταλλαγμένο γονίδιο (wild type), υπό την έννοια της καθυστερήσεως της προόδου της νόσου και της ανταποκρίσεωςς στο φάρμακο. Έτσι το φάρμακο αυτό αποτελεί επιλογή ή εναλλακτική λύση  στην κετουξιμάμπη για τους ασθενείς με Ο-Κ καρκίνο χωρίς μετάλλαξη του K-ras γονιδίου.

Η μετάλλαξη του K-ras γονιδίου μπορεί να προβλέψει την ευαισθησία στα anti-EGFR αντισώματα, Περίπου 40% των όγκων έχουν μετάλλαξη στο K-ras γονίδιο. Σε μεγάλες διεθνείς μελέτες αναφέρεται το όφελος που μπορεί να προκύψει από την προσθήκη της κετουξιμάμπης στην πρώτη γραμμής χημειοθεραπεία σε ασθενείς με μη μεταλλαγμένο K-ras γονίδιο. Η προσθήκη anti-EGFR αντισωμάτων στη θεραπεία με προχωρημένη νόσο  βελτιώνει τους ασθενείς με μη μεταλλαγμένο K-ras γονίδιο δια της καθυστερήσεως της προόδου της νόσου.  Ανάλογα ευρήματα υπήρξαν και σε άλλες συγκριτικές μελέτες (Cetuximab+FOLFOX-4 έναντι FOLFOX-4) σαν πρώτης γραμμής θεραπεία στη μεταστατική νόσο. Καίτοι δεν υπήρξε στατιστικώς σημαντική διαφορά με την προσθήκη του φαρμάκου, εκτός από τους ασθενείς με K-ras γονίδιο (wild type), εν τούτοις η χορήγηση του φαρμάκου αύξησε την ανταπόκριση στο φάρμακο και μείωσε τον κίνδυνο προόδου της νόσου. Σε άλλη μελέτη η προσθήκη του φαρμάκου αυτού σε θεραπευτικό σχήμα που περιείχε οξαλιπλατίνη δεν είχε ωφέλιμα αποτελέματα σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο Ο-Κ καρκίνου.

FOLLOW UP

Η ανάλυση των συγκεντρωτικών στοιχείων από μελέτες  μεγάλων σειρών δείχνει ότι 85% των υποτροπών του Ο-Κ καρκίνου συμβαίνει μέσα στα 3 χρόνια από την αρχική χειρουργική επέμβαση. Συνεπώς χειρουργημένοι ασθενείς σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ θα πρέπει να υποβάλλονται σε τακτική παρακολούθηση για 5 χρόνια τουλάχιστον μετά την αρχική επέμβαση.

Ενημερωτική οδηγία της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (2005) συνιστά κλινική εξέταση κάθε 3-6 μήνες σε ασθενείς σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ τα πρώτα 3 χρόνια και κάθε 6 μήνες τα επόμενα δύο χρόνια και ακολούθως επαφίεται στη διακριτική ευχέρεια του θεράποντος ιατρού, ο οποίος βασίζεται στους υφιστάμενους κινδύνους υποτροπής της νόσου ανάλογα με την περίπτωση.

Το καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο πρέπει να ελέγχεται κάθε τρεις μήνες στους ασθενείς σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ, τουλάχιστον για τα 3 πρώτα χρόνια και κάθε 6 μήνες για τα επόμενα δύο χρόνια.

Όλοι οι ασθενείς με Ο-Κ καρκίνο θα πρέπει να έχουν προεγχειρητική ή μετεγχειρητική κολονοσκόπηση προκειμένου να τεκμηριωθεί η παρουσία νέων όγκων ή πολυπόδων.

Επί απουσίας ιστολογικών στοιχείων υψηλού κινδύνου στην πρώτη κολονοσκόπηση ή αυξημένης ευαισθησίας για Ο-Κ καρκίνο, η επόμενη κολονοσκόπηση θα πρέπει να γίνεται τον τρίτο χρόνο μετά τη χειρουργική επέμβαση και κατόπιν κάθε 5 χρόνια.

Ο σκοπός του ελέγχου στον Ο-Κ καρκίνο είναι η ελάττωση της θνησιμότητος δια της εγκαίρου διαγνώσεως προκαρκινικών βλαβών (αδενωματώδεις πολύποδες) και πρωϊμων (ιάσιμων) στην ανάπτυξη καρκινικών βλαβών.

Τα στοιχεία για τη σημασία της έγκαιρης αποκάλυψης και αφαίρεσης των πολυπόδων στην πρόληψη ανάπτυξης  διηθητικού καρκίνου είναι ως επί το πλείστον έμμεσα αλλά έχουν επιβεβαιωθεί από πολλές μελέτες.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες έχουν κυκλοφορήσει οδηγίες από την Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία, την Πολυεταιρική Ομάδα Μελέτης του Ο-Κ Καρκίνου και την Αμερικανική Εταιρεία Ακτινολογίας.

Οι επιλογές των εξετάσεων για την έγκαιρη αποκάλυψη του καρκίνου και των αδενωματωδών πολυπόδων σε ασυμπτωματικούς ενήλικες, ηλικίας ≥ 50 ετών, έχουν ως ακολούθως:

Εξετάσεις διαγνώσεως καρκίνου και πολυπόδων

• Σιγμοειδοσκόπηση με εύκαμπτο σιγμοειδοσκόπιο κάθε 5 χρόνια ή κολονοσκόπηση κάθε 10 χρόνια.
• Βαριούχος υποκλυσμός διπλής αντιθέσεως κάθε 5 χρόνια
• Αξονική τομογραφική κολονογραφία κάθε 5 χρόνια

Εξετάσεις διαγνώσεως καρκίνου

• Ετήσια εξέταση κοπράνων: Αναζήτηση αιμοσφαιρίνης στα κόπρανα
• Ετήσια ανοσοχημική εξέταση κοπράνων υψηλής ευαισθησίας έναντι του καρκίνου
• DNA test στα κόπρανα  υψηλής ευαισθησίας έναντι του καρκίνου

Σε άτομα υψηλού ή αυξημένου κινδύνου ανάπτυξης Ο-Κ καρκίνου, όπως άτομα με προηγούμενο ιστορικό πολυπόδων ή καρκίνου, οικογενειακό ιστορικό καρκίνου και ιστορικό φλεγμονωδών παθήσεων του εντέρου, ο έλεγχος πρέπει να αρχίζει σε νεότερη ηλικία, να είναι συχνότερος και ενδελεχέστερος.

Αυτοί που διαγνώσκονται γενετικώς ή υπάρχει υποψία κληρονομικού οικογενειακού συνδρόμου (HNPCC ή FAP) θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως άτομα υψηλού κινδύνου ανάπτυξης Ο-Κ καρκίνου και θα πρέπει να εντάσσονται σε αυστηρότερα πρωτόκολλα παρακολουθήσεως.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η κατά προσέγγιση πενταετής επιβίωση του Ο-Κ καρκίνου σις Ηνωμένες Πολιτείες (περιλαμβανομένων όλων των σταδίων) είναι 65%. Η επιβίωση είναι αντιστρόφως ανάλογη του σταδίου. Ασθενείς σταδίου Ι έχουν επιβίωση 95%. Ασθενείς σταδίου ΙΙΙ 60%. Σε ασθενείς με μεταστατική νόσο, σταδίου IV, η πενταετής επιβίωση είναι 10%. Σε μία μελέτη 30% των ασθενών που υφίστανται επέμβαση για μεταστατική νόσο από Ο-Κ καρκίνο επιβιώνει για πέντε χρόνια. Από αυτούς το ήμισυ επιβιώνει για 10 χρόνια και θεραπεύεται από τις μεταστάσεις. Όσον αφορά την πενταετή επιβίωση του καρκίνου του ορθού, τα ευρήματα παρατίθενται στο πίνακα 4. Το ήμισυ των ασθενών με καρκίνο του ορθού αναπτύσσουν υποτροπή που μπορεί να είναι τοπική, απομακρυσμένη ή και τα δύο. Η τοπική υποτροπή είναι συχνότερη στο καρκίνο του ορθού από εκείνη του κόλου. Η νόσος υποτροπιάζει σε 5-30% των ασθενών στο 1^ο χρόνο από την χειρουργική επέμβαση. Οι παράγοντες που επηρεάζουν την υποτροπή εξαρτώνται από το χειρουργό, το στάδιο και το βαθμό διαφοροποίησης του όγκου, την εντόπιση του όγκου και την εκτομή του όγκου επί υγιούς εδάφους (ασφαλής απόσταση από τον όγκο και ελεύθερα χείλη εκτομής του εντέρου.

Η θεραπεία της τοπικής υποτροπής του καρκίνου του ορθού είναι χειρουργική και περιλαμβάνει κοιλιοπερινεϊκή εκτομή ή ενδοπυελική εξεντέρωση στους ασθενείς που έχουν  υποβληθεί προηγουμένως σε επέμβαση διατήρησης του σφιγκτήρος. Η ακτινοθεραπεία συνιστάται ως ανακουφιστική θεραπεία, στους ασθενείς που ο όγκος τοπικά δεν είναι εξαιρέσιμος.

 

ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

Το έτος 2010 ο οργανισμός φαρμάκων και τροφών (FDA) των Ηνωμένων Πολιτειών ενέκρινε τη χρήση τετραδύναμου εμβολίου κατά του ιού του ανθρωπίνου θηλώματος (HPV) για την προστασία από το καρκίνο του πρωκτού και τις προκαρκινικές βλάβες σε άτομα ηλικίας 9-26 ετών. Περίπου 90% του πρωκτικού καρκίνου συνδέεται με τον ιό HPV. Σε ομοφυλόφυλους άρρενες, το εμβόλιο HPV αποδείχθηκε αποτελεσματικό στην πρόληψη από τη μόλυνση των HPV 16- και 18- ενδοεπιθηλιακών πρωκτικών νεοπλασμάτων.

Οι στρατηγικές πρόληψης του Ο-Κ καρκίνου βασίζονται στη κατανόηση της γενέσεως του καρκίνου και στη διάθεση φαρμακευτικών παραγόντων που είναι αποτελεσματικοί και ελάχιστα τοξικοί. Η αποτελεσματικότητα των παραγόντων αυτών δοκιμάζεται, το πρώτον, σε άτομα υψηλού κινδύνου για καρκίνο.

Celecoxib (Celebrex): Εκλεκτικός αναστολέας της κυκλο-οξυγενάσης-2 δοκιμάσθηκε αρχικά σε ασθενείς με οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση (FAP) και βρέθηκε αποτελεσματικό στη μείωση του μεγέθους και του αριθμού των πολυπόδων σε επανειλημμένες κολονοσκοπήσεις. Το φάρμακο εγκρίθηκε από το FDA (USA) για τους ασθενείς με FAP, αν και απομένει να διευκρινισθεί κατά πόσο συμβάλλει στη μείωση της συχνότητος του καρκίνου και στη παράταση της επιβιώσεως.

Άλλα μη στερινοειδή αντιφλεγμoνώδη φάρμακα (NSAIDS), όπως Salindak, και μη εκλεκτικοί αναστολείς της κυκλο-οξυγενάσης δοκιμάσθηκαν σε άτομα χαμηλού κινδύνου. Ο ενθουσιασμός όμως στη χρήση των αναστολέων της κυκλο-οξυγενάσης έχει αμβλυνθεί κάπως, λόγω της αυξημένης συχνότητας καρδιοαγγειακής τοξικότητας.

Η ασπιρίνη χρησιμοποιείται, υπό την έννοια της προφύλαξης έναντι της πολυποδιάσεως, σε δόση 81mg ημερησίως. Επίσης, η χρήση της ασπιρίνης έχει δειχθεί να ελαττώνει τον κίνδυνο έναντι του καρκίνου του κόλου, αν και η σύνδεση αυτή ποικίλλει μεταξύ των πληθυσμιακών ομάδων.

Μερικές πρόσφατες μελέτες εστιάζουν την προσοχή στη συνδυασμένη αναστολή της παραγωγής  πολυαμίνης και των αναστολέων της κυκλο-οξυγενάσης. Ο συνδυασμός salindak και δ-μεθυλφορμαμίνης (DMFO), ενός αναστολέα της αποκαρβοξυλάσης της ορνιθίνης (ODC), είχε αξιοσημείωτο αποτέλεσμα στη μείωση της υποτροπής πολυπόδων σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό πολυποδιάσεως.

Άφθονα επιδημιολογικά στοιχεία υποδηλώνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης Ο-Κ καρκίνου σε σχέση με  διαιτητικές συνήθειες, φυσική δραστηριότητα και περιβαλλοντικές εκθέσεις. Λιγότερα είναι γνωστά γύρω από τη δίαιτα και τη φυσική δραστηριότητα σε σχέση με την υποτροπή του Ο-Κ καρκίνου.

Μελέτες έχουν δείξει τις επιβλαβείς επιδράσεις σχετικά με τον κίνδυνο υποτροπής και την αυξημένη θνησιμότητα για τους ασθενείς με Ο-Κ καρκίνο στους ακολουθούντες δυτικού τύπου υγιεινοδιαιτική αγωγή (άφθονο κόκκινο κρέας, ραφιναρισμένα άλευρα, λίπη και γλυκά) συγκριτικά με ασθενείς που είναι σε λογική δίαιτα (άφθονα φρούτα, χορταρικά, πουλερικά, ψάρια).

Η φυσική δραστηριότητα μειώνει τον κίνδυνο και τη θνησιμότητα από την υποτροπή σε χειρουργικούς ασθενείς σταδίου ΙΙΙ Ο-Κ καρκίνου του παχέος εντέρου.

Προσκόλληση σε ένα είδος υγιεινής ζωής που περιλαμβάνει φυσική δραστηριότητα, ελάττωση βάρους, αποφυγή καπνίσματος και λήψεως αλκοόλ, καθώς και λογική δίαιτα μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο του Ο-Κ καρκίνου περίπου 23%.   Οι ενδιαφέρουσες και σημαντικές αυτές παρατηρήσεις προλειαίνουν το έδαφος για μελλοντικές  μελέτες που αφορούν τη δίαιτα  και τη φυσική δραστηριότητα σε ασθενείς με στάδιο ΙΙ και ΙΙΙ του ορθο-κολικού καρκίνου του παχέος εντέρου.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1/ Allegra C.J., Yothers G., O'Connell M.J., et al. Phase III trial assessing bevacizumab in stages II and III carcinoma of the colon: results of NSABP protocol C-08. J Clin Oncol 2011; 29:11-6

2/ Arkenau H.T., Arnold D., Cassidy J., et al. Efficacy of oxaliplatin plus capecitabine or infusional fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic colorectalcancer: a pooled analysis of randomized trials. J Clin Oncol 2008; 26:5910-7.

3/ Baxter N.N., Garcia-Aguilar J. Organ preservation for rectal cancer. J Clin Oncol  2007; 25:1014-20.

4/ Di Benedetto F., Berretta M., D'Amico G., et al. Liver resection for colorectal metastases in older adults: a paired matched analysis. J Am Geriatr Soc  2011; 59:2282-90.

5/ Bokemeyer .C, Bondarenko .I, Makhson A., et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009; 27:663-71.

6/ Boller AM, Nelson H. Colon and rectal cancer: laparoscopic or open?. Clin Cancer Res 2007; 13:6894s-6s.

7/ Bullard K.M., Rothenberger D.A. Colon rectum and anus. In: Schwartz SE, ed. Principles of Surgery. 8thed. New York, NY: McGraw Hill; 2005.

8/ Ceelen W.P., Van Nieuwenhove Y., Fierens K. Preoperative chemoradiation versus radiation alone forstage II and III resectable rectal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2009; CD006041.

9/ Cheng X., Chen V.W., Steele B., et al. Subsite-specific incidence rate and stage of disease in colorectal cancer by race, gender, and age group in the United States, 1992-1997. Cancer 2001; 92:2547-54.

10/ Chua T.C., Saxena A., Chu F., et al. Predictors of cure after hepatic resection of colorectal liver metastases: an analysis of actual 5- and 10-year survivors. J Surg Oncol 2011; 103:796-800.

11/ Cunningham D., Humblet Y., Siena S., et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351:337-45.

12/ Douillard J.Y., Siena S., Cassidy J., et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010; 28:4697-705.

13/ Fleshman J, Sargent DJ, Green E, et al. Laparoscopic colectomy for cancer is not inferior to open surgery based on 5-year data from the COST Study Group trial. Ann Surg 2007; 246:655-62; discussion 662-4.

14/ Fong Y., Fortner J., Sun R.L.,et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg 1999; 230:309-18; discussion 318-21.

15/ Haller D.G., Catalano P.J., Macdonald J.S. Phase III study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in high-risk stage II and III colon cancer: final report of Intergroup 0089. J Clin Oncol. 2005; 23:8671-8.

16/ van Helmond J, Beart RW. Cancer of the rectum: Operative management and adjuvant therapy. In:Current Therapy in Colon and Rectal Surgery. 2nd ed. Philadelphia, Pa: Mosby; 2005.

17/ Hendlisz A., Van den Eynde M., Peeters M., et al. Phase III trial comparing protracted intravenous fluorouracil infusion alone or with yttrium-90 resin microspheres radioembolization for liver-limited metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy. J Clin Oncol 2010; 28:3687-94.

18/ van Hooft J.E., Bemelman W.A., Oldenburg B., et al. Colonic stenting versus emergency surgery for acute left-sided malignant colonic obstruction: a multicentre randomised trial. Lancet Oncol. 2011; 12:344-52.

19/ House M.G., Kemeny N.E., Gonen M., et al. Comparison of adjuvant systemic chemotherapy with or without hepatic arterial infusional chemotherapy after hepatic resection for metastatic colorectal cancer. Ann Surg 2011; 254:851-6.

20/Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W., et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med  2004; 350:2335-42

21/ Goldberg R.M., Sargent D.J., Morton R.F., et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer.J Clin Oncol 2004; 22:23-30.

22/ Jayne D.G., Guillou P.J., Thorpe H., et al. Randomized trial of laparoscopic-assisted resection of colorectal carcinoma: 3-year results of the UK MRC CLASICC Trial Group. J Clin Oncol 2007; 25:3061-8.

23/ Jimeno A., Messersmith W.A., Hirsch F.R.,et al. KRAS Mutations and Sensitivity to Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors in Colorectal Cancer: Practical Application of Patient Selection. J Clin Oncol 2009; 27:1130

24/ Kabbinavar F.F., Hurwitz H.I., Yi J.. Addition of bevacizumab to fluorouracil-based first-line treatment of metastatic colorectal cancer: pooled analysis of cohorts of older patients from two randomized clinical trials. J Clin Oncol 2009; 27:199-205.

25/ Kidwell K.M., Yothers G., Ganz P.A., et al. Long-term neurotoxicity effects of oxaliplatin added to fluorouracil and leucovorin as adjuvant therapy for colon cancer: Results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trials C-07 and LTS-01. Cancer 2012; 10 1002/cncr27593

26/ Kirkegaard H, Johnsen NF, Christensen J., et al. Association of adherence to lifestyle recommendations and risk of colorectal cancer: a prospective Danish cohort study. BMJ 2010; 341:c5504.

27/ Kuhry E., Schwenk W.F., Gaupset R.. Long-term results  laparoscopic colorectal cancer resection. Cochrane Database Syst Rev.2008; CD003432.

28/ Lacy A.M., Delgado S., Castells A., et al. The long-term results of a randomized clinical trial of laparoscopy-assisted versus open surgery for colon cancer. Ann Surg 2008; 248:1-7.

29/ Levin B., Lieberman D.A., McFarland B., et al. Screening and surveillance for the early detection of colorectal cancer and adenomatous polyps, 2008: a joint guideline from the American Cancer Society,the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, and the American College of Radiology. CA Cancer J Clin 2008; 58:130-60.

30/ Li S., Chi P., Lin H.,et al. Long-term outcomes of laparoscopic surgery versus open resection formiddle and lower rectal cancer: an NTCLES study. Surg Endosc  2011; 25:3175-82.

31/ Lin A.Y., Buckley N.S., Lu A.T., et al. Effect of KRAS mutational status in advanced colorectal cancer on the outcomes of anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy: a systematic review and meta-analysis. Clin Colorectal Cancer 2011; 10:63-9.

32/ Margalit D.N., Mamon H.J., Ancukiewicz M., et al. Tolerability of combined modality therapy for rectal cancer in elderly patients aged 75 years and older. Int J Radiat Oncol Biol Phy. 2011; 81:e735-41.

33/ Maughan T.S., Adams R.A., Smith C.G., et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 2011; 377(9783):2103-14.

34/ Maurer C.A., Renzulli P., Kull C., et al. The impact of the introduction of total mesorectal excision on local recurrence rate and survival in rectal cancer: long-term results. Ann Surg Oncol 2011; 18:1899-906.

35/ Meredith K.L., Hoffe S.E., Shibata D. The multidisciplinary management of rectal cancer. Surg Clin North Am  2009; 89:177-215, ix-x.

36/ Meyskens F.L. Jr., McLaren C.E., Pelot D., et al.Difluoromethylornithine plus sulindac for the prevention of sporadic colorectal adenomas: a randomized placebo-controlled, double-blind trial. Cancer Prev Res (Phila Pa). 2008; 1:32-8.

37/ Nelson .H, Petrelli N., Carlin A., et al. Guidelines 2000 for colon and rectal cancer surgery. J Natl Cancer Inst 2001; 93:583-96.

38/ NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology Symposium: Colon, Rectal and Anal Cancers. Available at http://cme.medscape.com/viewprogram/8374.

39/ NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Rectal Cancer V.2.2009. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/rectal.pdf. Accessed May 2009.

40/ Ng K., Ogino S., Meyerhardt J.A., et al. Relationship Between Statin Use and Colon Cancer Recurrence and Survival: Results From CALGB 89803. J Natl Cancer Inst  2011; 103:1540-51.

41/ O'Connor E.S., Greenblatt D.Y., LoConte N.K., et al. Adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer with poor prognostic features. J Clin Oncol 2011; 29:3381-8.

42/ Peeters M., Price T.J., Cervantes A., et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol  2010; 28:4706-13.

43/ Peng J., Chen W., Venook A.P., et al. Long-term outcome of early-stage rectal cancer undergoing standardresection and local excision. Clin Colorectal Cancer 2011; 10:37-41.

44/ Poultsides G.A., Servais E.L., Saltz L.B. Outcome of Primary Tumor in Patients With Synchronous Stage IV Colorectal Cancer Receiving Combination Chemotherapy Withou Surgery As Initial Treatment. J Clin Oncol 2009; 27:3379-84

45/ Rothenberger D., Garcia-Aquilar J. Rectal cancer, local treatment. In: Current Therapy in Colon and Rectal Surgery. 2nd ed. Philadelphia, Pa: Mosby; 2005.

46/ Sargent D., Sobrero A., Grothey A., et al. Evidence for cure by adjuvant therapy in colon cancer: observations based on individual patient data from 20,898 patients on 18 randomized trials. J Clin Oncol 2009; 27:872-7.

47/ Tebbutt N.C., Murphy F., Zannino D., et al. Risk of arterial thromboembolic events in patients with advanced colorectal cancer receiving bevacizumab. Ann Oncol 2011; 22:1834-8.

48/ Tournigand C., Andre T., Achille E., et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22:229-37.

49/ Veldkamp R., Kuhry E., Hop W.C., et al. Laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer: shortterm outcomes of a randomised trial. Lancet Oncol 2005; 6:477-84.

50/ Weiser M.R., Landmann R.G., Wong W.D., et al. Surgical salvage of recurrent rectal cancer after transanal excision. Dis Colon Rectum 2005; 48:1169-75.

51/ Wong R.K., Tandan V., De Silva S., Figueredo A. Pre-operative radiotherapy and curative surgery for the management of localized rectal carcinoma. Cochrane Database Syst Rev 2007; CD002102