Μεταστατικός Καρκίνος Παχέος Εντέρου Προεγχειρητική Χημειοθεραπεία

ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

(NEO-ADJUVANT TRATMENT)

H μεγίστη πλειονότητα των ασθενών με μεταστατικό Ο-Κ καρκίνο έχει ανεγχείρητη νόσο κατά το χρόνο της διαγνώσεως, που οφείλεται στη παρουσία ανεγχείρητης ηπατικής ή εξω-ηπατικής νόσου ή στη παρουσία προγνωστικών δεικτών που δεν εξασφαλίζουν μακρά ελεύθερη προόδου της νόσου επιβίωση.

Όμως, αν και στην ομάδα αυτή δεν είναι εφικτή η ριζική εκτομή των μεταστάσεων, βελτιώσεις στη χημειοθεραπεία της μεταστατικής νόσου έχουν καταστήσει δυνατή τη ριζική εκτομή των μεταστάσεων, εφ’όσον βεβαίως υπάρξει ανταπόκριση της νόσου στη θεραπεία.

Εν αντιθέσει προς την επικουρική χημειοθεραπεία, η προεγχειρητική χημειοθεραπεία μπορεί να επηρεάσει την απόφαση του χειρουργού, όσον αφορά τον χρόνο και τον τύπο της επεμβάσεως και θα πρέπει να εξετάζεται κάτω από δύο διακριτές καταστάσεις: 1/ Ασθενείς με ανεγχείρητες ηπατικές μεταστάσεις, που ο σκοπός είναι η πλήρης εκτομή των μεταστάσεων, δια σμικρύνσεως του όγκου (Ογκομειωτική Χημειοθεραπεία) και 2/  Ασθενείς με εγχειρήσιμη μεταστατική ηπατική νόσο, στην οποία ο κύριος σκοπός είναι η βελτίωση του χρόνου επιβιώσεως δια ελαχιστοποιήσεως της μετεγχειρητικής υποτροπής (Προεγχειρητική Χημειοθεραπεία).

Για να αιτιολογηθεί η προεχειρητική χημειοθεραπεία, τα δυνητικά οφέλη πρέπει να ξεπερνούν τους δυνητικούς κινδύνους. Πιθανά μειονεκτήματα είναι ο εγγενής κίνδυνος προόδου της νόσου πριν από την χειρουργική και ο κίνδυνος της ηπατοτοξικότητας. Θα αναλύσουμε τα οφέλη και τους κινδύνους από τα δύο είδη χημειοθεραπειών.

ΟΓΚΟΜΕΙΩΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Το ενδιαφέρον  της σμικρύνσεως του όγκου μη εξαιρέσιμων ηπατικών μεταστάσεων , ώστε να επιτευχθεί ριζική (R0) εξαίρεση αυτών, έχει εμφανισθεί μετά την διάθεση νέων και δραστικών θεραπευτικών σχημάτων. Η επιτυχία της προσεγγίσεως αυτής αντικατοπτρίζεται από την αύξηση των χειρουργήσιμων περιπτώσεων.

Μερικές σχεδιασμένες μελέτες συγκρίνουν διάφορα θεραπευτικά σχήματα πάνω σε παρηγορητική βάση, που περιλαμβάνει μη επιλεγμένους ασθενείς με διάφορο βαθμό μεταστατικής διασποράς. Παρά την παρηγορητική φύση της θεραπείας, 5-15% των ασθενών κατέστησαν ικανοί να υποστούν ριζική εκτομή των μεταστάσεων.

Σε μελέτες επιλεγμένων ομάδων ασθενών με λιγότερο προχωρημένη νόσο, η οποία θεωρήθηκε εξαιρέσιμη μετά από χημειοθεραπεία, η ογκομείωση απέδωσε υψηλότερες τιμές εξαιρεσιμότητος που συχνά έφτασε και >30% των ασθενών.

Ζωτικό ερώτημα παραμένει: Ποίο είναι το αποτελεσματικότερο σχήμα στην ογκομειωτική χημειοθεραπεία;

Σε δύο μελέτες το ποσοστό εξαιρεσιμότητος ανήλθε σε 21% συγκρίνοντας το αποτέλεσμα της 5FU με ή χωρίς οξαλιπλατίνη. Η προσθήκη μονοκλωνικών αντισωμάτων σε αμφότερα τα κυτταροτοξικά φάρμακα φαίνεται λογική, αλλά υπάρχουν πολύ λίγα στοιχεία γύρω από την εξαιρεσιμότητα. Δύο τυχαιοποιημένες μελέτες ^19,34  έδειξαν βελτιωμένες τιμές από 3.7% σε 7% και από 2.4% σε 4.7%, όταν η κετουξιμάμπη (Cetuximab) προστέθηκε σε σχήμα με βάση την ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη αντιστοίχως. Στην OPUS μελέτη¹⁹ η εξαιρεσιμότητα αυξήθηκε από 4% σε 10% στους όγκους χωρίς K-ras μεταλλάξεις. Όμως τα αποτελέσματα αυτά βασίζονται σε μικρές σειρές ασθενών και παρόμοια ποσοστά εξαιρεσιμότητος βρέθηκαν σε άλλες μελέτες, που  εκλαμβάνονται σαν μάρτυρες, όπου δεν χρησιμοποιήθηκε η κετουξιμάμπη.  

Το όφελος της κετουξιμάμπης στους όγκους με K-ras γονίδιο Wilde Type έχει αμφισβητηθεί.  Η επιβίωση ασθενών χωρίς K-ras μεταλλάξεις δεν βελτιώθηκε, όταν το μονοκλωνικό αντίσωμα προστέθηκε στο προεγχειρητικό Χ-Θ σχήμα με βάση την οξαλιπλατίνη. Πρόσφατα δεδομένα γενετικής ανάλυσης και αξιολόγησης ιστών όγκου  δείχνουν ότι η ανταπόκριση στη θεραπεία και η έκβαση των ασθενών μπορεί να εξαρτάται από άλλες μεταλλάξεις του ΕGFR σηματοδοτικού καταρράκτου.  

Στη CELIM⁴⁹ τυχαιοποιημένη φάσεως ΙΙΙ μελέτη, η κετουξιμάμπη προστέθηκε στα Χ-Θ σχήματα FOLFOX και FOLFIRI με κατάληξη  η εξαιρεσιμότητα να ανέλθει σε 34%. Αξιοσημείωτον, ότι παρόμοιες τιμές εξαιρεσιμότητος επιτεύχθηκαν στους ασθενείς με K-ras Wilde-Type όγκους. Επειδή στη μελέτη αυτή το μονοκλωνικό αντίσωμα προστέθηκε και στα δύο σκέλη της μελέτης, δεν κατέστη ευκρινές το όφελος το απορρέον από την προσθήκη του φαρμάκου στοχευμένης θεραπείας σε κυτταροτοξικό φάρμακο.

Η πανιτουμουμάμπη (P-mab) δοκιμάσθηκε με οξαλιπλατίνη στη μελέτη PRIME⁴¹ και περιέλαβε ασθενείς με K-ras Wilde Type όγκους. Η προσφορά της προσθήκης του μονοκλωνικού αντισώματος στην εξαιρεσιμότητα των μεταστάσεων υπήρξε μηδαμινή. Ελάχιστα καλύτερα αποτελέσματα εξαιρεσιμότητας από 6.1% σε 8.4%  επιτεύχθηκαν με την μπεβασιζουμάμπη (Bev) στο κυτταροτοξικό σχήμα FOLFOX.  

Ο συνδυασμός δύο μονοκλωνικών αντισωμάτων της μπεβασιζουμάμπης (Bev) και της πανιτουμουμάμπης (P-mab) σε κυτταροτοξικά σχήματα δεν πρόσφερε κανένα όφελος όπως διαπιστώνεται στις μελέτες PACCE⁶³ και CAIRO-2¹³⁴

Μία άλλη προσέγγιση είναι η χρήση τριών κυτταροτοξικών φαρμάκων: 5FU, ιρινοτεκάνης και οξαλιπλατίνης. Σε μία μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη οδήγησε σε βελτίωση της ελεύθερης νόσου επιβιώσεως, της ολικής εξαιρεσιμότητος (15%) και της εξαιρεσιμότητος των ηπατικών μεταστάσεων (36%). Το σχήμα αυτό συνοδευόταν, όμως, από πολλές παρενέργειες, κυρίως διάρροια και κόπωση.

Συμπερασματικά, η προεγχειρητική ογκομειωτική Χ-Θ με βάση την οξαλιπλατίνη ή ιρινοτεκάνη για ανεγχείρητες ηπατικές μεταστάσεις βελτιώνει την κατάσταση ώστε να επιτυγχάνει ριζικές εκτομές στο 1/3 των περιπτώσεων. Η προσθήκη ενός βιολογικού (στοχευτικού) παράγοντος όπως της κετουξιμάμπης(Cetuximab)  ή πανιτουμουμάμπης (P-mab)  (για K-ras Wilde-Type όγκους) ή μπεβασιζουμάμπης (Bev) σε κυτταροτοξικούς συνδυασμούς μπορεί να προσφέρει όφελος σε επιλεκτικές περιπτώσεις. Δεδομένου του υψηλού κόστους των 40.000 $ / ασθενή (cetuximab για 16 εβδομάδες), η χρήση σε βάση ρουτίνας ενός κυτταροτοξικού σχήματος, όπως FOLFOX (ή XELOX) ή  FOLFIRI σε συνδυασμό με cetuximab ή P-mab ή Bev για ογκομειωτική δράση στις ηπατικές μεταστάσεις δεν δικαιολογείται επί του παρόντος. Στο μέλλον η γενετική ανάλυση ίσως επιτρέψει να επιλέγουμε τους ασθενείς εκείνους που θα ανταποκρίνονται καλώς στη θεραπεία με cetuximab. Σε νέους και υγιείς ασθενείς ο τριπλός κυτταροτοξικός σχεδιασμός   FOLFOXIRI είναι μία ελκυστική εναλλακτική μέθοδος, αν και οι περενέργειες είναι υψηλότερες.

ΕΚΛΕΚΤΙΚΗ ΗΠΑΤΙΚΗ ΕΝΔΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ (HAI)

H μέθοδος αυτή σχεδιάσθηκε για εκλεκτική απελευθέρωση χημειοθεραπευτικών φαρμάκων κατ’ευθείαν στο στόχο. Αποσκοπεί στη μείωση των παρενεργειών, που προκαλεί η συστηματική χορήγηση των φαρμάκων αυτών. Η μέθοδος αυτή προσφέρει μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα και μείωση της γενικής τοξικότητας του οργανισμού συγκρινόμενη με τη συστηματική χημειοθεραπεία. (Εικόνα 2) Περαιτέρω η τοποθέτηση των ενδαρτηριακών καθετήρων κατά τη διάρκεια ανοικτής χειρουργικής μπορεί να συνδυασθεί με άλλες επεμβάσεις, όπως απολίνωση της πυλαίας φλεβός προκειμένου να προκληθεί υπερτροφία του έτερου ηπατικού λοβού. Για να αποφύγουμε εξέλιξη της νόσου, το μελλοντικό υπολειμματικό μέρος του ήπατος, συνήθως ο αριστερός λοβός ή μόνον τα τμήματα ΙΙ και ΙΙΙ μπορεί να καθαρισθούν ταυτοχρόνως από τις μεταστάσεις. Μετά από διάστημα 4 εβδομάδων μπορεί να επιχειρηθεί ριζική ηπατεκτομή.        

Στις περισσότερες περιπτώσεις της HAI έχει χρησιμοποιηθεί συνεχής έγχυση της φλοξουριδίνης (FUDR), ενός αντιμεταβολίτου της πυριμιδίνης, ο οποίος θεωρείται ανώτερος της 5FU  λόγω της βραχείας ημιπεριόδου ζωής και του υψηλού ρυθμού αποβολής από το ήπαρ. Μία πρόσφατη μελέτη μετα-ανάλυσης⁸⁶ έδειξε υψηλή ανταπόκριση στη HAI απ’ότι στη συστηματική χορήγηση Χ-Θ σχήματος με βάση τη  5FU (43%  vs 18% αντιστοίχως). Όμως, δεν υπήρξε όφελος όσον αφορά την επιβίωση.

Τα στοιχεία, όσον αφορά την ωφελιμότητα από την χρήση δευτερογενών φαρμάκων με τη μέθοδο HAI, είναι λίγα επί του παρόντος, αν και φαίνεται να εμφανίζονται ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Σε μία πρόσφατη φάσεως ΙΙ μελέτη³⁹, η ΗΑΙ με οξαλιπλατίνη χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με συστηματική Χ-Θ και κατέληξε σε εντυπωσιακή ανταπόκριση της νόσου σε ποσοστό 64%.  Το ίδιο σχήμα πέτυχε ογκομειωτική εκτομή σε 18% των ασθενών με μεταστάσεις ανθεκτικές σε επιθετική συστηματική Χ-Θ με βάση την οξαλιπλατίνη ή την ιρινοτεκάνη. 

Η ΗΑΙ με οξαλιπλατίνη κατέληξε σε εντυπωσιακή 5ετή επιβίωση σε 56% των ασθενών με ογκομείωση και εκτομή των μεταστάσεων σε σύγκριση με 0% στη μη χειρουργηθείσα ομάδα.  Επιπροσθέτως προς τη βελτιωμένη εξαιρεσιμότητα, η ΗΑΙ ίσως μειώσει τις υποτροπές, καθ’όσον έχουν αναφερθεί ηπατικές μεταστάσεις μη αποκαλυφθείσες  μετά από ΗΑΙ να παραμένουν σιωπηρές σε 2/3 των περιπτώσεων.  Τα οφέλη της μεθόδου αυτής υποστηρίζονται από μία πρόσφατη μελέτη, η οποία ανεγνώρισε την ΗΑΙ με FUDR σαν ένα σημαντικό παράγοντα στην πλήρη παθολογική ανταπόκριση.

Από τα ανωτέρω συμπεραίνουμε ότι η ηπατική ενδαρτηριακή Χ-Θ επιτυγχάνει καλύτερη ανταπόκριση και υψηλότερες τιμές εξαιρεσιμότητος απ’ότι η συστηματική χημειοθεραπεία. Η ΗΑΙ θα πρέπει να είναι υπό θεώρηση ιδιαίτερα σε περιπτώσεις με υψηλό καρκινικό φορτίο και σε ηπατικές βλάβες ανθεκτικές στη συστηματική χημειοθεραπεία.

ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ Χ-Θ ΣΕ ΕΞΑΙΡΕΣΙΜΕΣ ΒΛΑΒΕΣ

Η χρήση προεγχειρητικής χημειοθεραπείας δικαιολογείται μόνον εάν θα μπορούσε να επιτευχθεί σημαντική βελτίωση της ελεύθερης νόσου περιόδου και της ολικής επιβιώσεως. Επί του παρόντος τα μόνα επίσημα στοιχεία προέρχονται από τη μελέτη  ΕΟRΤC⁹³ , στην οποία ακολουθήθηκε περιεγχειρητική Χ-Θ (FOLFOX: ανά 3 κύκλοι προ- και μετεγχειρητικώς) και συγκρίθηκε με ομάδα ασθενών που ακολουθήθηκε μόνο χειρουργική εκτομή σε εξαιρέσιμες βλάβες. Τα ευρήματα έδειξαν αύξηση της ελεύθερης προόδου της νόσου επιβίωση στα 3 χρόνια (35.4% vs 28.1%), ενώ καμία επίδραση είχε στην ολική επιβίωση και επί πλέον παρατηρήθηκε και  αύξηση των μετεγχειρητικών επιπλοκών. Ατυχώς ένα επί πλέον σκέλος ερεύνης, δηλαδή η σύγκριση και με ομάδα ασθενών που έλαβε μόνον μετεγχειρητική  χημειοθεραπεία δεν περιλήφθηκε σε αυτή τη μελέτη. Η έλλειψη αυτή περιλήφθηκε σε έτερη μεγάλη πολυκεντρική μελέτη⁶, στην οποία η μετεγχειρητική χημειοθεραπεία συνοδεύθηκε από βελτίωση της επιβιώσεως, ενώ η προεγχειρητική χημειοθεραπεία δεν είχε ανταπόκριση τόσο στην ελεύθερη νόσου περίοδο, όσον και στην ολική επιβίωση και επί πλέον οι μετεγχειρητικές επιπλοκές αυξήθηκαν από 24% σε 37% στη ομάδα που έλαβε προεγχειρητική χημειοθεραπεία. Επίσης, σε άλλη μελέτη (αναδρομική)¹⁰⁴ συγκρίθηκε προεγχειρητική και μετεγχειρητική χημειοθεραπεία και διαπιστώθηκε βελτίωση της εκβάσεως, όταν χορηγήθηκε Χ-Θ (με βάση κυρίως την ιρινοτεκάνη) μετά ριζική εκτομή των ηπατικών μεταστάσεων.

Πλήρης ανταπόκριση του όγκου, που συμβαίνει σε 2% με 14% των ασθενών με προεγχειρητική Χ-Θ,  είναι ανεπιθύμητη για εξαιρέσιμες βλάβες και μπορεί να αποβεί και επιζήμια λόγω μη αποκαλύψεως υπολειμματικών καρκινικών κυττάρων. Προσεκτική ιστολογική εξέταση μετά από προεγχειρητική Χ-Θ έχει αποκαλύψει την παρουσία βιώσιμων καρκινικών κυττάρων στην περιβάλλουσα άλω προηγουμένων νεοπλασματικών ηπατικών οζιδίων στις περισσότερες περιπτώσεις.  Για παράδειγμα, σε μία μελέτη 80% των μεταστάσεων, που είχαν εξαφανισθεί ακτινολογικώς μετά από Χ-Θ, περιείχαν βιώσιμα καρκινικά κύτταρα κατά το χρόνο της εκτομής.  Μαζί με την δυσκολία να εντοπίσουμε τον όγκο κατά τη διάρκεια της επεμβάσεως, μη αποκαλύψημα νεοπλασματικά οζίδια μπορεί να προδιαθέσουν σε ατελείς εκτομές και πρώϊμες υποτροπές. Ένα αδιαμφισβήτητο μειονέκτημα της προεγχειρητικής Χ-Θ είναι η πιθανότητα προόδου της νόσου κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας.

Στη διεταιρική μελέτη EORTC⁹³ παρατηρήθηκε πρόοδος της νόσου σε 7% των ασθενών που ήταν σε προεγχειρητική Χ-Θ. Σε άλλες μελέτες παρατηρήθηκαν υψηλότερες τιμές της νόσου (μέχρι 37%). Όγκοι ανθιστάμενοι πρωτογενώς είναι δυνατόν να αντιπροσωπεύουν μία υποομάδα με επιθετική βιολογική συμπεριφορά. Αν και δεν έχει ξεκαθαρισθεί το θέμα πως θα πρέπει να αντιμετωπισθούν οι ασθενείς αυτοί, μία επιλογή είναι η άμεση χειρουργική επέμβαση. Εάν αυτό δεν είναι δυνατόν, άλλα Χ-Θ σχήματα θα πρέπει να εφαρμοσθούν όπως η προσθήκη cetuximab.  H HAI  με FUDR ή οξαλιπλατίνη μπορεί να είναι μία άλλη επιτυχής στρατηγική επιλογή.

Ο κύριος σκοπός πρέπει να είναι η εξαίρεση των μεταστάσεων επί υγιούς εδάφους, καθόσον είναι η μοναδική ευκαιρία μακροπρόθεσμης επιβιώσεως. Επί του παρόντος η χρήση, σε βάση ρουτίνας, προεγχειρητικής χημειοθεραπείας για ασθενείς με καθαρώς εξαιρέσιμες βλάβες εντοπιζόμενες στο ήπαρ δεν συνιστάται λόγω έλλειψης οιασδήποτε οφελιμότητος στην επιβίωση.

ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

Η Χ-Θ  προκαλεί διάφορες ιστολογικές μεταβολές στο ηπατικό παρέγχυμα που περιλαμβάνουν τη στεάτωση, τη στεατοηπατίτιδα (Chemothrrapy-associated steatohepatitis ‘CASH’) και την κάκωση των κολποειδών του ήπατος  (αποφρακτικό σύνδρομο των κολποειδών ή Sinusoids obstruction syndrome ‘SOS’).

Η χρήση της FU, του θεμέλιου λίθου στη Χ-Θ των Ο-ΚΗΜ σχετίζεται με την έναρξη της στεατώσεως, που διακρίνεται σε ήπια, μέτρια και σοβαρή, ανάλογα με το ποσοστό των λιποειδικών κυστιδίων που περιέχουν τα ηπατοκύτταρα ( <30%, 30-60%, >60% αντιστοίχως). H στεάτωση προκαλεί κίτρινο χρώμα και η FU-στεάτωση έχει σχέση με την παρακώλυση της οξειδώσεως των λιπαρών οξέων λόγω μειώσεως του δυναμικού της μιτοχονδριακής μεμβράνης. Τρέχοντα στοιχεία δείχνουν ότι η στεάτωση αυξάνει τη μετεγχειρητική νοσηρότητα, υπό την έννοια της αυξήσεως των λοιμώξεων. Η στεάτωση, της οποίας η συχνότητα αυξάνει στο γενικό πληθυσμό λόγω παχυσαρκίας, διαβήτου και μεταβολικού συνδρόμου, φαίνεται να είναι το πρώτο βήμα της ιστορίας του διπλού πλήγματος που οδηγεί στη στεατοηπατίτιδα. Το δεύτερο πλήγμα οδηγεί σε μακροφλεγμονή, λιποειδική υπεροξείδωση και απελευθέρωση κυτοκινών. 

Η CASH έχει βρεθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν Χ-Θ με βάση την ιρινοτεκάνη. Χαρακτηρίζεται από στεάτωση, κεντρολοβιακή φλεγμονή και σφαιροειδή διόγκωση των ηπατοκυττάρων. Παρόμοια χαρακτηριστικά της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδος. Σε μία μελέτη διαπιστώθηκε η παρουσία στεατοηπατίτιδος σε 12% των ασθενών με ΒΜΙ < 25 Kg/ m² και σε 25% των ασθενών με  BM >25 Kg/m² που έπαιρναν ιρινοτεκάνη και η στεατοηπατίτιδα συνδέθηκε με διαταραχή της λειτουργίας του ήπατος και ακόμη και της επιβιώσεως μετά ηπατεκτομή.

Η κάκωση των κολποειδών, αφ’ετέρου, συνοδεύεται με τη χρήση της οξαλιπλατίνης.  Το σύνδρομο SOS αποκαλείται και σύνδρομο του κυανού ήπατος λόγω της χαρακτηριστικής κυανέρυθρης μακροσκοπικής εικόνας των σοβαρώς πληγέντων ηπατοκυττάρων. Ιστολογικώς παρατηρείται οζώδης αναγεννητική υπερπλασία, διάταση των κολποειδών, υπεραιμία και αιμορραγία που οδηγεί σε απώλεια ηπατοκυττάρων, περικολποειδική ίνωση και απόφραξη των κολποειδών,  και τελικώς σε αποφρακτικές βλάβες των φλεβών.

Η παθογένεια αμφοτέρων των συνδρόμων παραμένει άγνωστη και δεν έχουν αναπαραχθεί σε πειραματική βάση, προκειμένου να διαφωτισθεί ο υποκείμενος παθογενετικός μηχανισμός.

Κατ’ αναλογία προς το μοντέλο του διπλού πλήγματος της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδος, η ανάπτυξη της στεατοηπατίτιδος μπορεί να συμβαίνει σε ασθενείς με προϋπάρχουσα στεάτωση, όπως αναφέρθηκε, πάνω στην οποία η ιρινοτεκάνη δρά ως δευτερογενές κτύπημα. Έτσι οι προκαλούμενες ιστολογικές μεταβολές μπορεί να περιορίζονται σε μία αδιευκρίνιστη εκ των προτέρων υποομάδα ασθενών με προϋπάρχουσα στεάτωση ή εγγενή υπερευαισθησία.

Η συχνότητα αμφοτέρων αμφοτέρων των κλινικών αυτών οντοτήτων ποικίλλει μεγάλως. Η CASH αναφέρεται σε λίγες μελέτες, ενώ μερικοί ερευνητές δεν μπόρεσαν να την συσχετίσουν με προεγχειρητική Χ-Θ.

Η συχνότητα του συνδρόμου SOS ποικίλλει από 4%-49%. Οι πιθανοί λόγοι της μεγάλης αυτής διακυμάνσεως είναι ότι ελλείπει μία ομοιόμορφη ταξινόμηση, όπως επίσης η  περιορισμένη ενημέρωση των παθολόγων ογκολόγων, όσον αφορά τις μεταβολές αυτές μετά Χ-Θ.

ΠΡΟΕΓΧ/ΚΗ Χ-Θ ΚΑΙ ΜΕΤΕΓΧ/ΚΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ / ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ

Η σχέση των συνδρόμων CASH και  SOS με τη μετεγχειρητική έκβαση αποτέλεσε αντικείμενο μελέτης σε μερικές πρόσφατες ανασκοπικές μελέτες. Εν συντομία υπάρχει ομοφωνία ότι υπάρχει κάποια σύνδεση μεταξύ ιστολογικών αλλαγών αποτόκων της χημειοθεραπείας και κακής μετεγχειρητικής εκβάσεως. Η CASH, η προκαλούμενη από την ιρινοτεκάνη αναγνωρίσθηκε σαν παράγων μετεγχειρητικής θνητότητας περιλαμβανομένου και του θανάτου από ηπατική ανεπάρκεια.  Επίσης, η οξαλιπλατίνη έχει αναγνωρισθεί ως παράγων μετεγχειρητικών επιπλοκών και παρατεινόμενης νοσοκομειακής νοσηλίας. Η χορήγηση > 6 κύκλων οξαλιπλατίνης αύξανε τον κίνδυνο ανάπτυξης του συνδρόμου SOS και συνοδευόταν από κακή έκβαση.  Περαιτέρω παρατηρήσεις δείχνουν ότι παρατεταμένη χορήγηση Χ-Θ > 9-12 κύκλων αυξάνει τον αριθμό επανεπεμβάσεων και παρατεινόμενης νοσοκομειακής νοσηλείας. Ένας εναλλακτικός τρόπος παρατάσεως της Χ-Θ είναι η προσθήκη cetuximab. Σε ορισμένες περιπτώσεις η ταχεία ανταπόκριση του όγκου στο cetuximab μπορεί να μειώσει τον αριθμό των κύκλων των απαιτουμένων για ογκομείωση.

Στην EORTC⁹³ μελέτη, 6 κύκλοι FOLFOX προεγχειρητικώς αύξησαν τη νοσηρότητα από 16% σε 25% και το ποσοστό των ηπατικών επιπλοκών από 9% σε 15%. Η θνητότητα δεν επηρεάσθηκε με ένα θάνατο ανά ομάδα. Παρόμοια αποτελέσματα διαπιστώθηκαν και σε άλλη μεγάλη πολυκεντρική μελέτη⁶ που δείχνουν σημαντικά υψηλότερη νοσηρότητα (20% vs 37%) σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε προεγχειρητική Χ-Θ για εξαιρέσιμες βλάβες. 

Η χρήση της ΗΑΙ συνοδεύθηκε από αυξημένο ποσοστό στεατώσεως χωρίς αρνητικό αντίκτυπο στη νοσηρότητα. Όμως σε ασθενείς στους οποίους τα επίπεδα χολερυθρίνης αυξήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η συνέχιση της ΗΑΙ με FUDR  αύξησε τις χολαγγειακές επιπλοκές με εικόνα ανάλογη της σκληρυντικής χολαγγειϊτιδος.  

Η χρήση στοχευμένων θεραπειών έχει αξιολογηθεί σε ορισμένες μελέτες και καμία από αυτές δεν ανέφερε αύξηση των μετεγχειρητικών επιπλοκών. Στα ίδια συμπεράσματα κατέληξε και άλλη μελέτη μετά από Χ-Θ υποσταδιοποιήσεως της νόσου με FOLFOXIRI.

Περιληπτικά η προεγχειρητική Χ-Θ αυξάνει τις μετεγχειρητικές επιπλοκές. Στη περίπτωση εκτεταμένης χειρουργικής εκτομής, η προεγχειρητική Χ-Θ μπορεί να συμβάλλει στην ανάπτυξη του συνδρόμου του ‘μικρού μεγέθους’ του ήπατος (Small for size syndrome ‘SFSS’) και σε ηπατική ανεπάρκεια.

ΠΡΟΕΓΧ/ΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΑΠΟ Χ-Θ

Πολλές μελέτες έχουν γίνει προκειμένου να καθορίσουν προγνωστικούς παράγοντες αναγνωρίσεως ηπατικής βλάβης από προεγχειρητική Χ-Θ. πχ υψηλή γGT, ελάττωση αιμοπεταλίων, υψηλή σχέση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης προς αιμοπετάλια και διόγκωση σπληνός θα μπορούσαν να συνδέονται με το σύνδρομο SOS. Τα ανωτέρω θα πρέπει να επιβεβαιωθούν σε προοπτικές σχεδιασμένες μελέτες, ώστε να καταστεί δυνατή η διάγνωση του συνδρόμου SOS, πριν εφαρμοσθεί η χειρουργική επέμβαση.

Το μονοκλωνικό αντίσωμα Bevacizumab προστιθέμενο σε προεγχειρητικά σχήματα με βάση την οξαλιπλατίνη μπορεί να προλάβει το σύνδρομο SOS ή πιθανόν να δράσει θεραπευτικώς μειώνοντας το ποσοστό του από 46% σε 5%. Μία πιθανή εξήγηση, προεχόμενη από πειράματα σε ποντικούς είναι ότι στη παθογένεια του SOS υπεισέρχεται η απελευθέρωση από τα ενδοθηλιακά κύτταρα της μεταλλοπρωτεάσης-9 της μεσοκυτταρίου ουσίας (ΜΜP-9). Η Bev ίσως βελτιώσει τις βλάβες στο ήπαρ που προκαλούνται από την οξαλιπλατίνη αναστέλλοντας την εξαρτώμενη MMP-9 από το VEGF.

ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ Χ-Θ ΚΑΙ ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΗΠΑΤΟΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟΦΡΑΞΗ ΤΗΣ ΠΥΛΑΙΑΣ ΦΛΕΒΟΣ ή ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ

Σε σταδιοποιημένες επεμβάσεις, η αναγέννηση του ήπατος στο μεσοδιάστημα μεταξύ  δύο επεμβάσεων είναι κρίσιμη. Στον άνθρωπο δεν υπάρχει αξιόπιστος δείκτης προκειμένου να εκτιμήσουμε την κατάσταση της ηπατικής αναγέννησης, εκτός από διαδοχικές απεικονίσεις για ογκομετρική αξιολόγηση.

Η δυσκολία εδώ είναι η εκλογή της κατάλληλης χρονικής στιγμής προκειμένου να εκτιμήσουμε την αναγέννηση του ήπατος. πχ  σε μία αναδρομική μελέτη 100 ασθενών  με εμβολισμό της πυλαίας φλεβός έγινε σύγκριση των ασθενών με και χωρίς Χ-Θ και δεν βρέθηκαν διαφορές όσον αφορά τον όγκο του ήπατος μετά 1 μήνα.  Η πλειονότητα των ασθενών ελάμβαναν  5FU και οξαλιπλατίνη ή ιρινοτεκάνη. Παρόμοια ευρήματα βρέθηκαν και σε άλλες ανάλογες μελέτες, ακόμη και με Χ-Θ σχήματα που περιείχαν Bev. Οι μελέτες αυτές δεν αποκλείουν την καθυστερημένη αναγέννηση του ήπατος μετά Χ-Θ. πχ η Bev ελάττωσε την ηπατική υπερτροφία μετά απόφραξη της πυλαίας φλεβός, όταν ο όγκος του ήπατος εκτιμήθηκε σε πρώϊμο χρονικό σημείο  4 εβδομάδων. Αυτό φαίνεται λογικό επειδή η Bev στοχοποιεί τον VEGF υποδοχέα, ο οποίος είναι γνωστός μεσολαβητικός παράγων της ηπατικής αναγεννήσεως.

Εάν η Χ-Θ χρησιμοποιηθεί στο μεσοδιάστημα μεταξύ εμβολισμού/αποφράξεως της πυλαίας φλεβός και μεγάλων ηπατεκτομών, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά για επαρκή ηπατική αναγέννηση με ογκομέτρηση, προκειμένου να αποφευχθεί το σύνδρομο του μικρού μεγέθους (SFSS) καθώς επίσης, οι χειρουργοί θα πρέπει να είναι ενήμεροι, ότι η αναγέννηση μπορεί να αργήσει.

ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ – ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΟ (;)

Στην καθημερινή πρακτική οι ασθενείς με Ο-Κ ηπατικές μεταστάσεις λαμβάνουν Χ-Θ πριν από την αξιολόγηση από ένα έμπειρο επί του αντικειμένου χειρουργό. Προσοχή απαιτείται όσον αφορά τον αριθμό των Χ-Θ κύκλων, που πέραν ενός ορίου δεν επιτυγχάνει καμία βελτίωση, αλλά τουναντίον υπάρχει η πιθανότητα αυξήσεως των μετεγχειρητικών επιπλοκών.

Η απουσία κινδύνου στις χειρουργικές επεμβάσεις του ήπατος μετά από Χ-Θ, έχει δειχθεί σε μερικές μελέτες.  Στη μελέτη EORTC⁹³ ο χρόνος χειρουργικής επεμβάσεως στο ήπαρ μετά το τελευταίο Χ-Θ κύκλο (FOLFOX) ήταν η 4^η εβδομάδα, η οποία συνοδεύθηκε από αυξημένη νοσηρότητα, αλλά όχι θνητότητα.

Στην πλειονότητα των ασθενών, οι ηπατικές λειτουργίες αποκαθίστανται στις φυσιολογικές τιμές μετά 4 εβδομάδες. Η χορήγηση Χ-Θ σχημάτων με βάση την οξαλιπλατίνη σε συνδυασμό με Bev φαίνεται να είναι ασφαλής, εάν η χειρουργική επεμβαση επακολουθήσει 5 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση της Bev. 

Παρόμοια αποτελέσματα αποκτήθηκαν όσον αφορά την επούλωση του τραύματος σε ένα πληθυσμό ασθενών με Ο-Κ μεταστατικό καρκίνο. Παρατηρήθηκε καθυστέρηση της επουλώσεως του τραύματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Bev, αλλά όλα απoκατεστάθηκαν στο φυσιολογικό τουλάχιστον μετά 4 εβδομάδες.

Το επίπεδο των ενδείξεων όσον αφορά την λανθάνουσα περίοδο, που παρεμβάλλεται μεταξύ της τελευταίας δόσεως του Χ-Θ φαρμάκου και της χειρουργικής επεμβάσεως είναι χαμηλό. Μία λογική σύσταση είναι η αποφυγή παρατεινόμενης Χ-Θ >9 κύκλων και διακοπή της Χ-Θ 4 εβδομάδες πριν από τη χειρουργική επέμβαση.