Όγκος Του Klatskin Κείμενο

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο χολαγγειοκαρκίνος είναι ο δεύτερος σε συχνότητα πρωτοπαθής κακοήθης όγκος του ήπατος μετά τον ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Το χολαγγειοκαρκίνωμα των πυλών του ήπατος είναι υποομάδα του χολαγγειοκαρκίνου που προέρχεται από έκτοπη ανάπτυξη του επιθηλίου του εξωηπατικού χοληφόρου δένδρου.

 Η ανατομική περιγραφή της κακοήθειας αυτής που κλασσικά χρονολογείται από το μέσον του προηγούμενου αιώνος  εντοπίζεται είτε στη συμβολή των ηπατικών πόρων είτε στον εγγύς της συμβολής δεξιό και αριστερό ηπατικό πόρο. (Εικόνα 1)

Στις Ηνωμένες Πολιτείες η συχνότητα της νόσου είναι σπάνια με, κατά προσέγγιση, 3000 περιπτώσεις να διαγνώσκονται ετησίως. Δεδομένης της υψηλής νοσηρότητας και θνησιμότητας που συνοδεύει τη νόσο, καθώς επίσης  και της πολύπλοκης θεραπείας που απαιτείται, η πλήρης κατανόηση του χολαγγειοκαρκίνου των πυλών του ήπατος είναι αναγκαία και κρίσιμη στην αντιμετώπιση της επικίνδυνης αυτής ομάδος ασθενών.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Τα εξωηπατικά χολαγγειοκαρκινώματα περιλαμβάνουν κατά προσέγγιση 80-90% των χολαγγειοκαρκινωμάτων, με 50-70% να εντοπίζονται στις πύλες του ήπατος και 20-30% να προέρχονται από το περιφερικό τμήμα των χοληφόρων^10,24,68. Η γενική συχνότητα των εξωηπατικών βλαβών έχει ελαττωθεί τις τελευταίες δεκαετίες, ενώ η συχνότητα των ενδοηπατικών βλαβών έχει αυξηθεί σταθερά. Στις Ηνωμένες Πολιτείες η ηλικιακά προσαρμοσμένη συχνότητα των εξωηπατικών χολαγγειο- καρκινωμάτων έχει ελαττωθεί από 1.01/100.000 σε 0.82/100.000 πληθυσμό την τελευταία εικοσαετία⁹⁶.

Στο παρελθόν το διεθνές σύστημα ταξινόμησης και κωδικοποίησης των όγκων  Klatskin έναντι των ενδοηπατικών όγκων ίσως είχε συμβάλλει σε λανθασμένη ταξινόμηση και μάλιστα είχε υπερεκτιμηθεί η συχνότητα τους. Δηλαδή είχε θεωρηθεί  ότι οι ενδοηπατικοί όγκοι είχαν αυξηθεί κατά 13% έναντι των όγκων Klatskin, ενώ η ηλικιακά προσαρμοσμένη ετήσια αύξηση της συχνότητος των ενδοηπατικών χολαγγειοκαρκινωμάτων ήταν 4%¹¹⁰. Στον ίδιο χρόνο η συχνότητα διεθνώς των εξωηπατικών χολαγγειοκαρκινωμάτων έχει ελαττωθεί.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

Μία μεγάλη σειρά παραγόντων κινδύνου έχουν αναγνωρισθεί σε σχέση με τα χολαγγειοκαρκινώματα των πυλών του ήπατος που περιλαμβάνουν προχωρημένη ηλικία, ανδρικό φύλο, πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειϊτιδα, αλκοολική κίρρωση, μη αλκοολική κίρρωση και χρονία παγκρεατίτιδα. Μία από τις πλέον εδραιωμένες αιτίες είναι η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειϊτις. Ο δια βίου κίνδυνος στην τελευταία ομάδα είναι περίπου 20% και παρουσιάζεται με πρόωρη έναρξη της νόσου και μέση ηλικία διαγνώσεως την 5^η δεκαετία της ζωής^6,9,13. Νεκροτομικώς, το χολαγγειοκαρκίνωμα έχει αναγνωρισθεί σε 40% των ασθενών με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειϊτιδα⁹.  Η χολολιθίαση είναι επίσης ένας παράγων κινδύνου για αμφότερα, ενδοηπατικά και εξωηπατικά χολαγγειοκαρκινώματα. Σε μία πρόσφατη μεγάλη αναδρομική ανασκόπηση, οι ασθενείς με χολολιθίαση που δεν υποβλήθηκαν σε χολοκυστεκτομή είχαν διπλάσια συχνότητα ανάπτυξης χολαγγειοκαρκινώματος. Ο αυξημένος κίνδυνος υποχωρεί μετά παρέλευση 10ετίας από τη χολοκυστεκτομή και η συχνότητα περιορίζεται στο ισοδύναμο της συχνότητος του γενικού πληθυσμού⁵⁷. Η συγγενής κύστη του χοληδόχου πόρου στην οποία υπάρχει κυστική διάταση του χοληφόρου δένδρου έχει δειχθεί ότι συνδέεται με εξωηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα (πιθανότητα 47.1 και δια βίου κίνδυνος 30%)^17,57,110.  

Στις Ανατολικές χώρες η μόλυνση του ήπατος από παράσιτα και συγκεκριμένα οι τρηματώδεις σκώληκες clonorchis sinensis και opisthorchis viverrini είναι γνωστή ότι προκαλεί υπερπλασία και μεταπλασία των επιθηλιακών κυττάρων του χοληφόρου δένδρου, που μπορεί να συμβάλλει στην κακοήθη εξαλλαγή σε χολαγγειοκαρκίνωμα. Μελέτες στην Ταϊλάνδη έδειξαν ότι η οπισθορχίαση συνοδεύεται από 5πλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης χολαγγειοκαρκινώματος, με ετήσια συχνότητα 87/100.000^77,109.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα των πυλών του ήπατος παρουσιάζονται με ίκτερο. Όμως μη ειδικά συμπτώματα, όπως κοιλιακό άλγος, κνησμός και απώλεια βάρους μπορεί να εμφανισθούν προτού αναγνωρισθεί ο ίκτερος. Η μεγίστη πλειονότητα των ασθενών με στένωση των πυλών του ήπατος και ίκτερο εικάζεται ότι έχουν χολαγγειοκαρκίνωμα μέχρις ότου αποδειχθεί διαφορετικά. Παρά ταύτα >10% των περιπτώσεων αποδεικνύεται να είναι καλοήθεις στενώσεις ή άλλες παθολογικές καταστάσεις που προκαλούν απόφραξη της συμβολής των ηπατικών πόρων.

Η διαφορική διάγνωση των ασθενών με στένωση ή απόφραξη των χοληφόρων στις πύλες του ήπατος περιλαμβάνουν: σκληρυντική χολαγγειϊτιδα, μετεγχειρητική στένωση των χοληφόρων, χοληδοχοχολιθίαση, καρκίνος της χοληδόχου κύστεως και μεταστατική νόσος στους λεμφαδένες των πυλών του ήπατος. Σε κάθε ασθενή θα πρέπει να λαμβάνεται εκτενές ιστορικό και να εκτελείται λεπτομερής κλινική εξέταση  να αποδίδεται ιδιαίτερη προσοχή στους παράγοντες κινδύνου του χολαγγειοκαρκινώματος.

Οι εξετάσεις αίματος περιλαμβάνουν πλήρη έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας και τους βιολογικούς δείκτες CEA και CA 19.9. Οι ασθενείς με καρκίνο των πυλών του ήπατος κλασσικώς δείχνουν αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης και της χολερυθρίνης. Καίτοι ο δείκτης CΑ 19.9 δεν είναι ειδικός του χολαγγειοκαρκινώματος, καθόσον παρατηρείται και σε άλλες κακοήθειες (παγκρεατικός και γαστρικός καρκίνος), όμως μπορεί να καθοδηγήσει τον κλινικό να διαφορήσει μία καλοήθη από κακοήθη στένωση. Η ευαισθησία και η ειδικότητα του CA 19.9 αναφέρεται να είναι 76% και 92% αντιστοίχως στη διαφοροδιάγνωση της καλοήθους από την κακοήθη στένωση⁷⁸. Επίσης, θα πρέπει να σημειωθεί, ότι τα αυξημένα επίπεδα των επιπέδων των δεικτών CEA και CA 19.9 έχει δειχθεί να σχετίζονται με το στάδιο του όγκου, το μη εξαιρέσιμο του όγκου και τη γενική επιβίωση.

Σε ασθενείς με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειϊτιδα, 37% των ασθενών με αύξηση του CA 19.9 δεν έχουν χολαγγειοκαρκίνωμα, ενώ άλλες διαγνωστικές μέθοδοι θα πρέπει να εφαρμόζωνται προς  εξασφάλιση της διαγνώσεως του χολαγγειοκαρκινώματος.

 

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

ΠΡΟΤΙΜΩΜΕΝΗ ΕΞΕΤΑΣΗ
Η πρώτη γραμμή  εξέτασης σε ένα ασθενή με ίκτερο ή άλγος του δεξιού υποχονδρίου είναι το υπερηχογράφημα. Η διάταση του χοληφόρου δένδρου φαίνεται ευκόλως με το υπερηχογράφημα, αλλά η μάζα (όγκος) σπανίως εντοπίζεται υπερηχογραφικώς³¹. (Εικόνα 2)

Η CT μπορεί να απεικονίσει τον όγκο εάν η κακοήθεια είναι οζώδης και ογκόμορφη, αλλά οι όγκοι διαχύτου σκληρυντικού τύπου είναι δύσκολο να αποκαλυφθούν.,

Η ERCP συγκρινόμενη με άλλες τεχνικές είναι  πιό καθοριστική εξέταση που σκιαγραφεί τους περιφερικούς όγκους. Όμως, με την επινόηση της MRCP είναι δυνατή η ανάδειξη της στενώσεως που προκαλεί απόφραξη του όγκου. Τα μειονεκτήματα της  MRCP είναι η αδυναμία να διατείνει τον πόρο και τα αμφίσημα ευρήματα, που οφείλονται σε μακρά τμήματα με υποσημαινόμενη στένωση στους διαχύτου τύπου σκληρυντικούς όγκους.

Η αρτηριογραφία του κοιλιακού άξονα χρειάζεται προκειμένου να αξιολογήσουν την αγγειακή παροχή και την εξαιρεσιμότητα του όγκου.

Η MRA έχει δείξει κάποια σχετικώς αποτελέσματα με ευαισθησία παρόμοια με εκείνη της συμβατικής αγγειογραφίας στη σκιαγράφηση της μεσεντερίου κυκλοφορίας.

Ο ρόλος της ενδοσκοπικής υπερηχογραφίας και της ενδοπορικής υπερηχογραφίας στην αντιμετώπιση των όγκων αυτών δεν έχει διασαφηνισθεί. Περαιτέρω ο καθορισμός της προτιμώμενης εξετάσεως είναι πολύπλοκος στην παρουσία της προδιαθέτουσας καταστάσεως όπως πχ η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειϊτις. Πρόσφατα ευρήματα έχουν δείξει τον δυνητικό ρόλο της  τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων, η οποία βελτιώνει την απεικόνιση της ανάπτυξης του χολαγγειοκαρκινώματος στο έδαφος της πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειϊτιδος.

ΑΞΟΝΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ (CT)

H αξονική τομογραφία βοηθάει στη προεγχειρητική διαφοροδιάγνωση μίας καλοήθους από μία κακοήθη στένωση, όπως επίσης στην αξιολόγηση της εξαιρεσιμότητας του όγκου, περιλαμβανομένης της αναγνώρισης της διηθήσεως του όγκου σε γειτονικές αγγειακές δομές και της απομακρυσμένης μεταστατικής νόσου. (Εικόνα 3), (Εικόνα 4), (Εικόνα 5), (Εικόνα 6)

Η λήψη λεπτών τομών με τη βοήθεια αυξημένης ενισχύσεως ελικοειδούς αξονικής τομογραφίας συμβάλλει σημαντικά στη διάγνωση και στο χειρουργικό σχεδιασμό του χολαγγειοκαρκινώματος.

Η απεικόνιση της βλάβης πριν από την αποσυμφόρηση του χοληφόρου δένδρου με σωληνωτό νάρθηκα (stent) βοηθάει στην ευκρινέστερη απεικόνιση  και συνακολούθως στην αξιολόγηση της βλάβης. Αντίθετα η παρουσία  του stent δημιουργεί τεχνητά σφάλματα (artifacts) στη μελέτη. Με τη βοήθεια δε μοντέρνων αξονικών τομογράφων η τριδιάστατη ανασύνθεση της εικόνας του όγκου βοηθάει στην αξιολόγηση των ανατομικών σχέσεων με τα εις την άμεση γειτονία ευρισκόμενα  αγγειακά στοιχεία.

Το χολαγγειοκαρκίνωμα των πυλών εμφανίζεται ως ετερογενής αγγειοβριθείς όγκος σε καθυστερημένης φάσεως εικόνες. Η ακρίβεια της αξονικής τομογραφίας στην αξιολόγηση της επεκτάσεως του νεοπλάσματος ανέρχεται σε 80% στον οριζόντιο άξονα και σε 100% στον κάθετο άξονα¹⁰⁵. Η προσβολή της πυλαίας φλεβός ή της ηπατικής αρτηρίας θα πρέπει να διευκρινίζεται προκειμένου να σχεδιασθεί η κατάλληλη θεραπευτική επιλογή στην αντιμετώπιση του όγκου. Σε μία μελέτη αναφέρεται 96% ακρίβεια στην προβολή της πυλαίας φλεβός και 93% ακρίβεια στην προσβολή της ηπατικής αρτηρίας¹⁵.  Παρά τα ως άνω αναφερόμενα αποτελέσματα, το εύρημα της αναπάντεχης προσβολής αγγειακών δομών στις πύλες του ήπατος δεν είναι ασύνηθες κατά το χρόνο της επέμβασης.

ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ (MRI) KAI ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΠΑΓΚΡΕΑΤO-ΧΟΛΑΓΓΕΙΟΓΡΑΦΙΑ (MRCP)

Η  (MRI) και η  (MRCP) είναι σημαντικές προεγχειρητικές απεικονιστικές τεχνικές για τα χολαγγειοκαρκινώματα των πυλών, καθότι παρέχoυν υψηλής ποιότητος ανάλυση των εικόνων. Θεωρείται από πολλούς ως η μέθοδος εκλογής σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα λόγω της ικανότητος απεικονίσεως ολόκληρου του χοληφόρου δένδρου και της επεκτάσεως της βλάβης.

Η βλάβη συχνά εμφανίζει χαμηλής εντάσεως εικόνα συγκριτικά με το υπόλοιπο ηπατικό παρέγχυμα στις Τ1 ακολουθίες και υψηλής εντάσεως σήμα στις Τ2 ακολουθίες. Η ποιότητα της ΜRCP συγκρινόμενη ευθέως με την ποιότητα της  ERCP έχει βρεθεί ισοδύναμης ευαισθησίας. Οι θιασώτες της MRCP  υποστηρίζουν την μη επεμβατική φύση της εξετάσεως και το χαμηλό ρίσκο που συνοδεύει τον άμεσο χειρισμό του χοληφόρου δένδρου. (Εικόνα 7), (Εικόνα 8), (Εικόνα 9)

Η MRCP μπορεί να είναι ιδιαίτερα χρήσιμη στην αξιολόγηση ασθενών με πρώϊμη νόσο. Σε μία προοπτική μελέτη η ευαισθησία ήταν 90% στην αποκάλυψη του εξωηπατικού χολαγγειοκαρκινώματος⁹². Η ακρίβεια της MRI στη διάγνωση του χολαγγειοκαρκινώματος έχει αναφερθεί ότι κυμαίνεται από 80-95%^18,114. Αξιοσημείωτο, στη διαχύσεως MRI απεικονιστική η ευαισθησία αναφέρεται ότι είναι 94% έναντι 74% της  MRCP στη διάγνωση του εξωηπατικού χολαγγειοκαρκινώμα- τος²⁰.

ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΕΚΠΟΜΠΗΣ ΠΟΖΙΤΡΟΝΙΩΝ (PET Scan)

Ο ρόλος της PET Scan  στη διερεύνηση του χολαγγειοκαρκινώματος παραμένει σε εξέλιξη. Επειδή τα νεοπλάσματα είναι αχόρταγα στην πρόσληψη της φθοριο-δεοξυγλυκόζης, η ευαισθησία και η ειδικότητα εγγίζει 90%^47,84. Εν τούτοις,  η εξέταση αυτή είναι τρωτή σε λανθασμένη διάγνωση όταν υπάρχουν Stents, όπως επίσης στη περίπτωση πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγεϊτιδος, αμφότερα των οποίων είναι συχνά σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα.

Η ιστοπαθολογία του όγκου θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, καθώς η εξέταση αυτή δείχνει σημαντική ακρίβεια στη διάγνωση των οζώδους μορφής τύπων, αλλά είναι λιγότερο ευαίσθητη στους διηθητικούς τύπους.  

Ο κύριος ρόλος της  τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων είναι η αναγνώριση των απομακρυσμένων μεταστάσεων. Έτσι στις περιπτώσεις που η μεταστατική νόσος αμφισβητείται, η εξέταση αυτή μπορεί να αποδειχθεί λίαν χρήσιμη. Όμως, τρεχόντως η χρήση της σε βάση ρουτίνας δεν είναι δικαιολογημένη σε ασθενείς με εξαιρέσιμη νόσο.

ΕΝΔΟΣΚΟΠΙΚΗ ΠΑΛΛΙΝΔΡΟΜΗ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟ-ΧΟΛΑΓΓΕΙΟ-ΓΡΑΦΙΑ (ERCP) ή ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΗ ΔΙΗΠΑΤΙΚΗ ΧΟΛΑΓΓΕΙΟΓΡΑΦΙΑ (PTC)

Αμφότερες οι τεχνικές αυτές παρέχουν το μέσο αξιολόγησης και παροχέτευσης του ενδοηπατικού χοληφόρου συστήματος. Οι μέθοδοι αυτοί, εξετάζοντας το χοληφόρο σύστημα, όχι μόνον επιτρέπουν την απεικόνιση της ανατομίας του χοληφόρου δένδρου, αλλά επιτρέπουν τη λήψη βιοψιών και τη θεραπευτική αποσυμφόρηση σε περιπτώσεις αποφρακτικού ικτέρου.

Η ERCP έχει δειχθεί ότι είναι ισοδύναμη της MRCP στη διάγνωση του χολαγγειοκαρκινώματος των πυλών, με ευαισθησία 74% και ειδικότητα 70%⁷⁶. Το πλεονέκτημα όμως της ERCP είναι, ότι μπορεί να είναι και διαγνωστική και θεραπευτική για τους ασθενείς που απαιτείται αποσυμφόρηση του χοληφόρου δένδρου. (Εικόνα 10)

Η διαδερμική διηπατική χολαγγειογραφία (PTC) είναι μία άλλη προσέγγιση η οποία είναι χρήσιμη στην απεικόνιση όλου του χοληφόρου δένδρου, ιδιαίτερα όταν η βλάβη είναι πλήρως αποφρακτική και η ERCP δεν προσφέρεται (δεν είναι εφικτή) για παροχέτευση του χοληφόρου δένδρου. (Εικόνα 11), (Εικόνα 12)  Η  PTC ευνοείται από μερικούς χειρουργούς επειδή εκτός του ότι μπορεί να έχει μεγαλύτερη επιτυχία στην αποσυμφόρηση του χοληφόρου συστήματος, επιτρέπει την άμεση απεικόνιση του εγγύς χοληφόρου δένδρου και βοηθάει διεγχειρητικά στη χολοπεπτική αναστόμωση. (Εικόνα 13), (Εικόνα 14)

Εν τούτοις δεν υπάρχει απόλυτη ομοφωνία ως προς την καλύτερη προσέγγιση και αμφότερες οι εξετάσεις, ERCP και PTC,  θεωρούνται λογικές εναλλακτικές μέθοδοι.

Κατά το χρόνο των εξετάσεων ERCP ή PTC μπορεί να αποκτηθεί βιοπτικό υλικό, προκειμένου να βοηθήσει στην οριστική διάγνωση. Η ευαισθησία της βιοψίας κυμαίνεται από 40-80% και έτσι η (-) βιοψία δεν μπορεί να θεωρηθεί στοιχείο μη κακοήθειας^{54,83,100,101}. Η εικόνα της βλάβης παίζει βασικό ρόλο στον αριθμό των βιοψιών που χρειάζονται για να επιτύχουμε υψηλή ευαισθησία στη διάγνωση της κακοήθους νόσου. Ο απαιτούμενος όμως αριθμός βιοψιών είναι μικρότερος απότι στις οζώδεις βλάβες.

Αντίθετα στους ασθενείς με υπερχολερυθριναιμία, λόγω περιφερικά εντοπιζόμενου χολαγγειοκαρκινώματος, όλοι οι ασθενείς  με αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης (πχ 6-7 mg/dl) θα πρέπει να υποβάλλονται σε προεγχειρητική παροχέτευση  της χολής. Παρά δε τα υψηλότερα ποσοστά  μετεγχειρητικής διασωλήνωσης του χοληφόρου δένδρου (stenting), οι ασθενείς που υφίστανται προγραμματιζόμενη μεγάλη ηπατεκτομή χρειάζονται παροχέτευση της χολής  καθώς η υπερχολερυθριναιμία μπορεί να παρακωλύσει την αναγέννηση και την υπερτροφία του ηπατικού παρεγχύματος. (Εικόνα 15)

ΧΟΛΑΓΓΕΙΟΣΚΟΠΗΣΗ

Xάρις στην πρόοδο των οπτικών ινών, η μέθοδος αυτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν συμπληρωματική εξέταση της ERCP παρέχουσα την ευχέρεια του άμεσου ελέγχου του βλεννογόνου του χοληδόχου πόρου, που συνοδεύεται από την ανάπτυξη νεοπλασματικής νόσου. Έτσι η διαγνωστική ακρίβεια της ERCP αυξάνει από 78% σε 93% και η ευαισθησία από 58% σε 100%³⁰. Σε μία μικρή σειρά ασθενών, με υψηλό κίνδυνο χολαγγειοκαρκινώματος που εμφάνισαν στένωση, η άμεση χολαγγειοσκόπη- ση μπόρεσε να αποκλείσει ένα αριθμό στενώσεων ως καλοήθεις στενώσεις.

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ-ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ

Α/ ΣΥΣΤΗΜΑ BISMUTH-CORLETTE

Το σύστημα αυτό παρέχει ανατομική περιγραφή της εντόπισης του όγκου και της επέκτασής του κατά τον επιμήκη άξονα. Περιορίζεται από την αδυναμία περιγραφής της κακοήθους βλάβης στο εγκάρσιο-ακτινωτό άξονα. Όμως, παρέχει ένα πρακτικό τρόπο στους χειρουργούς ογκολόγους να περιγράψουν τη βλάβη και στη συνέχεια να υπολογίσουν την έκταση της ηπατεκτομής που χρειάζεται για να επιτευχθεί πλήρης εκρίζωση της κακοήθειας. Οι τύπου Ι βλάβες προσβάλλουν τον κοινό ηπατικό πόρο μέχρι αμέσως κάτωθεν της συμβολής. Οι τύπου ΙΙ βλάβες  αφορούν ότι οι προηγούμενες με επέκταση στη συμβολή, αλλά όχι πέραν αυτής. Οι τύπου ΙΙΙa βλάβες είναι ότι και οι τύπου ΙΙ με επέκταση στο δεξιό ηπατικό πόρο. Οι τύπου  IIIb βλάβες ότι και οι τύπου ΙΙ με επέκταση στον αριστερό ηπατικό πόρο. Οι τύπου IV βλάβες ότι και οι ΙΙΙa-b.  (Πίνακας 1)

Mακροσκοπικώς υπάρχουν τρεις τύποι χολαγγειοκαρκινώματος: Σκληρυντικός, οζώδης και θηλώδης τύπος. Ο σκληρυντικός τύπος είναι ινώδης και αφορά την πλειονότητα των περιπτώσεων διεθνώς. Εκδηλώνεται συνήθως υπό μορφή συγκεντρικών παχύνσεων του τοιχώματος του πόρου σε συνδυασμό με διήθηση των πέριξ ιστών. Αντίθετα, ο οζώδης τύπος προβάλλει μέσα στον αυλό του πόρου. Ο θηλώδης τύπος είναι ο σπανιότερος τύπος. Ο τελευταίος είναι ευθρυπτος τύπος και δεν διηθεί πέραν του επιθηλίου του πόρου. Σαν τέτοιοι οι θηλώδεις βλάβες έχουν ευνοϊκότερη πρόγνωση συγκρινόμενοι με τους άλλους δύο τύπους.

B/ ΣΥΣΤΗΜΑ MEMORIAL SLOAN-KETTERING CANCER CENTER

Το σύστημα αυτό περιλαμβάνει λεπτομέρειες και στους δύο άξονες σε σχέση με την επέκταση του όγκου, παρέχοντας έτσι ακριβέστερες πληροφορίες όσον αφορά την εξαιρεσιμότητα της βλάβης⁴⁰.

Ειδικότερα το κλινικό στάδιο ‘Τ’ παρέχει πληροφορίες ως προς την τοπική επέκταση του όγκου, την προσβολή της πυλαίας φλεβός και την ατροφία του ηπατικού λοβού. Το σύστημα αυτό προβλέπει με ακρίβεια την εξαιρεσιμότητα, την πιθανότητα μεταστατικής νόσου και την μακροπρόθεσμη επιβίωση. Το σύστημα αυτό χρησιμοποιείται, επίσης, για να κατανήμει τους ασθενείς σε σχέση με την πιθανότητα εξαιρεσιμότητας και να συμβουλεύσει τους ασθενείς για την πιθανότητα ριζικής (R0) εκτομής του όγκου. (Πίνακας 2)

Γ/ ΣΥΣΤΗΜΑ AJCC-TNM

Το σύστημα αυτό διαχωρίζει τα χολαγγειοκαρκινώματα σε εκείνα των πυλών του ήπατος και στα περιφερικώς εντοπιζόμενα χολαγγειοκαρκινώματα, έκαστο με τα δικά του κριτήρια σταδιοποιήσεως.  Μελέτες έχουν δείξει ότι η βιολογία των όγκων αυτών επιτάσσει εξατομικευμένη θεραπεία για τις διακριτές αυτές βλάβες.

Ένα από τα κωλύματα του ΤΝΜ συστήματος είναι η αδυναμία να παράσχει πληροφορίες στο χειρουργό ως προς την προεγχειρητική κατανομή των περιπτώσεων όσον αφορά την εξαιρεσιμότητα του όγκου. Τελευταία το σύστημα αυτό έχει προκαλέσει αμφισβητήσεις ως προς την αδυναμία να ενσωματώσει το βάθος του όγκου ως μέρος των ιστοπαθολογικών κριτηρίων των χρησιμοποιουμένων στην ‘Τ’-ταξινόμηση. Τελευταία έχει δειχθεί ότι η χρήση του βάθους του όγκου ταξινομεί καλύτερα τους ασθενείς και είναι καλύτερος προγνωστικός δείκτης όσον αφορά τη μακροπρόθεσμη έκβαση στους ασθενείς με χολαγγειοκαρκινώματα των πυλών.

Έτσι έχει παρατηρηθεί ότι, όταν το βάθος του όγκου είναι <5 mm οι ασθενείς είχαν μέση  επιβίωση 30 μήνες, ενώ εκείνοι με βάθος όγκου >5 mm είχαν μέση επιβίωση 18 μήνες. Υποστηρίζεται δε ότι το βάθος διηθήσεως του όγκου είναι σημαντικό στην πρόγνωση των ασθενών, καθότι η βλάβη δεν είναι ομοιόμορφα συγκεντρική καθ’ όλο το μήκος της²². Οι παρατηρήσεις αυτές δείχνουν ότι το ΤΝΜ σύστημα χρήζει τροποποιήσεων στο μέλλον. (Πίνακας 3), (Πίνακας 4)

Δ/ ΣΥΣΤΗΜΑ ΔΙΕΘΝΟΥΣ ΟΜΑΔΟΣ

Πρόσφατα έχει προταθεί νέο σύστημα σταδιοποιήσεως για το χολαγγειοκαρκίνωμα των πυλών του ήπατος²⁵. Ο σκοπός ήταν να ενσωματωθούν τα προηγούμενα συστήματα σταδιοποιήσεως λαμβάνοντας υπόψη τα σημαντικά χαρακτηριστικά κάθε συστήματος. Με τον τρόπο αυτό επιτυγχάνεται συγκερασμός των ανατομικών, ιστολογικών και χειρουργικών χαρακτηριστικών του χολαγγειοκαρκινώματος των πυλών του ήπατος. Το σύστημα παρέχει πληροφορίες γύρω από: την ανατομική εντόπιση του όγκου κατά μήκος του πόρου (πρόσημο ‘Β’), την προσβολή της πυλαίας φλεβός (πρόσημο ‘PV’), την ηπατική αρτηρία (πρόσημο ‘ΗΑ’), τους λεμφαδένες  (πρόσημο ‘Ν’), τις μεταστάσεις (πρόσημο ‘Μ’),  το μέγεθος του όγκου (πρόσημο ‘Τ’), την παθολογοανατομική μορφή (πρόσημο ‘F’) και οποιαδήποτε υποκείμενη νόσο του ήπατος (πρόσημο ‘D’). Το στάδιο αυτό θα μπορούσε να μετριάσει πολλά από τα τρέχοντα προβλήματα των διαφόρων συμπτωμάτων. (Πίνακας 5), (Πίνακας 6), (Πίνακας 7)

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΕΜΒΟΛΙΣΜΟΣ ΠΥΛΑΙΑΣ ΦΛΕΒΟΣ

Τοπικά προχωρημένες βλάβες στις πύλες του ήπατος απαιτούν συχνά εκτεταμένη ηπατεκτομή για να εξασφαλισθούν αρνητικά χειρουργικά χείλη. Πάνω από 70-80% του ήπατος μπορεί να αφαιρεθεί με ασφάλεια. Εάν το εναπομένον ηπατικό παρέγχυμα είναι <20-40% τότε ο κίνδυνος παρατεταμένης παραμονής στο νοσοκομείο καθώς και η νοσηρότητα και η θνητότητα των ασθενών αυξάνει.

Ο προεγχειρητικός εμβολισμός της πυλαίας φλεβός μπορεί να εφαρμοσθεί προκειμένου να αυξήσουμε σε μέγεθος το μελλοντικά εναπομένον τμήμα του ήπατος μετά από εκτεταμένη ηπατεκτομή. Οι περισσότεροι συγγραφείς συμφωνούν ότι 20-25%  ηπατικού παρεγχύματος είναι αρκετό για την κάλυψη των λειτουργιών του ήπατος μετεγχειρητικώς και ότι 40% εναπομένοντος ηπατικού παρεγχύματος είναι αναγκαίο σε ασθενείς με προβληματική ηπατική λειτουργία/ίνωση/κίρρωση⁶⁰.

Για να επιτευχθεί ο εμβολισμός, ο επεμβατικός ακτινολόγος εισέρχεται στη πυλαία φλέβα αποφράσσοντας τον σύστοιχο κλάδο της πυλαίας με διάφορα υλικά ( polyvinyl alcohol, coils ή άλλα υλικά) έως ότου επιτευχθεί πλήρης απόφραξη και στάση στους επιλεγμένους φλεβικούς κλάδους. Σε κυτταρικό επίπεδο χορηγούνται διάφορα μιτογόνα (ηπατοκυτταρικός ‘HGF’ και  επιδερμικός ‘EGF’ αυξητικός παράγων) προς ηπατοκυτταρική αναγέννηση και υπερτροφία του αντίθετου ηπατικού τμήματος.

Η αναγέννηση του ήπατος κορυφώνεται μετά δύο εβδομάδες και επανεκτιμάται μετά τέσσερις εβδομάδες από τον εμβολισμό. Εάν το μελλοντικό ήπαρ που θα παραμείνει έχει υπερτραφεί τότε προχωρούμε σε επέμβαση. Ασθενείς με διαβήτη μπορεί να έχουν ελαττωμένες τιμές υπερτροφίας μετά από εμβολισμό, επειδή η ινσουλίνη έχει δειχθεί ότι είναι κομιτογόνος παράγων για το HGF.

XEIΡOYΡΓIKH

Η χειρουργική εκτομή προσφέρει τη μόνη ευκαιρία για δυνητική θεραπεία στο χολαγγειοκαρκίνωμα των πυλών. Ο γενικός αριθμός των εκτομών, ακόμη και σε εξειδικευμένα κέντρα, είναι περιορισμένος από την ατυχή πραγματικότητα ότι πολλοί ασθενείς παρουσιάζονται σε αρκετά προχωρημένο στάδιο τοπικά για να υποστούν ριζική εκτομή. Ακόμη και όταν ένας ασθενής οδηγηθεί στο χειρουργείο, η εκτομή ανευρίσκεται να μην είναι δυνατή κατά την επέμβαση σε μία υποομάδα ασθενών. (Εικόνα 16)

Ειδικά, η συχνότητα εκτομής κυμαίνεται από 35-94% και η διακύμανση αυτή αντανακλά τις διαφορές στις προεγχειρητικές απεικονιστικές μεθόδους, στην εμπειρία του χειρουργού και στις διάφορες περιλαμβανόμενες περιόδους στις ανασκοπικές μελέτες. Μεταξύ των ασθενών που υφίστανται εκτομή  χολαγγειοκαρκίνου των πυλών, με ριζική πρόθεση, η αναφερόμενη συχνότητα εκτομής, επί υγιούς χειρουργικού εδάφους δηλαδή με (-) χειρουργικά χείλη εκτομής, κυμαίνεται από 14-78% ανάλογα με το χειρουργικό κέντρο αντιμετωπίσεως. Έτσι η ευκαιρία ριζικής εκτομής ποικίλλει. Πάντως πρέπει να τονισθεί ότι η ριζική εκτομή (R0) είναι μεγίστης σημασίας και έχει συνδεθεί με καλύτερη επιβίωση. Είναι τώρα διεθνώς αποδεκτόν ότι το χολαγγειοκαρκίνωμα των πυλών καθιστά αναγκαία (επιτάσσει) μεγάλη ηπατική εκτομή για να επιτευχθούν αρνητικά χείλη και στον επιμήκη και στον εγκάρσιο άξονα. Περιπτώσεις με χαμηλές τιμές ηπατικών εκτομών είχαν ταυτόχρονα χαμηλές τιμές αρνητικών χειλέων εκτομής που κυμάνθηκε από 10-30%^33,41,102,ενώ στα κέντρα εκείνα που εφαρμόζεται ηπατεκτομή η επιτυχής επίτευξη (-) χειλέων εκτομής ήταν δυνατή σε 68-95% των ασθενών^46,52,70. Η ριζική εκτομή (R0) παίζει σημαντικό ρόλο στη γενική επιβίωση και οφείλεται στην έκταση εκτομής που απαιτείται και επιτυγχάνεται ευκόλως σε εξειδικευμένα κέντρα χειρουργικής ήπατος και χοληφόρων. (Εικόνα 17)

Τώρα, κατά πόσον η έκταση της ηπατικής εκτομής θα πρέπει να περιλαμβάνει σε βάση ρουτίνας και τον κερκοφόρο λοβό, αποτελεί αντικείμενο συζητήσεων. Το χοληφόρο σύστημα του κερκοφόρου λοβού παροχετεύει χολή στο δεξιό και αριστερό ηπατικό λοβό, κυρίως όμως στο αριστερό χοληφόρο δένδρο.  Αν και τα στοιχεία είναι περιορισμένα, αναδρομική ανάλυση αυτών δείχνει ότι η εκτομή του κερκοφόρου λοβού συνοδεύεται με ελάττωση της τοπικής υποτροπής και αύξηση της πενταετούς επιβιώσεως. Μία πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι οι ασθενείς που υπέστησαν εκτομή του κερκοφόρου λοβού είχαν γενική επιβίωση ανερχόμενη σε 64 μήνες έναντι 34.7 μηνών εκείνων που δεν είχαν εκτομή του κερκοφόρου λοβού του ήπατος⁵³. Κατά πόσον, όμως, είναι αναγκαία σε βάση ρουτίνας η εκτομή του κερκοφόρου λοβού δεν έχει αποσαφηνισθεί τελείως. Όμως, όταν εκτελείται δεξιά ηπατεκτομή, ο κερκοφόρος λοβός θα πρέπει να αφαιρείται. Η παρακοιλική  μέθοδος και η αφαίρεση του λοβού του Spiegel του κερκοφόρου λοβού θα πρέπει να εκτελείται σε όγκους εκτεινόμενους στον αριστερό ηπατικό πόρο (ταξινόμηση Bismuth-Corlette IIIb) που καθιστά αναγκαία την αριστερή ηπατεκτομή.

‘En block’  λεμφαδενεκτομή σε βάση ρουτίνας της πύλης του ήπατος θα πρέπει να εκτελείται σε όλους τους ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνο των πυλών. Η μετάσταση στους επιχώριους λεμφαδένες είναι σχετικά συχνή μεταξύ των ασθενών με χολαγγειοκαρκίνο των πυλών και κυμαινεται από 30-50%. Ασθενείς με λεμφαδενικές μεταστάσεις έχουν ελαττωμένη πενταετή επιβίωση κυμαινόμενη από 30—15%^43,49.

Λόγω της ανατομικής σχέσης των πυλών του ήπατος, δεν είναι ασύνηθες να έχουμε πραγματική διήθηση της πυλαίας φλεβός. Μερικοί ερευνητές συνιστούν τη χρήση σε βάση ρουτίνας της εκτομής της πυλαίας προκειμένου να παραμείνουμε σταθεροί στις αρχές της χειρουργικής ογκολογίας με την en block εκρίζωση της νόσου.  Αναφέρονται υψηλότερες τιμές ριζικών (R0) εκτομών, όταν εφαρμόζεται εκτομή της πυλαίας φλεβός. Όταν επιτυγχάνεται ριζική εκτομή η 5ετής επιβίωση ανέρχεται σε 65% έναντι 28% στις περιπτώσεις που δεν έγινε εκτομή και αποκατάσταση της πυλαίας⁶⁹. Όμως, η θνητότητα που συνοδεύει την εκτομή της πυλαίας δεν είναι ασήμαντη, με αναφερόμενες τιμές την περίοδο των πρώτων 60 ημερών 17% έναντι 5% εκείνων που δεν υποβλήθηκαν σε εκτομή της πυλαίας^26,37,64. Ως εκ τούτου, η εκτομή σε βάση ρουτίνας της πυλαίας φλεβός δεν εκτελείται στα περισσότερα εξειδικευμένα κέντρα. Αντίθετα, σε ασθενείς με πραγματική εστιακή διήθηση της πυλαίας, συνιστάται μετ’ επιτάσεως τμηματική εκτομή και αποκατάσταση της συνέχειας της πυλαίας προκειμένου να επιτευχθεί η εκρίζωση όλης της νόσου.

ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ-ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ

Παρά τις προόδους τις τελευταίες δεκαετίες, η εκτομή των χολαγγειοκαρκινωμάτων συνεχίζει να συνοδεύεται από περιεγχειρητικούς κινδύνους και υψηλά ποσοστά νοσηρότητας. Η συχνότητα μετεγχειρητικής νοσηρότητας για χολαγγειοκαρκίνωμα των πυλών αναφέρεται ότι κυμαίνεται από 14-66%. Μετεγχειρητικές επιπλοκές περιλαμβάνουν: αιμορραγία, ηπατική ανεπάρκεια, χολικά συρίγγια, χολαγγειίτιδα, αιμοχολία και σηπτικές επιπλοκές (μόλυνση τραύματος, ενδοκοιλιακό απόστημα, πνευμονικό και ηπατικό απόστημα). Οι σηπτικές επιπλοκές είναι οι συχνότερες και ευθύνονται για 50-80% όλων των επιπλοκών. Λόγω της πολύπλοκης φύσεως της περιεγχειρητικής περιόδου και των δυσκολιών στην αντιμετώπιση των επιπλοκών αυτών, είναι προτιμότερο οι επεμβάσεις αυτές να εκτελούνται σε ειδικά κέντρα. Η θνητότητα που συνοδεύει την εκτομή των χολαγγειοκαρκινωμάτων των πυλών του ήπατος κυμαίνεται από 0-19% και μπορεί να οφείλεται σε κεραυνοβόλο ηπατική ανεπάρκεια ή σε μη ελεγχόμενη σήψη. Για το λόγο αυτό θα πρέπει να έχουμε υπόψη, ότι η νοσηρότητα και η θνησιμότητα μετά από εγχειρήσεις των χολαγγειοκαρκινωμάτων των πυλών του ήπατος είναι υψηλότερες στις γενικές εκβάσεις που αναφέρονται συχνά για άλλους τύπους εκτομής.

EKΒΑΣΗ-ΥΠΟΤΡΟΠΗ

Η μέτρια 5ετής επιβίωση και η υποτροπή του όγκου είναι ατυχείς πραγματικότητες μεταξύ ασθενών με χολαγγειοκαρκίνωμα των πυλών του ήπατος. Οι εκβάσεις μετά από χειρουργική εκτομή είναι αξιοσημείωτες, με 5ετή επιβίωση να κυμαίνεται από 11-40%. Η συχνότητα υποτροπής κυμαίνεται 50-65% και ο μέσος χρόνος υποτροπής αναφέρεται ότι είναι 12-43 μήνες^35,43,68,86.

Μία μεγάλη σειρά κλινικών παραμέτρων έχει αναγνωρισθεί να είναι ανεξάρτητοι προγνωστικοί δείκτες μακράς επιβίωσης και υποτροπής. Παράγοντες που συνδέονται με κακή έκβαση είναι  (+) χείλη εκτομής, υψηλό Τ-στάδιο, μεταστατική λεμφαδενική διασπορά, περιαγγειακή και περινευριδιακή διήθηση, χαμηλής διαφοροποιήσεως και μη θηλώδους τύπου χολαγγειοκαρκινώματα. Από τις παραμέτρους αυτές η μόνη συνιστώσα στην οποία ο χειρουργός παίζει μεγάλο ρόλο είναι τα αρνητικά χείλη εκτομής και θα πρέπει να αποδίδεται βάρος στην ικανότητα του χειρουργού να εκτελεί ριζική (R0) εκτομή. Η αξία της R1 εκτομής έχει προσφάτως δειχθεί να βελτιώνει τη μακροπρόθεσμη επιβίωση σε σύγκριση με την προηγούμενη χειρουργική θεραπεία και έτσι μερικά ειδικά κέντρα ακολουθούν επιθετική τακτική στους οριακά εξαιρέσιμους όγκους των πυλών του ήπατος.

ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Λόγω της αργοπορημένης κλινικής παρουσίας των ασθενών με χολαγγειοκαρκίνο των πυλών του ήπατος και της επιθετικής βιολογίας, πολλοί ασθενείς μπορεί να μην έχουν εξαιρέσιμη νόσο ή δυνητική ωφέλεια από την μετεγχειρητική χημειοθεραπεία. Ενώ διάφορα χημειοθεραπευτικά σχήματα έχουν διερευνηθεί, η γενική ανταπόκριση υπήρξε φτωχή. Τα στοιχεία της χημειοθεραπείας στα χολαγγειοκαρκινώματα είναι περιορισμένα λόγω του μικρού αριθμού ασθενών που προσέρχονται σε κλινικές δοκιμές και από το γεγονός ότι περιλαμβάνει διάφορες κακοήθειες του χοληφόρου δένδρου (εξωηπατικό, πύλες, χοληδόχος κύστη) στις ίδιες μελέτες.

Μεταξύ των ασθενών με καλή γενική κατάσταση, η χημειοθεραπεία ενδείκνυται στους μη εξαιρέσιμους όγκους. Τα στοιχεία έχουν δείξει βελτίωση της ποιότητας ζωής και της γενικής επιβίωσης με συστηματική χημειοθεραπεία έναντι της απλής υποστηρικτικής θεραπείας για μη εξαιρέσιμη νόσο. Οι συχνότερα μελετηθέντες χημειοθεραπευτικοί παράγοντες είναι η γεμσιταμπίνη (gemcitabine), και η 5-φθοριο-ουρακίλη (5FU). Μερικές φορές χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με μιτομυκίνη (mitomycin C), καπεσιταμπίνη (capecitabine), σισπλατίνη (cisplatine), επιρουβικίνη (epirubicin) και οξαλιπλατίνη (oxaliplatin). Από όλα τα υπάρχοντα στοιχεία φαίνεται ότι η gemcitabine με cisplatin ή oxaliplatin ήταν τα αποτελεσματικότερα σχήματα²⁷.  Σε μία προοπτική μελέτη η γενική επιβίωση για ασθενείς με μη εξαιρέσιμη νόσο ήταν 11.7 μήνες στους ασθενείς που έλαβαν gemcitabine και cisplatin έναντι 8.3 μήνες στους ασθενείς που έλαβαν gemcitabine μόνον¹⁰⁶.  Επίσης, βελτιώθηκε και η περίοδος ελεύθερης νόσου που ανήλθε σε 8.4 μήνες έναντι 6.5 μηνών αντιστοίχως. Έτσι η χημειοθεραπεία με gemcitabine και cisplatin (ή oxaliplatin) έχει εδραιωθεί ως σχήμα εκλογής.

Το θέμα της επικουρικής χημειοθεραπείας παραμένει ακόμη υπό συζήτηση στα χολαγγειοκαρκινώματα των πυλών του ήπατος. Σε μικρή ανασκοπική μελέτη ασθενών που έλαβαν μετεγχειρητικώς gemcitabine η 5ετής επιβίωση ήταν 57% έναντι 23% εκείνων που αντιμετωπίσθηκαν με χειρουργική θεραπεία μόνον⁶⁶. Επί του παρόντος προοπτικές μελέτες  είναι υπό διεξαγωγή.

Η στοχευμένη θεραπεία για τα χολαγγειοκαρκινώματα των πυλών του ήπατος έχει διερευνηθεί σε μικρή έκταση. Ειδικά η θεραπεία με το αντίσωμα έναντι του EGF υποδοχέως (cetuximab) σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έχει δείξει κάποια υπόσχεση. Σε μία φάσεως ΙΙ κλινική μελέτη η χορήγηση cetuximab με gemcitabine + oxaliplatin σημείωσε πλήρη ανταπόκριση σε 10% των ασθενών και μερική ανταπόκριση σε 63% των ασθενών³⁴. Στη μελέτη αυτή 33% των ασθενών, που εθεωρούντο με μη εξαιρέσιμους όγκους, υπέστησαν δυνητικώς θεραπευτικές επεμβάσεις, αφού ανταποκρίθηκαν στη χημειοθεραπεία. Η bevacizumab (VEGF αντίσωμα) χορηγήθηκε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και έδειξε ελεύθερη περίοδο νόσου 17 μήνες και γενική επιβίωση 12.7 μήνες¹¹³. Άλλα φάρμακα στοχευμένης θεραπείας (πχ Sorafenib) ευρίσκονται τρεχόντως υπό δοκιμή.

ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ

Ο ρόλος της περιοχικής ακτινοθεραπείας με εξωτερική ακτινοβολία παραμένει ασθενώς καθορισμένη. Από μερικούς συγγραφείς δεν αναφέρεται κανένα όφελος στη επιβίωση των ασθενών με την επικουρική ακτινοθεραπεία. Αντίθετα άλλες μικρές μελέτες αναφέρουν αύξηση της επιβίωσης μετά επικουρική θεραπεία. Μία τέτοια μελέτη στην Ιαπωνία αναφέρει αύξηση της 5ετούς επιβιώσεως από 13-34% μεταξύ των ασθενών που έλαβαν επικουρική ακτινοθεραπεία¹⁰³.  

Η χρήση της επικουρικής ακτινοθεραπείας μπορεί να είναι ιδιαίτερα δικαιολογημένη σε ασθενείς με (+) χειρουργικά χείλη εκτομής. Σε μία μελέτη δείχθηκε ότι η επικουρική ακτινοθεραπεία αύξησε την επιβίωση μεταξύ ασθενών που είχαν υποστεί R1 εκτομή με συνέπεια η έκβαση να είναι παρόμοια με εκείνη που είχαν R0 χειρουργική επέμβαση.

Στην περίπτωση μη εξαιρέσιμου χολαγγειοκαρκινώματος των πυλών του ήπατος η ακτινοθεραπεία μπορεί να έχει κάποιο ανακουφιστικό ρόλο. Αυτού του είδους η ακτινοθεραπεία βελτιώνει και ελέγχει τον πόνο, διατηρεί τη βατότητα του χοληφόρου δένδρου και αυξάνει τη γενική επιβίωση.

Μερικές μελέτες δείχνουν ότι η ακτινοθεραπεία μόνον, όταν χρησιμοποιείται αρκετά ενωρίς μπορεί να διατηρήσει αποσυμφορημένο το χοληφόρο δένδρο, να μετριάσει την ανάγκη για παροχέτευση και να βελτιώσει την ποιότητα ζωής. Όμως, ακόμη και με την ακτινοθεραπεία οι περισσότεροι ασθενείς με μη εξαιρέσιμο καρκίνο των πυλών θα χρειασθούν αποσυμφόρηση. Ασθενείς αντιμετωπισθέντες με αποσυμφόρηση του χοληφόρου δένδρου και ταυτόχρονα με ακτινοθεραπεία είχαν μέση επιβίωση 14 μήνες και σχετικώς καλή ποιότητα ζωής⁵⁵.

Ενώ η συμβατική ακτινοθεραπεία μπορεί να είναι αποτελεσματική, απαιτεί 5-6 εβδομάδες για να συμπληρωθεί με χημειοθεραπεία συγχρόνως. Πρόσφατες πρόοδοι στην ακτινοθεραπεία είναι η κλασματική στερεοτακτική ακτινοθεραπεία του σώματος, η οποία χρησιμοποιείται με πολλαπλές ακτίνες απελευθερούμενες σε υψηλές δόσεις που κατευθύνονται στον όγκο και ελάχιστα στους γύρωθεν ιστούς. Αυτού του είδους η θεραπεία απαιτεί 5-6 ημέρες, δεν χρειάζεται σύγχρονη χημειοθεραπεία, η δε ακτινοβολία των γύρω ιστών είναι περιορισμένη. Συνεπώς η ακτινοθεραπεία αυτή ασκεί λιγότερη τοξικότητα  απότι η συμβατική ακτινοθεραπεία. Η ολική δόση που λαμβάνουν οι ασθενείς ανέρχεται σε 32-56 Gy⁶³. Εκτός από ναυτία και υποτροπή χολαγγειϊτιδος, κατά τα άλλα η μέθοδος αυτή ήταν καλώς ανεκτή. Αν και τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, εν τούτοις χρειάζεται η απόκτηση μεγαλύτερης εμπειρίας προκειμένου να εδραιωθεί ο ρόλος της.

Γενικά, η ακτινοθεραπεία ενώ συνοδεύεται από ανακούφιση, συνοδεύεται όμως και από βαθμό νοσηρότητας που περιλαμβάνει χολαγγειϊτιδα, 12/λίτιδα και αυξημένο κόστος συγκριτικά με συντηρητικότερα υποστηρικτικά μέσα ανακούφισης.

ΦΩΤΟΔΥΜΑΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η φωτοδυναμική θεραπεία αφορά την ενδοφλέβιο χορήγηση φωτοευαίσθητων ουσιών που αθροίζονται στα υπό εξέταση νεοπλασματικά κύτταρα. Μετά τη χορήγηση της ουσίας, ειδικού μήκους κύματος ακτινοβολίες απελευθερώνονται, οι οποίες ενεργοποιούν φωτοευαίσθητους παράγοντες, οι οποίοι προκαλούν νέκρωση του όγκου με τη διέγερση φωτοτοξικών μορίων. Η έκταση καταστροφής είναι περίπου 5mm αποφεύγοντας έτσι παραπλήσια βλάβη. Όμως, η σχετικά περιορισμένη διατρητική ικανότητα καθιστά τη μέθοδο αυτή λιγότερο αποτελεσματική σε προχωρημένους όγκους. Μερικές  μελέτες όμως αναφέρουν σε ασθενείς με ανεγχείρητους όγκους ότι η μέθοδος βελτίωσε τη γενική επιβίωση, την ποιότητα ζωής και τη βατότητα του χοληφόρου δένδρου. Ανάλογα αποτελέσματα αναφέρονται στη σύγκριση  δύο ομάδων ασθενών, με φωτοδυναμική θεραπεία και stent στη μία ομάδα και  stent μόνον στην άλλη ομάδα, όσον αφορά τη γενική επιβίωση (16 μήνες έναντι 3 μηνών αντιστοίχως), την ποιότητα ζωής και τη βατότητα του χοληφόρου δένδρου^16,75.

Δεν έχει επαρκώς μελετηθεί η χρήση της φωτοδυναμικής θεραπείας σαν προεγχειρητικής θεραπείας. Σε πολύ μικρό αριθμό ασθενών που χρησιμοποιήθηκε, επιτεύχθηκε στη συνέχεια 100% R0 χειρουργική εκτομή και επιβίωση στον πρώτο χρόνο που ανήλθε σε 83%. Εν τούτοις χρειάζεται απόκτηση μεγαλύτερης εμπειρίας. Η κύρια παρενέργεια της μεθόδου ήταν η φωτοτοξικότητα του δέρματος που συνέβη σε 30% των περιπτώσεων με συνέπεια οι ασθενείς να καθοδηγούνται, όπως αποφεύγουν την έκθεση στον έντονο ήλιο για 4 εβδομάδες μετά τη θεραπεία.

ΟΡΘΟΤΟΠΙΚΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΗΠΑΤΟΣ

Η πλήρης ‘εκτομή’ του τοπικά προχωρημένου καρκίνου των πυλών του ήπατος μπορεί να επιτευχθεί με ορθοτοπική μεταμόσχευση ήπατος σε επιλεγμένους ασθενείς. Δεδομένης της σημασίας της πλήρους εκριζώσεως της νόσου, η ορθοτοπική μεταμόσχευση είναι μία άλλη εναλλακτική μέθοδος.

Η αρχική προσπάθεια ήταν απογοητευτική λόγω  υψηλού βαθμού υποτροπής και 5ετούς επιβιώσεως μόνον 10%.  Περαιτέρω μελέτες έδειξαν ότι ασθενείς με μικρού μεγέθους όγκους, χωρίς διήθηση γειτονικών οργάνων και (-) λεμφαδενοπάθεια της περιοχής είχαν καλύτερη μακροπρόθεσμη επιβίωση. Αυτό οδηγεί στο να ακολουθούνται επιθετικότερα πρωτόκολλα που συνδέονται με την ορθοτοπική μεταμόσχευση ήπατος.

To πρωτόκολλο της Mayo clinic συνιστά εξωτερική ακτινοθεραπεία (45 Gy) με συνεχή έγχυση 5Fu, ακολουθούμενη από ενδαυλική ακτινοβολία και χορήγηση από του στόματος capecitabine μέχρι την ώρα της μεταμοσχεύσεως. Ακολούθως εκτελείται σταδιοποιημένη λαπαρατομία για να αποκλεισθεί μεταστατική νόσος. Τα αποτελέσματα υπήρξαν ευοίωνα με 5ετή επιβίωση 73% σε άκρως επιλεγμένους ασθενείς⁹⁰. Προγνωστικοί δείκτες υποτροπής μετά την μεταμόσχευση ήταν η αύξηση του  CA 19.9> 500U/ml, ο εγκλωβισμός της πυλαίας φλεβός και ο υπολειμματικός όγκος⁶⁵.

Πρόσφατα ανασκοπικές μελέτες, εξετάζοντας τοπικά εκτεταμένους όγκους, έδειξαν ότι η προεγχειρητική χημειοθεραπεία και η ορθοτοπική μεταμόσχευση του ήπατος ήταν ανώτερη της ριζικής εκτομής του όγκου και της μετεγχειρητικής χημειοθεραπείας^39,87. Μερικοί συγγραφείς αμφισβητούν την εφαρμοσιμότητα ή τη γενίκευση των δεδομένων αυτών. Ενώ η μεταμόσχευση είναι λογική επιλογή για ορισμένους ασθενείς  με καρκίνο των πυλών του ήπατος, η επιλογή τους και οι ενδείξεις για ορθοτοπική μεταμόσχευση ήπατος σε σχέση με την εκτομή είναι υπό μελέτη.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Το χολαγγειοκαρκίνωμα των πυλών του ήπατος παραμένει δύσκολο διαγνωστικό και θεραπευτικό πρόβλημα. Η διάγνωση απαιτεί υπερσύγχρονες απεικονιστικές εξετάσεις (MRI-MRCP). Η παροχέτευση της χολής μπορεί να επιτευχθεί είτε διαδερμικώς είτε ενδοσκοπικώς και πρέπει να εφαρμόζεται σε όλες τις περιπτώσεις υπερχολερυθριναιμίας που στη συνέχεια θα απαιτηθεί μεγάλη επέμβαση στο ήπαρ. Η χειρουργική του χολαγγειοκαρκινώματος πρέπει να περιλαμβάνει ηπατεκτομή σε βάση ρουτίνας προκειμένου να εξασφαλίζεται ριζικότητα (R0) της επέμβασης. Η εκτομή της πυλαίας φλεβός σε βάση ρουτίνας δεν ενδείκνυται παρά μόνον στις περιπτώσεις που θα πρέπει να εκριζωθεί όλη η νόσος.

Ενώ έχει γίνει πρόοδος στη θεραπεία του χολαγγειοκαρκινώματος των πυλών, περαιτέρω πρόοδος χρειάζεται στα επακόλουθα 5 χρόνια, ιδιαίτερα στις συστηματικές θεραπείες, προκειμένου να επιτευχθεί μακροπρόθεσμη επιβίωση στους ασθενείς  με την προβληματική αυτή νόσο. Η έρευνα θα πρέπει να εστιασθεί στην ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών για να αλλάξουν τις μεταβολικές και σηματοδοτικές διαδρομές που είναι ειδικές στην ανάπτυξη του χολαγγειοκαρκινώματος και των μεταστάσεων αυτού. Περαιτέρω ο ρόλος της επικουρικής χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας δεν έχει εδραιωθεί πλήρως στους ασθενείς με όγκους του χοληφόρου δένδρου και τα προβλήματα αυτά θα πρέπει να τύχουν μελέτης στο μέλλον σε σχεδιασμένες πολυκεντρικές μελέτες. Τελικά η ορθοτοπική μεταμόσχευση ήπατος για χολαγγειοκαρκίνωμα των πυλών έχει διερευνηθεί. Όμως ο ρόλος της θα πρέπει να διευκρινισθεί περαιτέρω στο τοπικά προχωρημένο καρκίνο. Γενικά όμως θα πρέπει να θεσπισθούν ειδικά κριτήρια ως προς την επιλογή των καταλλήλων περιπτώσεων προκειμένου να τύχουν ωφελείας από μία σειρά θεραπευτικών επιλογών.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Aadland E., Schrumpf E., Fausa O., et al. Primary sclerosing cholangitis: a long-term follow-up study. Scand. J. Gastroenterol 1987;22:655-664.

2. Abdalla E.K., Hicks M.E., Vauthey J.N. Portal vein embolization: rationale, technique and future prospects. Br. J. Surg. 2001;88:165-175.

3. Abdalla E.K., Barnett C.C., Doherty D., et al. Extended hepatectomy in patients with hepatobiliary malignancies with and without preoperative portal vein embolization. Arch. Surg. 2002;137:675-680; discussion 680.

4. Altemeier W.A., Gall E.A., Zinninger M.M., Hoxworth P.I. Sclerosing carcinoma of the major intrahepatic bile ducts. AMA. Arch. Surg. 1957:75:450-60; discussion 460.

5. Alvaro D., Crocetti E., Ferretti S., et al. AISF Cholangiocarcinoma committee. Descriptive epidemiology of cholangiocarcinoma in Italy. Dig. Liver Dis. 2010;42: 490-495.

6. Bergquist A., Glaumann H., Persson B., Broomé U. Risk factors and clinical presentation of hepatobiliary carcinoma in patients with primary sclerosing cholangitis: a case-control study. Hepatology 1998;27:311-316.

7. Berr F., Wiedmann M., Tannapfel A., et al. Photodynamic therapy for advanced bile duct cancer: evidence for improved palliation and extended survival. Hepatology 2000;31:291-298.

8. Bowling T.E., Galbraith S.M., Hatfield A.R., et al. A retrospective comparison of endoscopic stenting alone with stenting and radiotherapy in non-resectable cholangiocarcinoma. Gut 1996;39:852-855.

9. Broomé U., Olsson R., Lööf L., et al. Natural history and prognostic factors in 305 Swedish patients with primary sclerosing cholangitis. Gut 1996;38:610-615.

10. Burke E.C., Jarnagin W.R., Hochwald S.N., et al. Hilar Cholangiocarcinoma: patterns of spread, the importance of hepatic resection for curative operation, and a presurgical clinical staging system. Ann. Surg. 1998;228:385-394.

11. Cameron J.L., Pitt H.A., Zinner M.J., et al. Management of proximal cholangiocarcinomas by surgical resection and radiotherapy. Am. J. Surg. 1990;159:91-97; discussion 97.

12. Cannon R.M., Brock G., Buell J.F. Surgical resection for hilar cholangiocarcinoma: experience improves resectability. HPB (Oxford) 2012;14:142-149.

13. Chalasani N., Baluyut A., Ismail A., et al. Cholangiocarcinoma in patients with primary sclerosing cholangitis: a multicenter case–control study. Hepatology 2000;31:7-11.

14. Chen R.F., Li Z.H., Zhou J.J., et al. Preoperative evaluation with T-staging system for hilar cholangiocarcinoma. World J. Gastroenterol. 2007;13:5754-5759.

15. Chen H.W., Lai E.C., Pan A.Z., et al. Preoperative assessment and staging of hilar cholangiocarcinoma with 16-multidetector computed tomography cholangiography and angiography. Hepatogastroenterology 2009;56:578-583.

16. Cheon Y.K., Lee T.Y., Lee S.M., et al. Longterm outcome of photodynamic therapy compared with biliary stenting alone in patients with advanced hilar cholangiocarcinoma. HPB (Oxford) 2012;14:185-193.

17. Chijiiwa K., Koga A. Surgical management and long-term follow-up of patients with choledochal cysts. Am. J. Surg. 1993;165:238-242.

18. Cho E.S., Park M.S., Yu J.S., et al. Biliary ductal involvement of hilar cholangiocarcinoma: multidetector computed tomography versus magnetic resonance cholangiography. J. Comput. Assist. Tomogr. 2007;31:72-78.

19. Choi D., Lim J.H., Lee K.T., et al. Cholangiocarcinoma and Clonorchis sinensis infection: a case–control study in Korea. J. Hepatol. 2006;44:1066-1073.

20. Cui XY, Chen HW. Role of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in the diagnosis of extrahepatic cholangiocarcinoma. World J. Gastroenterol. 2010;6:3196-3201.

21. Cunningham S.C., Choti M.A., Bellavance E.C., Pawlik T.M. Palliation of hepatic tumors. Surg. Oncol. 2007;16:277-291.

22. de Jong M.C., Hong S.M., Augustine M.M., et al. Hilar cholangiocarcinoma: tumor depth as a predictor of outcome. Arch. Surg. 2011;146:697-703.

23. Dinant S. Gerhards M.F., Rauws E.A., et al. Improved outcome of resection of hilar cholangiocarcinoma (Klatskin tumor). Ann. Surg. Oncol. 2006;13:872-880.

24. DeOliveira M.L., Cunningham S.C., Cameron J.L., et al. Cholangiocarcinoma: thirty-one-year experience with 564 patients at a single institution. Ann. Surg. 2007;245:755-762.

25. Deoliveira M.L., Schulick R.D., Nimura Y., et al. New staging system and a registry for perihilar cholangiocarcinoma. Hepatology 2011;53:1363-1371.

26. Ebata T., Nagino M., Kamiya J., et al. Hepatectomy with portal vein resection for hilar cholangiocarcinoma: audit of 52 consecutive cases. Ann. Surg. 2003;238:720-727.

27. Eckel F., Schmid R.M. Chemotherapy in advanced biliary tract carcinoma: a pooled analysis of clinical trials. Br. J. Cancer 2007;96:896-902.

28. Fingar V.H., Wieman T.J. Studies on the mechanism of photodynamic therapy induced tumor destruction. Proc. SPIE 1990;1203:168-177.

29. Fishman D.S., Tarnasky P.R., Patel S.N., Raijman I. Management of pancreaticobiliary disease using a new intra-ductal endoscope: the Texas experience. World J. Gastroenterol. 2009;15:1353-1358.

30. Fukuda Y., Tsuyuguchi T., Sakai Y., et al. Diagnostic utility of peroral cholangioscopy for various bile-duct lesions. Gastrointest. Endosc. 2005;62:374-382.

31. Gakhal M.S., Gheyi V.K., Brock R.E., Andrews G.S. Multimodality imaging of biliary malignancies. Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2009;18:225-239.

32. Gazzaniga G.M., Filauro M., Bagarolo C., Mori L. Surgery for hilar cholangiocarcinoma: an Italian experience. J. Hepatobiliary. Pancreat. Surg. 2000;7:122-127.

33. Gerhards M.F., van Gulik T.M., de Wit L.T., et al. Evaluation of morbidity and mortality after resection for hilar cholangiocarcinoma - a single center experience. Surgery 2000;127:395-404.

34. Gruenberger B., Schueller J., Heubrandtner U., et al. Cetuximab, gemcitabine, and oxaliplatin in patients with unresectable advanced or metastatic biliary tract cancer: a Phase 2 study. Lancet Oncol. 2010;11:1142-1148.

35. Hasegawa S., Ikai I., Fujii H., et al. Surgical resection of hilar cholangiocarcinoma: analysis of survival and postoperative complications. World J. Surg. 2007;31:1256-1263.

36. Hemming A.W., Reed A.I., Howard R.J., et al. Preoperative portal vein embolization for extended hepatectomy. Ann. Surg. 2003;237:686-691; discussion 691.

37. Hemming A.W., Kim R.D., Mekeel K.L., et al. Portal vein resection for hilar cholangiocarcinoma. Am. Surg. 2006;72:599-604; discussion 604.

38. Hong S.T., Kho W.G., Kim W.H., et al. Turnover of biliary epithelial cells in Clonorchis sinensis infected rats. Korean J. Parasitol. 1993;31:83-89.

39. Hong J.C., Jones C.M., Duffy J.P., et al. Comparative analysis of resection and liver transplantation for intrahepatic and hilar cholangiocarcinoma: a 24-year experience in a single center. Arch. Surg. 2011;146:683-689.

40. Jarnagin W.R., Fong Y., DeMatteo R.P., et al. Staging, resectability, and outcome in 225 patients with hilar cholangiocarcinoma. Ann. Surg. 2001;234:507-17; discussion 517.

41. Jarnagin W.R., Bowne W., Klimstra D.S., et al. Papillary phenotype confers improved survival after resection of hilar cholangiocarcinoma. Ann. Surg. 2005;241:703-712; discussion 712.

42. Juntermanns B., Radunz S., Heuer M., et al. Tumor markers as a diagnostic key for hilar cholangiocarcinoma. Eur. J. Med. Res. 2010;15:357-361.

43. Ito F., Agni R., Rettammel R.J., et al. Resection of hilar cholangiocarcinoma: concomitant liver resection decreases hepatic recurrence. Ann. Surg. 2008;248:273-279.

44. Ito F., Cho C.S., Rikkers L.F., Weber S.M. Hilar cholangiocarcinoma: current management. Ann. Surg. 2009;250:210-218.

45. Iwatsuki S., Todo S., Marsh J.W., et al. Treatment of hilar cholangiocarcinoma (Klatskin tumors) with hepatic resection or transplantation. J. Am. Coll. Surg. 1998;187:358-364.

46. Kawasaki S., Imamura H., Kobayashi A., et al. Results of surgical resection for patients with hilar bile duct cancer: application of extended hepatectomy after biliary drainage and hemihepatic portal vein embolization. Ann. Surg. 2003;238:84-92.

47. Keiding S., Hansen S.B., Rasmussen H.H., et al. Detection of cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis by positron emission tomography. Hepatology 1998;28:700-706.

48. Khan S.A., Emadossadaty S., Ladep N.G., et al. Rising trends in cholangiocarcinoma: is the ICD classification system misleading us? J. Hepatol. 2011;56:848-854.

49. Kitagawa Y., Nagino M., Kamiya J., et al. Lymph node metastasis from hilar cholangiocarcinoma: audit of 110 patients who underwent regional and paraaortic node dissection. Ann. Surg. 2001;233:385-392.

50. Klatskin G. Adenocarcinoma of the hepatic duct at its bifurcation within the porta hepatis. Αn unusual tumor with distinctive clinical and pathological features. Am. J. Med. 1965;38:241-256.

51. Klempnauer J,, Ridder G.J., von Wasielewski R., et al. Resectional surgery of hilar cholangiocarcinoma: a multivariate analysis of prognostic factors. J. Clin. Oncol. 1997;15:947-954.

52. Kondo S., Hirano S., Ambo Y., et al. Forty consecutive resections of hilar cholangiocarcinoma with no postoperative mortality and no positive ductal margins: results of a prospective study. Ann. Surg. 2004;240:95-101.

53. Kow A.W., Wook C.D., Song S.C., et al. Role of caudate lobectomy in type III a and III b hilar cholangiocarcinoma: a 15-year experience in a tertiary institution. World J. Surg. 2012;36:1112-1121.

54. Kubota Y., Takaoka M., Tani K., et al. Endoscopic transpapillary biopsy for diagnosis of patients with pancreaticobiliary ductal strictures. Am. J. Gastroenterol. 1993;88:1700-1704.

55. Kuvshinoff B.W., Armstrong J.G., Fong Y., et al. Palliation of irresectable hilar cholangiocarcinoma with biliary drainage and radiotherapy. Br. J. Surg. 1995;82: 1522-1525.

56. Launois B., Reding R., Lebeau G., Buard J.L. Surgery for hilar cholangiocarcinoma: French experience in a collective survey of 552 extrahepatic bile duct cancers. J. Hepatobiliary. Pancreat. Surg. 2000;7:128-134.

57. Lipsett P.A., Pitt H.A., Colombani P.M., et al. Choledochal cyst disease. A changing pattern of presentation. Ann. Surg. 1994;220:644-652.

58. Makuuchi M., Thai B.L., Takayasu K., et al. Preoperative portal embolization to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma: a preliminary report. Surgery 1990;107:521-527.

59. Malhi H., Gores G.J. Cholangiocarcinoma: modern advances in understanding a deadly old disease. J. Hepatol. 2006;45:856-867.

60. Madoff D.C., Hicks M.E., Vauthey J.N., et al. Transhepatic portal vein embolization: anatomy, indications, and technical considerations. Radiographics 2002;22:1063-1076.

61. McGlynn K.A., Tarone R.E., El-Serag H.B. A comparison of trends in the incidence of hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006;15:1198-1203.

62. Melendez J., Ferri E., Zwillman M., et al. Extended hepatic resection: a 6-year retrospective study of risk factors for perioperative mortality. J. Am. Coll. Surg. 2001;192:47-53.

63. Momm F., Schubert E., Henne K., et al. Stereotactic fractionated radiotherapy for Klatskin tumours. Radiother. Oncol.2010;95:99-102.

64. Murad S.D., Ray Kim W., Therneau T., et al. Predictors of pre-transplant dropout and post-transplant recurrence in patients with perihilar cholangiocarcinoma. Hepatology doi:10.1002/hep.25629 (2012) (Epub ahead of print).

65. Murakami Y., Uemura K., Sudo T., et al. Gemcitabine-based adjuvant chemotherapy improves survival after aggressive surgery for hilar cholangiocarcinoma. J. Gastrointest. Surg. 2009;13:1470-1479.

66. Muñoz L., Roayaie S., Maman D., et al. Hilar cholangiocarcinoma involving the portal vein bifurcation: long-term results after resection. J. Hepatobiliary. Pancreat. Surg. 2002;9:237-241.

67. Nagino M., Nimura Y., Kamiya J., et al. Changes in hepatic lobe volume in biliary tract cancer patients after right portal vein embolization. Hepatology 1995;21:434-439.

68. Nakeeb A., Pitt H.A., Sohn T.A., et al. Cholangiocarcinoma. A spectrum of intrahepatic, perihilar, and distal tumors. Ann. Surg. 1996;224:463-473; discussion 473.

69. Neuhaus P., Jonas S., Bechstein W.O., et al. Extended resections for hilar cholangiocarcinoma. Ann. Surg. 1999;230:808-818; discussion 819.

70. Nimura Y., Kamiya J., Kondo S., et al. Aggressive preoperative management and extended surgery for hilar cholangiocarcinoma: Nagoya experience. J. Hepatobiliary. Pancreat. Surg. 2000;7:155-162.

71. Nimura Y., Hayakawa N., Kamiya J., et al.Hepatic segmentectomy with caudate lobe resection for bile duct carcinoma of the hepatic hilus. World J. Surg. 1990;14: 535-543; discussion 544 (1990).

72. Nordenstedt H., Mattsson F., El-Serag H., Lagergren J. Gallstones and cholecystectomy in relation to risk of intra- and extrahepatic cholangiocarcinoma. Br. J. Cancer 2012;106:1011-1015.

73. Nuzzo G., Giuliante F., Ardito F., et al.; Italian Chapter of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association. Improvement in perioperative and long-term outcome after surgical treatment of hilar cholangiocarcinoma: results of an Italian multicenter analysis of 440 patients. Arch. Surg. 2012;147:26-34.

74. Ohnishi H., Asada M., Shichijo Y., et al. External radiotherapy for biliary decompression of hilar cholangiocarcinoma. Hepatogastroenterology. 1995;42:265-268.

75. Ortner M.E., Caca K., Berr F., et al. Successful photodynamic therapy for nonresectable cholangiocarcinoma: a randomized prospective study. Gastroenterology 2003;125:1355-1363.

76. Park M.S., Kim T.K., Kim K.W., et al. Differentiation of extrahepatic bile duct cholangiocarcinoma from benign stricture: findings at MRCP versus ERCP. Radiology 2004;233:234-240.

77. Parkin D.M., Srivatanakul P., Khlat M., et al. Liver cancer in Thailand. I. A case-control study of cholangiocarcinoma. Int. J. Cancer 1991;48:323-328.

78. Patel A.H., Harnois D.M., Klee G.G., et al. The utility of CA 19-9 in the diagnoses of cholangiocarcinoma in patients without primary sclerosing cholangitis. Am. J. Gastroenterol. 2000;95:204-207.

79. Patel T. Worldwide trends in mortality from biliary tract malignancies. BMC Cancer 2002;2:10.

80. Petersen B.T., Chuttani R., Croffie J., et al. Photodynamic therapy for gastrointestinal disease. Gastrointest. Endosc. 2006;63:927-932.

81. Petrowsky H., Wildbrett P., Husarik D.B., et al. Impact of integrated positron emission tomography and computed tomography on staging and management of gallbladder cancer and cholangiocarcinoma. J. Hepatol. 2006;45:43-50.

82. Pitt H.A., Nakeeb A., Abrams R.A., et al. Perihilar cholangiocarcinoma. Postoperative radiotherapy does not improve survival. Ann. Surg. 1995;221:788-797; discussion 797.

83. Prytz H., Keiding S., Björnsson E., et al. Swedish Internal Medicine Liver Club. Dynamic FDG-PET is useful for detection of cholangiocarcinoma in patients with PSC listed for liver transplantation. Hepatology 2006;44:1572-1580.

84. Ponchon T., Gagnon P., Berger F., et al. Value of endobiliary brush cytology and biopsies for the diagnosis of malignant bile duct stenosis: results of a prospective study. Gastrointest. Endosc. 1995;42:565-572.

85. Ramage J.K., Donaghy A., Farrant J.M., et al. Serum tumor markers for the diagnosis of cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 1995;108:865-869.

86. Rea D.J., Munoz-Juarez M., Farnell M.B., et al. Major hepatic resection for hilar cholangiocarcinoma: analysis of 46 patients. Arch. Surg. 2004;139:514-523; discussion 523.

87. Rea D.J., Heimbach J.K., Rosen C.B., et al. Liver transplantation with neoadjuvant chemoradiation is more effective than resection for hilar cholangiocarcinoma. Ann. Surg. 2005;242:451-458; discussion 458.

88. Reinhold C., Bret P.M. Current status of MR cholangiopancreatography. AJR. Am. J. Roentgenol. 1996;166:1285-1295.

89. Rösch T., Meining A., Frühmorgen S., et al. A prospective comparison of the diagnostic accuracy of ERCP, MRCP, CT, and EUS in biliary strictures. Gastrointest. Endosc. 2002;55:870-876.

90. Rosen C.B., Heimbach J.K., Gores G.J. Liver transplantation for cholangiocarcinoma. Transpl. Int. 2010;23:692-697.

91. Sagawa N., Kondo S., Morikawa T., et al. Efectiveness of radiation therapy after surgery for hilar cholangiocarcinoma. Surg. Today 2005;35:548-552.

92. Sai J.K., Suyama M., Kubokawa Y., et al. Early detection of extrahepatic bile-duct carcinomas in the nonicteric stage by using MRCP followed by EUS. Gastrointest. Endosc. 2009;70:29-36.

93. Seyama Y., Kubota K., Sano K., et al. Long-term outcome of extended hemihepatectomy for hilar bile duct cancer with no mortality and high survival rate. Ann. Surg. 2003;238:73-83.

94. Schiffman S.C., Reuter N.P., Mcmasters K.M., et al. Overall survival peri-hilar cholangiocarcinoma: R1 resection with curative intent compared to primary endoscopic therapy. J. Surg. Oncol. 2011;105:91-96.

95. Shaib Y.H., Davila J.A., McGlynn K., El-Serag H.B. Rising incidence of intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States: a true increase? J. Hepatol. 2004;40:472-477.

96. Shaib Y., El-Serag H.B. The epidemiology of cholangiocarcinoma. Semin. Liver Dis. 2004;24:115-125.

97. Shimoda M., Farmer D.G., Colquhoun S.D., et al. Liver transplantation for cholangiocellular carcinoma: analysis of a single- center experience and review of the literature. Liver Transpl. 2001;7:1023-1033.

98. Silva M.A., Tekin K., Aytekin F., et al. Surgery for hilar cholangiocarcinoma; a 10 year experience of a tertiary referral centre in the UK. Eur. J. Surg. Oncol. 2005;31:533-539.

99. Stein D.E., Heron D.E., Rosato E.L., et al. Positive microscopic margins alter outcome in lymph node - negative cholangiocarcinoma when resection is combined with adjuvant radiotherapy. Am. J. Clin. Oncol. 2005;28:21-23.

100. Sugiyama M., Atomi Y., Wada N., et al. Endoscopic transpapillary bile duct biopsy without sphincterotomy for diagnosing biliary strictures: a prospective comparative study with bile and brush cytology. Am. J. Gastroenterol. 1996;91:465-467.

101. Tamada K., Satoh Y., Tomiyama T., et al. Multiple bile duct biopsies using a sheath with a side port: usefulness of intraductal sonography. AJR. Am. J. Roentgenol. 2001;76:797-802.

102. Todoroki T., Kawamoto T., Koike N., et al. Radical resection of hilar bile duct carcinoma and predictors of survival. Br. J. Surg. 2000;87:306-313.

103. Todoroki T., Ohara K., Kawamoto T., et al. Benefits of adjuvant radiotherapy after radical resection of locally advanced main hepatic duct carcinoma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000;46:581-587.

104. Tsao J.I., Loftus J.P., Nagorney D.M., et al. Trends in morbidity and mortality of hepatic resection for malignancy. A matched comparative analysis. Ann. Surg. 1994;220:199-205.

105. Unno M., Okumoto T., Katayose Y., et al. Preoperative assessment of hilar cholangiocarcinoma by multidetector row computed tomography. J. Hepatobiliary. Pancreat. Surg. 2007;14:434-440.

106. Valle J., Wasan H., Palmer D.H., et al. ABC-02 Trial Investigators. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N. Engl. J. Med. 2010;362:1273-1281.

107. Verbeek P.C., van Leeuwen D.J., de Wit L.T., et al. Benign fibrosing disease at the hepatic confluence mimicking Klatskin tumors. Surgery 1992;112:866-871.

108. Vauthey J.N., Baer H.U., Guastella T., Blumgart L.H. Comparison of outcome between extended and nonextended liver resections for neoplasms. Surgery 1993;114:968-975.

109. Watanapa P. Cholangiocarcinoma in patients with opisthorchiasis. Br. J. Surg. 1996;83:1062-1064.

110. Welzel T.M., McGlynn K.A., Hsing A.W., et al. Impact of classification of hilar cholangiocarcinomas (Klatskin tumors) on the incidence of intra- and extrahepatic cholangiocarcinoma in the United States. J. Natl Cancer Inst.2006;98:873-875.

111. Wetter L.A., Ring E.J., Pellegrini C.A., Way L.W. Differential diagnosis of sclerosing cholangiocarcinomas of the common hepatic duct (Klatskin tumors). Am. J. Surg. 1991:161:57-62; discussion 62.

112. Wong Kee Song L.M., Wang K.K., Zinsmeister A.R. Mono-l-aspartyl chlorin e6 (NPe6) and hematoporphyrin derivative (HpD) in photodynamic therapy administered to a human cholangiocarcinoma model. Cancer 1998;82:421-427.

113. Zhu A.X., Meyerhardt J.A., Blaszkowsky L.S., et al. Efficacy and safety of gemcitabine, oxaliplatin, and bevacizumab in advanced biliary-tract cancers and correlation of changes in 18-fluorodeoxyglucose PET with clinical outcome: a Phase 2 study. Lancet Oncol. 2010:11:48-54.

114. Zidi S.H., Prat F., Le Guen O., et al. Performance characteristics of magnetic resonance cholangiography in the staging of malignant hilar strictures. Gut 2000;46:103-106(2000).

115. Zlotecki R.A., Jung L.A., Vauthey J.N., et al. Carcinoma of the extrahepatic biliary tract: surgery and radiotherapy for curative and palliative intent. Radiat. Oncol. Investig. 1998;6:240-247.

116. Zoepf T., Jakobs R., Arnold J.C., et al. Palliation of nonresectable bile duct cancer: improved survival after photodynamic therapy. Am. J. Gastroenterol. 2005;100:2426-2430.