Χολαγγειοκαρκίνωμα Κείμενο

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το χολαγγειοκαρκίνωμα αναφέρεται στον πρωτοπαθή καρκίνο του χοληφόρου συστήματος του ήπατος.  Πρόκειται για βραδέως αναπτυσσόμενη κακοήθεια και αντιπροσωπεύει 10-15% των πρωτοπαθών νεοπλασμάτων του ήπατος. Προέρχεται από κακοήθη μεταμόρφωση των χολαγγειοκυττάρων δηλαδή των επιθηλιακών κυττάρων που επενδύουν το ενδο και εξωηπατικό χοληφόρο σύστημα.

Παραδοσιακά το χολαγγειοκαρκίνωμα διακρίνεται σε ενδοηπατικό και εξωηπατικό. Το ενδοηπατικό χολλαγγειοκαρκίνωμα συμβαίνει εντός του ηπατικού παρεγχύματος όπου προσλαμβάνει διαφόρου μεγέθους διαστάσεις και εκδηλώνεται κλινικώς σε προχωρημένο στάδιο. Το εξωηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα προέρχεται από τους μεγάλους κλάδους του χοληφόρου δένδρου και εκδηλώνεται με τη μορφή αποφρακτικών φαινομένων.

Υπάρχουν ομοιότητες μεταξύ των δύο αυτών μορφών, αλλά εξίσου υπάρχουν και διαφορές, οι οποίες βασίζονται σε επιδημιολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά και  κυρίως στην αιτιοπαθογένεια η οποία φαίνεται να είναι ανεξάρτητη και πιθανόν διαφορετική. Καθώς σημειώνεται σημαντική εξέλιξη στην κατανόηση της παθογένειας του καρκίνου αυτού υπάρχουν ελπίδες στην πρωϊμότερη αποκάλυψη και θεραπεία του.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Eίναι ο δεύτερος σε συχνότητα καρκίνος μετά το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Η  συχνότητα και η θνησιμότητα για το ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα έχει αυξηθεί απότομα και σταθερά τις τελευταίες δεκαετίες διεθνώς, με σύγχρονη πτώση της συχνότητας του εξωηπατικού  χολαγγειοκαρκινώματος.

Από τα μέσα του 1990 περισσότεροι θάνατοι έχουν καταγραφεί στην Αγγλία και την Ουαλία λόγω χολαγγειοκαρκινώματος  παρά ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Οι θάνατοι από χολαγγειοκαρκίνωμα είναι  κατά προσέγγιση 1500 άτομα ετησίως στο Ηνωμένο Βασίλειο με ίση περίπου κατανομή όσον αφορά το φύλο⁵⁵.  Στις Ηνωμένες Πολιτείες  περίπου 5000 νέες περιπτώσεις διαγνώσκονται ετησίως. Τα 2/3 εξ αυτών αφορούν το εξωηπατικό χοληφόρο σύστημα και το 1/3 το ενδοηπατικό χοληφόρο σύστημα. Η αιτία της αύξησης του χολαγγειοκαρκινώματος  είναι άγνωστη και δεν εξηγείται από τις βελτιώσεις στην διάγνωση της νόσου

Yπάρχει αντιπαράθεση κατά πόσον το χολαγγειοκαρκίνωμα αντιπροσωπεύει πραγματική αύξηση του γνήσιου πρωτοπαθούς χολαγγειοκαρκινώματος του ηπατικού παρεγχύματος. Πρόσφατα στοιχεία από τις Ηνωμένες Πολιτείες και το Ηνωμένο Βασίλειο δείχνουν ότι η αύξηση της συχνότητας του ενδοηπατικού χολαγγειοκαρκινώματος αντανακλά μερικώς τη λανθασμένη ταξινόμηση των περιπυλαίων όγκων (όγκοι του Klatskin) που έχουν ταξινομηθεί και κωδικοποιηθεί ως ενδοηπατικά αντί εξωηπατικά χολαγγειοκαρκινώματα. Η γενική συχνότητα και θνησιμότητα από όλα τα χολαγγειοκαρκινώματα  δεν φαίνεται να αυξάνει.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

Υπάρχουν μερικοί εδραιωμένοι παράγοντες κινδύνου για το χολαγγειοκαρκίνωμα, αλλά αυτοί ευθύνονται για <30% όλων των περιπτώσεων. Οι περισσότερες περιπτώσεις του χολαγγειοκαρκινώματος είναι  σποραδικές.

Η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειϊτις με ή χωρίς ελκώδη κολίτιδα είναι ο συνηθέστερος προδιαθεσικός παράγων για το χολαγγειοκαρκίνωμα στο δυτικό κόσμο (δια βίου κίνδυνος 5-35%). Σε μία μελέτη¹⁹  ασθενών με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειϊτιδα, από τους οποίους 60% των ασθενών είχαν ελκώδη κολίτιδα, οι κακοήθειες ήταν η συχνότερη αιτία θανάτου (44%). Συγκεκριμένα, 41% των ασθενών ανέπτυξαν κολο-ορθικό καρκίνο και 39% χολαγγειοκαρκίνωμα. Ο μέσος παρεμβληθείς χρόνος μεταξύ πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειϊτιδος και χολαγγειοκαρκινώματος ήταν 2.5 χρόνια (εύρος 0-9.8 χρόνια). Ο κίνδυνος ανάπτυξης   χολαγγειοκαρκινώματος  μετά από 10 χρόνια ήταν 9% χωρίς να σημειωθούν σημαντικές διαφορές στους ασθενείς με ή χωρίς φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου¹⁹. 

Άλλοι καθιερωμένοι παράγοντες είναι: Η ηλικία (65% των ασθενών ηλικίας >65 ετών), η χρονία ενδοηπατική λιθίαση, ιδιαίτερα παρατηρούμενη στην Ασία όπου >10% των ασθενών με ηπατολιθίαση (ανατολική χολαγγειοηπατίτιδα) αναπτύσσει ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα. Λίθοι του χοληφόρου δένδρου υπάρχουν σε 20-50% των ασθενών με χολαγγειοCa. Όμως η σχέση των λίθων με το χολαγγειοκαρκίνωμα έχει λιγότερο επισημανθεί απότι με το καρκίνο της χοληδόχου κύστεως.

Επίσης, το αδένωμα και η θηλωμάτωση του χοληφόρου δένδρου, η συγγενής κύστη του χοληδόχου πόρου και η νόσος του Caroli (ενδοηπατικές κύστεις των χοληφόρων): Ο δια βίου κίνδυνος του   χολαγγειοκαρκινώματος  είναι 6-30%. Ο κίνδυνος  αυξάνει με την ηλικία και η μέση ηλικία αποκάλυψης είναι η 4^η δεκαετία δηλαδή νεότερη ηλικία απότι στο σποραδικό χολαγγειοκαρκίνωμα.

Έκθεση στο Τhorotrast: O ραδιολογικός αυτός παράγων δεν είναι σε χρήση πλέον, αν και ο κίνδυνος ανάπτυξης χολαγγειοκαρκινώματος διαρκεί μερικές δεκαετίες μετά την έκθεση.  

Παρασιτικά νοσήματα του χοληφόρου δένδρου από τους τρηματώδεις σκώληκες Clonorchis sinensis και opisthorchis viverrini (το 1^ο παράσιτο είναι το συχνότερο παγκοσμίως). Τα νοσήματα αυτά είναι συχνότερα στη Ν.Α. Ασία, ιδιαίτερα στη Β.Α. Ταϋλάνδη, όπου το χολαγγειοκαρκίνωμα είναι σχετικά συχνό.

Φορείς χρονίας τυφικής μολύνσεως: Ν.Α.Ασία. Ο κίνδυνος αναπτύξεως ηπατοκυτταρικής κακοήθειας είναι εξαπλάσιος.

Λιγότερο εδραιωμένοι παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης χολαγγειοκαρκινώματος  περιλαμβάνουν: Κίρρωση από οποιαδήποτε αιτία και κυρίως από χρονία ιογενή ηπατίτιδα Β και C. Επίσης, η παχυσαρκία , ο διαβήτης, η στεατοηπάτωση, η αλκοόλη, το κάπνισμα, οι φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου χωρίς πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειϊτιδα, ο πολυμορφισμός γονιδίων κωδικοποιημένων για το μεταβολισμό καρκινογόνων, DΝΑ διόρθωση. Τοξίνες, άλλες από το Thorotrast, έχουν συνδεθεί με το χολαγγειοκαρκίνωμα   περιλαμβανομένων των διοξινών, των νιτροζαμινών και του βινυλικού χλωριδίου.

Τα αποτελέσματα μερικών επιδημιολογικών μελετών έχουν ενοχοποιήσει μερικά καρκινογόνα, προκαλούμενα από την επίδραση βακτηριδίων  στα χολικά άλατα (λιθοχολικό άλας), σαν αιτιολογικούς παράγοντες στην παθογένεια του χολαγγειοκαρκινώματος.

ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

Ο όρος χολαγγειοκαρκίνωμα  περιλαμβάνει όλους τους καρκίνους του χοληφόρου δένδρου. Πάνω από 20% των όγκων αυτών  είναι ενδοηπατικοί και 50-60% περιπυλαίοι, που προσβάλλουν την συμβολή των ηπατικών πόρων. Οι ενδοηπατικοί όγκοι προέρχονται από τους μικρούς χοληφόρους πόρους και συχνά είναι διάχυτοι και πολυκεντρικοί. Δορυφόροι όζοι συμβαίνουν σε 65% των ασθενών. Οι περιπυλαίοι όγκοι  είναι υποομάδα των εξωηπατικών χολαγγειοκαρκινωμάτων. Οι όγκοι αυτοί εντοπίζονται στη συμβολή του δεξιού και του αριστερού ηπατικού πόρου εγγύς του κοινού ηπατικού πόρου και καλούνται όγκοι του Κlatskin. Πάνω από 20% των εξωηπατικών χολαγγειοκαρκινωμάτων εντοπίζονται στο περιφερικό τμήμα του χοληφόρου δένδρου και 5% είναι πολυεστιακά⁵⁷. Δεδομένων των διαφορών τους στη συχνότητα, την παθοφυσιολογία και την αντιμετώπισή τους, τα ενδοηπατικά, περιπυλαία και εξωηπατικά χολαγγειοκαρκινώματα  θα πρέπει να εξετάζονται ως χωριστές οντότητες.

Η έκταση του περιπυλαίου χολαγγειοκαρκινώματος   μπορεί να περιγραφεί από την ταξινόμηση Bismuth-Corlette. (Πίνακας 1) Η ταξινόμηση αυτή χρησιμοποιείται συνήθως, αλλά έχει περιορισμούς. Δεν λαμβάνει υπόψη τις αγγειακές προσβολές και τις απομακρυσμένες μεταστάσεις. Ένα νεότερο σύστημα για το χολαγγειοκαρκίνωμα των πυλών του ήπατος  βασίζεται στο μέγεθος του όγκου, την έκταση της νόσου στους κύριους ηπατικούς πόρους, την προσβολή της ηπατικής αρτηρίας ή/και της πυλαίας φλεβός, τις λεμφαδενικές μεταστάσεις, τις απομακρυσμένες μεταστάσεις, την  παραμονή υπολειμματικού όγκου μετά την εκτομή αυτού  και πιθανή υποκείμενη νόσο του ήπατος. Αν και είναι  πολυπλοκότερο σύστημα από την ταξινόμηση Bismuth-Corlette, ο κύριος σκοπός είναι να τυποποιήσουμε τους μελλοντικά αμφοτερόπλευρους χολαγγειοκαρκίνους των πυλών του ήπατος και να βοηθήσουμε στην αναγνώριση των παραγόντων των σχετιζομένων με την έκβαση.

ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

Υπάρχουν διάφορες ιστολογικές ταξινομήσεις του ενδο- και εξωηπατικού  χολαγγειοκαρκινώματος. Η ταξινόμηση του Παγκοσμίου Οργανισμού Υγείας  (WHO) διακρίνονται στους όγκους των εξωηπατικών (Πίνακας 2) και ενδοηπατικών (Πίνακας 3) χοληφόρων οδών.

ΜΑΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΕΝΔΟΗΠΑΤΙΚΟΥ ΧΟΛΑΓΓΕΙΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΣ

Τα ενδοηπατικά χολαγγειοκαρκινώματα  είναι λευκότερα και σταθερότερα απότι τα ηπατοκυτταρικά καρκινώματα, καθόσον περιέχουν περισσότερο δεσμοπλαστικό στρώμα. Συμβαίνουν συχνότερα σε ασθενείς με κιρρωτικό ήπαρ απότι τα ηπατοκυτταρικά καρκινώματα και διαιρούνται σε 4 μακροσκοπικούς τύπους. (Πίνακας 4)

1/ Υπό μορφή μάζας: Είναι ο συχνότερος και συνήθως ξεκινά από τους μικρούς ενδοηπατικούς πόρους. Το χολαγγειοκαρκίνωμα  που ξεκινάει από τους μεγάλους πόρους μπορεί να είναι οποιουδήποτε είδους.

2/ Περιπορικός διηθητικός: χειρότερη πρόγνωση

3/ Ενδοπορική ανάπτυξη: Είναι λιγότερο συχνός και αντιπροσωπεύει κακοήθη μεταμόρφωση ενδοπορικού θηλώδους νεοπλάσματος. Καλύτερη πρόγνωση.

4/ Μικτός

Οι μονήρεις σαφώς αφοριζόμενοι όγκοι είναι δύσκολο να διαφοροποιηθούν από τα πρωτοπαθή ηπατοκυτταρικά καρκινώματα. Ο διάχυτος σκληρυντικός τύπος ή σκίρρος είναι εντόνως ινώδης και εμφανίζεται ως επιμήκης δακτυλιοειδής στένωση. Συγκρινόμενος με άλλους όγκους έχει μικρότερη κυτταροβρίθεια, με λίγα καλώς διαφοροποιημένα κύτταρα και πυκνό δίκτυο ινώδους. Γενικά εντοπίζονται στους εγγύς πόρους.

Ο οζώδης τύπος καλείται και θηλωματώδης τύπος. Οι όγκοι είναι οζώδεις στην ενδοαυλική και εξωαυλική επιφάνεια και σχηματίζουν ανώμαλες  στενώσεις . Είναι συχνότεροι στο περιφερικό χοληφόρο σύστημα και την περιφατέρειο περιοχή. Οι θηλωματώδεις όγκοι είναι εύθρυπτοι και αγγειοβριθείς και τείνουν να αιμορραγούν ευκόλως και να προκαλούν αιμοχολία.

Οι ενδοηπατικοί όγκοι έχουν ειδική προδιάθεση για περινευριδιακή διασπορά. Οι αιματογενείς μεταστάσεις στο ήπαρ, το περιτόναιο και τους πνεύμονες είναι σπανιότατοι. Η λεμφογενής διασπορά είναι συχνή και συμβαίνει στους αδένες του κυστικού και του κοινού χοληδόχου πόρου σε περίπου 32% των εξωηπατικών όγκων και 15% των ενδοηπατικών όγκων. Οι εξωηπατικοί όγκοι επίσης διασπείρονται στους αδένες της κοιλιακής αρτηρίας σε 16% περίπου των περιπτώσεων και  στους περιπαγκρεατικούς και άνω μεσεντέριους αδένες. Διήθηση του γειτονικού ήπατος συμβαίνει σε 23% των περιπτώσεων και περιτοναϊκή διασπορά σε 9% των περιπτώσεων.

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΔΙΑΒΑΘΜΙΣΗ

Πάνω από 90% των χολαγγειοκαρκινωμάτων είναι αδενοκαρκινώματα και ταξινομούνται (1-4) σύμφωνα με την % αναλογία του αδενικού ιστού του όγκου. Μερικοί τύποι αδενοκαρκινώματος δεν διαβαθμίζονται (πχ καρκίνος in situ, αδενοκαρκίνωμα με διαυγή κύτταρα και το θηλώδες αδενοκαρκίνωμα).  Ο καρκίνος με κύτταρα δίκην σφραγιστήρος δακτυλίου διαβαθμίζεται ως ‘3’ και ο μικροκυτταρικός καρκίνος ως ‘4’. Αν και η ιστολογική διαβάθμιση συσχετίζεται με την μετεγχειρητική έκβαση, το στάδιο είναι σημαντικότερο.

ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ

Το χολαγγειοκαρκίνωμα   συνοδεύεται συχνά με  αδρανοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων πχ p53, Smad-4, bcl-2 και p16.  Οι μεταλλάξεις που έχουν περιγραφεί περιλαμβάνουν τα K-ras, p53, c-erB-2 και c-neu γονίδια. Αν και οι μεταλλάξεις αυτές μπορεί να οδηγήσουν σε αποκαλύψιμες φαινοτυπικές αλλαγές, το μοριακό προφίλ στη χοληφόρο κυτταρολογία δε έχει επί του παρόντος εδραιωμένο διαγνωστικό ή προγνωστικό ρόλο

ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΗΠΑΤΟΚΥΤ/ΚΟΥ ΚΑΙ ΧΟΛΑΓΕΙΟΚΥΤ/ΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

Η οντότητα αυτή θα πρέπει να διακριθεί από όγκους στους οποίους χωριστά ηπατοκυτταρικά και χολαγγειοκυτταρικά καρκινώματα  είναι παρόντα στο ίδιο ήπαρ. Ο συνδυασμός τους  είναι ασυνήθεις ηπατικοί όγκοι που ευθύνονται για 1-15% όλων των χολαγγειοκαρκινωμάτων. Διακρίνονται σε κλασσικούς και αρχέγονους τύπους. Το τελευταίο υποδιαιρείται: στον κλασσικό υπότυπο στον οποίο σημειώνεται η παρουσία φωλεών από ώριμα, στην εμφάνιση, ηπατοκύτταρα και περιφερικές ομάδες  μικρών κυττάρων με ανοσοϊστοχημικό προφίλ αρχέγονων/προγονικών κυττάρων. 

Ο ενδιάμεσος κυτταρικός υπότυπος με κύτταρα όγκου ενδιάμεσα μεταξύ ηπατοκυττάρων και χολαγγειοκυττάρων και ο χολαγγειοκυτταρικός υπότυπος με κύτταρα όγκου αναπτυσσόμενο σε αναστομωτικό τύπο. Σε μία σειρά, 28% των  ηπατοκυτταρικών καρκινωμάτων περιείχαν κύτταρα που εκφράζουν δείκτες των προγονικών χολαγγειοκυττάρων, την κυτταροκερατίνη (CK) 7 και/ή την CK 19.  Μη κλασσικά ενδοηπατικά χολαγγειοκαρκινώματα  είναι συνήθως μικρότερα  και συχνά αναπτύσσονται σε έδαφος χρονίας ηπατικής νόσου, κυρίως από HCV μόλυνση, και/ή σε έδαφος με σημαντική ίνωση.

ΔΙΑΚΡΙΣΗ ΑΠΟ ΑΛΛΟΥΣ ΟΓΚΟΥΣ

Η διάκριση του χολαγγειοκυτταρικού από το μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα και από άλλους πρωτοπαθείς όγκους του ήπατος είναι δύσκολη. Ακριβής διαφορισμός ιδιαίτερα από μεταστάσεις από όργανα, που προέρχονται από το πρόσθιο εμβρυϊκό έντερο (πνεύμονες, οισοφάγος, στόμαχος, πάγκρεας) συχνά δεν μπορεί να γίνει ιστολογικώς. Άλλες μέθοδοι, ιδιαίτερα οι απεικονιστικές είναι βασικές. Ανοσοϊστοχημικές εξετάσεις που περιλαμβάνουν τους δείκτες CK7, CK20, CDY2, TTF1, οιστρογονικούς / προγεστερονικούς υποδοχείς και PSA, μπορεί να βοηθήσουν ανάλογα με την κλινική περίπτωση. Tα χολαγγειοκαρκινώματα είναι συνήθως CK7(+) και CK20(-). Η διάκριση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου από το χολαγγειοκαρκίνωμα, μπορεί να βασισθεί στην έλλειψη παραγωγής βλέννης και εκφράσεως των Hep Par-1, CD10 και Glypican-3 από το ηπατοκυτταρικό  καρκίνωμα.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

ΚΛΙΝΙΚΑ ΕΙΚΟΝΑ

Τα περιπυλαία και γενικά τα εξωηπατικά  χολαγγειοκαρκινώματα παρουσιάζονται με απόφραξη των χοληφόρων (ίκτερο, υπέρχρωση ούρων-κοπράνων και κνησμό). Η χολαγγειϊτις είναι ασυνήθης χωρίς να έχει προηγηθεί η χρήση εργαλείων. Το χολαγγειοκαρκίνωμα είναι συνήθως προχωρημένο στην πρώτη εκδήλωσή του. Ιδιαίτερα δε παρατηρείται στους εγγύς και τους περιπυλαίους  όγκους που αποφράσσουν ένα πόρο. Αυτό παρουσιάζεται συνήθως με συστηματικές εκδηλώσεις κακοήθειας που περιλαμβάνουν αδιαθεσία, κόπωση και απώλεια βάρους. Μερικές περιπτώσεις συναντώνται τυχαίως, ως αποτέλεσμα απεικονιστικών εξετάσεων για άλλη αιτία.

ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΑΙΜΑΤΟΣ

Καμία εξέταση αίματος δεν είναι διαγνωστική του χολαγγειοκαρκινώματος. Οι εξετάσεις αίματος  δείχουν εικόνα αποφράξεως. Οι αμινοτρανσφεράσες είναι συχνά φυσιολογικές, αλλά μπορεί να είναι πολύ αυξημένες επί αποφράξεως ή χολαγγειϊτιδος. Παρατεταμένη απόφραξη των χοληφόρων μπορεί να προκαλέσει μείωση των λιποδιαλυτών vit, και αύξηση του χρόνου προθρομβίνης. Σε προχωρημένη νόσο, μη ειδικοί δείκτες κακοήθειας, όπως λευκωματίνες, TKE, CRP, και Hb μπορεί να μεταβληθούν

ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ

Οι δείκτες CA19.9 και CA12.5 είναι οι χρησιμότεροι δείκτες. Γενικά η ευαισθησία και η ειδικότητα είναι χαμηλή και δεν βοηθούν στην παρακολούθηση της προόδου της νόσου. Αυτοί μπορεί να χρησιμεύσουν σε συνδυασμό με άλλες διαγνωστικές μεθόδους. O CA19.9 δείκτης είναι αυξημένος σε >85% των ασθενών με χολαγγειοκαρκίνωμα  με ευαισθησία 40-70%, ειδικότητα 50-80% και (+) προγνωστική αξία 16-40%^39,47,85.  Αύξηση του Ca19.9 συμβαίνει συχνά στην πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειϊτιδα και σε άλλες αιτίες μη αποφρακτικού ικτέρου, αλλά επίμονος αύξηση των επιπέδων του Ca12.5 υποδηλώνει κακοήθεια. Ο CA19.9 δεν προσφέρει στη διαφοροδιαγνωστική μεταξύ του παγκρεατικού, του γαστρικού και του χολαγγειο-καρκίνου. Επίσης, είναι αυξημένος μετά από οποιαδήποτε ηπατική κάκωση οποιασδήποτε αιτίας. Περαιτέρω, 10% των ασθενών έχουν έλλειψη του αντιγόνου Lewis και δεν παράγουν CA 19.9^39,47,85.

Ο Ca12.5 δείκτης ανευρίσκεται σε >65% των ασθενών με χολαγγειοκαρκίνωμα⁴⁷.  Σε περιπτώσεις εφαρμογής χημειοθεραπείας η αύξηση του CA12.5 πάνω από ένα όριο βρέθηκε να είναι προγνωστικής αξίας.  Ο CA12.5 συχνά αυξάνει σε παρεγχυματική νόσο του ήπατος και συνεπώς μπορεί να μην παρέχει βοήθεια σε αυτό το πλαίσιο. Νεότεροι βιολογικοί δείκτες  συνδέονται με χολαγγειοκαρκίνωμα και περιλαμβάνουν τους: Mac-2BP, μεταλλοπρωτεϊνάση-7 σκελετού, τύπου ινσουλίνης αυξητικός παράγων 1, μεσολευκίνη 6, θρυψινογόνο και  βλεννίνη-5AC. Πάντως κανείς από αυτούς τους δείκτες δεν έχει εδραιωθεί σε μεγάλες κλινικές μελέτες.

O ΜΕT υποδοχεύς τυροσινικής κινάσης διεγειρόμενος από τον ηπατοκυτταρικό παράγοντα αναπτύξεως και η συνοδός ΜΕΤ σηματοδοτική οδός συνδέεται με διηθητική ανάπτυξη. Οι ΜΕΤ αναστολείς διερευνώνται σε μερικούς καρκίνους και έχει εκτιμηθεί ότι >58% των χολαγγειοCa έχουν αυξημένα επίπεδα ΜΕΤ εκφράσεως¹¹³. Επίσης, πάνω από 9% των χολαγγειοκαρκινωμάτων μεταφέρουν την ROS (reactive oxygen species) μετάλλαξη⁴¹, με συνέπεια οι όγκοι αυτοί μπορεί να θεωρηθούν κατάλληλοι για θεραπεία με ROS αναστολείς.

ΑΝΟΣΟΣΦΑΙΡΙΝΗ G4 (IgG4) ΧΟΛΑΓΓΕΙΟΠΑΘΕΙΑ

Η χολαγγειοπάθεια που συνδέεται με την ανοσοσφαιρίνη G4 αφορά εκδήλωση από τα χοληφόρα μιας πολυσυστηματικής φλεγμονώδους διαταραχής, στην οποία τα προσβαλλόμενα όργανα παρουσιαζουν λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση πλούσια σε  IgG4 κύτταρα, και η οποία μπορεί να μιμηθεί το χολαγγειοκαρκίνωμα. Είναι πάθηση παρουσιαζόμενη με αποφρακτικό ίκτερο και συνοδευόμενη από αυτοάνοση παγκρεατίτιδα, αύξηση των επιπέδων  στον ορό της IgG4 και παρουσία αφθόνων IgG4 (+) κυττάρων σε βιοψία των χοληφόρων. Επίσης παρατηρούνται στενώσεις εντοπιζόμενες ενδοηπατικά ή και στα εγγύς εξωηπατικά χοληφόρα. Η θεραπεία περιλαμβάνει χορήγηση στεροειδών. Η IgG4 χολαγγειοπάθεια θα πρέπει να αποκλεισθεί σε περιπτώσεις  χολαγγειοκαρκινώματος. 

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Η απεικόνιση είναι η κύρια διαγνωστική μέθοδος για το χολαγγειοκαρκίνωμα. Οι εικόνες περιλαμβάνουν ενδοηπατική μάζα, που μοιάζει με μετάσταση, και στενώσεις στις πύλες ή περιφερική απόφραξη του χοληφόρου συστήματος με ή χωρίς διακριτή μάζα. Η διαφορική διάγνωση μεταξύ καλοήθους και κακοήθους  στενώσεως των χοληφόρων είναι προβληματική.

ΚΛΑΣΣΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑ

Η απλή α/φ κοιλίας δεν έχει καμία διαγνωστική αξία. Ασβεστώσεις συμβαίνουν σε 18% των ενδοηπατικών χολαγγειοκαρκινωμάτων. Μπορεί να εμφανίζονται όταν είναι μεγάλες οζώδεις και εντοπίζονται στο δεξιό υποχόνδριο. Στη βαριούχο μελέτη οι εξωηπατικοί όγκοι μπορεί να προκαλέσουν εξωτερικό εντύπωμα με οδόντωση ή διήθηση του στομάχου ή 12/λου.

ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΗΜΑ (US)

Ανάλογα με τον τύπο του όγκου, η ευαισθησία του υπερηχογραφήματος στην ανάδειξη των χολαγγειοκαρκινωμάτων ποικίλλει. Η διάταση των ενδοηπατικών χολαγγείων είναι η συχνότερη ανωμαλία στους ασθενείς  με χολαγγειοκαρκινώματα.

Στους ενδοηπατικούς όγκους, η μάζα μπορεί να είναι ομοιογενής ή ετερογενής βλάβη και  συνήθως είναι υπερηχοϊκή σε 75% των περιπτώσεων. Σε 10% των περιπτώσεων είναι ισόηχος και σε 15% των περιπτώσεων υπόηχος με ανώμαλα όρια και δορυφόρους όζους. Οι περιφερικοί όγκοι είναι συνήθως υποηχογενείς, όταν είναι μεγέθους < 3 cm, αλλά μπορεί να είναι υπερηχογενείς όταν είναι μεγαλύτεροι.

Τα περιφερικά χολαγγειοκαρκινώματα είναι είτε διηθητικά ή οζώδη. Η διηθητική μορφή εκδηλώνεται σαν απλή διάχυτη ανωμαλία της ηπατικής ηχοδομής. Στον οζώδη τύπο προεξάρχει η μάζα και εμφανίζεται σαν μονήρης μάζα με προτίμηση τον δεξιό λοβό.

Στους εξωηπατικούς όγκους οι πολυποειδείς ενδαυλικοί όγκοι απεικονιζονται σχεδόν σε 100% των περιπτώσεων στο υπερηχογράφημα, ενώ στο σκληρυντικό τύπο μόνον 13% των περιπτώσεων και στις εξωφυτικές μάζες 29% των περιπτώσεων. Οι όγκοι Κlutskin κλασσικά εκδηλώνονται ως  τμηματικές διατάσεις  και ως μη συνένωση των αριστερών και δεξιών ηπατικών πόρων στο επίπεδο των πυλών του ήπατος.

Νεότερες εξελίξεις περιλαμβάνουν επέκταση των τεχνικών των υπερήχων μαζί με ενδοσκοπικές τεχνικές. Επίσης, η χρήση τριδιάστατου ενδοπορικού υπερηχογράφου έχει χρησιμοποιηθεί ερευνητικά στη σταδιοποίηση του χολαγγειοκαρκινώματος. Η τεχνική αυτή σε μία μελέτη με μικρό αριθμό ασθενών είχε διαγνωστική ακρίβεια, όσον αφορά την διήθηση των αρτηριών, σε 88% των περιπτώσεων και της πυλαίας φλεβός και του παγκρεατικού παρεγχύματος σε 100% των περιπτώσεων.

Σε έμπειρα χέρια η χρήση του έγχρωμου Doppler είναι εξαιρετικώς ευαίσθητη τεχνική στην απεικόνιση, στο χαρακτηρισμό και στον καθορισμό της εξαιρεσιμότητος του χολαγγειοκαρκινώματος.

Σε >90% των περιπτώσεων το υπερηχογράφημα είναι επαρκές για την άρτια απεικόνιση και σταδιοποίηση. Διάχυτοι όγκοι είναι δύσκολο να απεικονισθούν. Καλοήθεις όγκοι των χοληφόρων και χολαγγειϊτις μπορεί να μοιάζουν με χολαγγειοκαρκίνωμα. Στενώσεις προκαλούμενες από χολαγγειϊτιδα μπορεί να προκαλέσουν ψευδώς (+) αποτελέσματα. Σκληρυντικές αλλοιώσεις μπορεί να καταλήξουν σε ψευδώς (-) αποτελέσματα.

Γενικά, το χολαγγειοκαρκίνωμα πρέπει να το υποψιαζόμαστε όταν υπάρχει απόφραξη του χοληφόρου συστήματος, ιδιαίτερα σε σχετική βλάβη  και σταθερό κλινικό ιστορικό. Το υπερηχογράφημα  είναι αξιόπιστη μέθοδος για τον αποκλεισμό χολολίθων, αλλά τυγχάνει εξαρτημένη μέθοδος από τον χειριστή και είναι ανεπαρκής εξέταση στη διερεύνηση επί υποψίας χολαγγειοκαρκινώματος. Σε προχωρημένο στάδιο της νόσου σε ασθενείς με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγεϊτιδα, η ειδικότητα και η (-) προγνωστική αξία είναι 90%, αλλά η ευαισθησία 50%^4,17,66. Το υπερηχογράφημα μπορεί να χάσει μικρούς όγκους, ενώ δεν μπορεί με ακρίβεια να καθορίσει την έκταση του όγκου. Το έγχρωμο Doppler υπερηχογράφημα μπορεί να αποκαλύψει συμπίεση προκαλούμενη από τον όγκο ή αγγειακή θρόμβωση.

ΑΞΟΝΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ (CT)

Η αξονική τομογραφία έχει μεγαλύτερη ευαισθησία απότι το υπερηχογράφημα  στη διάγνωση του χολαγγειοκαρκινώματος (>80%), παρέχουσα πληροφορίες όσον αφορά τις ενδοηπατικές βλάβες, τη διάταση των ενδοηπατικών πόρων, την εντοπισμένη λεμφαδενοπάθεια και τις εξωηπατικές μεταστάσεις. Όμως, η έκταση του όγκου δεν οριοθετείται καλώς. Η κοιλιακή λεμφαδενοπάθεια είναι συχνή στη πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειϊτιδα, που κατ’ ανάγκη δεν δείχνει μεταστατική νόσο.

Τα ενδοηπατικά χολαγγειοκαρκινώματα δεν μπορεί να απεικονισθούν εύκολα στις εγκάρσιες τομές. Η μάζα είναι προεξαρχόντως υπόπυκνη με ανώμαλα χείλη και οι όγκοι μπορεί να είναι 5-20 cm σε μέγεθος κατά το χρόνο της παρουσίας. Η μάζα είναι στρογγύλη ή ωοειδής με εικόνες ενδοηπατικών διατάσεων λόγω αποφράξεως. Με την ενδοφλέβιο χορήγηση αντιθετικής ουσίας παρατηρείται ποικίλλου βαθμού ενίσχυση της εικόνας δηλαδή καμία ενίσχυση είτε περιφερική είτε κεντρική ενίσχυση.

Καθυστερημένη ενίσχυση με αυξημένη εξασθένηση της εικόνας παρατηρείται σε 74% των ασθενών. Η εικόνα αυτή είναι χρήσιμη στη διαφορική διάγνωση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος από το χολαγγειοκαρκίνωμα. Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα δείχνει πρώϊμη μεγίστη αύξηση της εξασθένησης με προοδευτική ελάττωση. Κεντρική ουλή είναι παρούσα σε 30% των ασθενών.

Τα ενδοηπατικά χοληφόρα απεικονίζονται εντόνως στην πρώϊμη φάση λόγω συνοδού χρονίας φλεγμονής του τοιχώματος των χοληφόρων. Δορυφόροι όζοι των μαζών φαίνονται σε 65% των περιπτώσεων με ενδοηπατικούς όγκους. Επιχώριοι λεμφαδένες μπορεί να είναι παρόντες σε 15% των περιπτώσεων με ενδοηπατικούς όγκους.

Η εξωηπατική νόσος χαρακτηρίζεται από διάταση των ενδοηπατικών πόρων χωρίς εξωηπατική διάταση των χοληφόρων. Η μάζα εντός  ή περιβάλλουσα τους πόρους είναι ορατή σε 49% των περιπτώσεων. Η συμβολή των δεξιών και αριστερών ηπατικών πόρων μπορεί να είναι αποφραγμένη με απώλεια της έντονης αντιθέσεως.

Οι διηθητικοί όγκοι οι οποίοι αναπτύσσονται κατά μήκος του πόρου και οι ενδαυλικοί πολυποειδείς όγκοι είναι δύσκολο να αποκαλυφθούν με την αξονική τομογραφία και μπορεί να καθορισθεί μόνον σε 22-25% των περιπτώσεων. Οι διηθητικοί όγκοι αναγνωρίζονται ως εντόνως εξασθενημένες βλάβες σε 22% των περιπτώσεων. Οι εξωφυτικοί όγκοι είναι μεγαλύτεροι  και σε λεπτές τομές η μάζα απεικονίζεται σε 100% των περιπτώσεων ως χαμηλής εξασθένησης βλάβη με λοβίωση. Μορφολογικές αλλαγές συμβαίνουν αργότερα στη πορεία της νόσου με ατροφία του αριστερού λοβού του ήπατος συγκριτικά με το δεξιό λοβό. Τα χοληφόρα του αριστερού λοβού είναι περισσότερο διατεταμένα των χοληφόρων του δεξιού λοβού.

Η διαφορική διάγνωση του όγκου από τον ηπατοκυτταρικό καρκίνο και ιδιαίτερα τον ινοπεταλιώδη τύπο του  είναι δύσκολη λόγω του επιπέδου της AFP που είναι αυξημένη σε αμφότερα. Η διαφορική διάγνωση του μονήρους ενδοηπατικού χολαγγειοκαρκινώματος από το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα είναι δύσκολη με την αξονική τομογραφία. Η παρουσία όζων υποδηλώνει χολαγγειοκαρκίνωμα.

ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ/ΑΓΕΙΟΓΡΑΦΙΑ (MRI-MRA)

Είναι η τέλεια απεικονιστική μέθοδος σε υποψία χολαγγειοκαρκινώματος. Επιπροσθέτως με την αποφυγή ακτινοβολίας, η MRI απεικονίζει την ηπατο-χοληφόρο ανατομία, την τοπική επέκταση της προσβολής του πόρου με MRCP, τις ανωμαλίες του παρεγχύματος περιλαμβανομένης και της παρουσίας ηπατικών μεταστάσεων και της αγγειακής προσβολής των πυλών (MRA). Όμως η MRI είναι κατώτερη στην αποκάλυψη απομακρυσμένων μεταστάσεων, ιδιαίτερα στους πνεύμονες και τα οστά

Η ενδοηπατική μάζα φαίνεται ως χαμηλής εντάσεως βλάβη σε σχέση με το φυσιολογικό ήπαρ στις Τ1 βαρύτητας ακολουθίες. Οι Τ2 ακολουθίες δείχνουν ίσης ή ελαφρά αυξημένης εντάσεως εικόνες συγκριτικά με το φυσιολογικό ηπατικό παρέγχυμα σε περίπου 64% των περιπτώσεων και εκσεσημασμένη αύξηση της εντάσεως σε 36% των περιπτώσεων. Οι μεταβολές αυτές στην αύξηση της εντάσεως του σήματος φαίνονται στην περιφέρεια της μάζας με χαμηλή ένταση στη κεντρική περιοχή της μάζας.

Η παθολογική συσχέτιση των εμφανίσεων της μαγνητικής τομογραφίας αποκαλύπτει ότι οι περιοχές ίσης ή ελαφράς αυξημένης εντάσεως στις Τ2 ακολουθίες οφείλονται στο άφθονο ινώδες περιεχόμενο των όγκων αυτών. Ενώ οι αυξημένης εντάσεως περιοχές των Τ2 σημάτων οφείλονται στη βλεννώδη έκκριση μέσα στη βλάβη. Η χορήγηση της παραμαγνητικής ουσίας του γαδολινίου καταλήγει σε συγκεκριμένη αύξηση της αντιθέσεως.

Η  μαγνητική τομογραφία δείχνει αγγειακό εγκλωβισμό, εστιακή ατροφία του ήπατος ή διάταση των ενδοηπατικών πόρων σε 70% των περιπτώσεων. Αν και τα χαρακτηριστικά της μαγνητικής τομογραφίας συσχετίζονται καλώς με τις παθολογικές αλλαγές, εν τούτοις οι εικόνες δεν είναι ειδικές μίας οριστικής διάγνωσης.

ΧΟΛΑΓΓΕΙΟΓΡΑΦΙΑ (ΜRCP, ERCP, PTC)

Η χολαγγειογραφία  είναι βασική εξέταση στην αξιολόγηση της έκτασης προσβολής των χοληφόρων και στην εξαιρεσιμότητα του όγκου.  Η  μαγνητική χολαγγειογραφία (MRCP) είναι μη επεμβατική μέθοδος με την οποία αποφεύγεται ο κίνδυνος ακτινοβολίας της  ενδοσκοπικής παγκρεατοχολαγγειογραφίας (ERCP) ή της διαδερμικής διηπατικής χολαγγειογραφίας (PTC). Σε μία αναδρομική μελέτη η MRCP ήταν ανώτερη σε ευαισθησία (96%), ειδικότητα (85%) και ακρίβεια (91%) συγκριτικά με την ERCP (80%, 75% και 78% αντιστοίχως) όσον αφορά την διαφορική διάγνωση μεταξύ χολαγγειοκαρκινώματος και καλοήθων στενώσεων των χοληφόρων⁶.

Η ERCP και η PTC επιτρέπουν την δειγματοληψία χολής για κυτταρολογική εξέταση και την τοποθέτηση δικτυωτού σωλήνος (stent) για την αποσυμφόρηση και την ανακούφιση από την απόφραξη. Δεν υπάρχουν ξεκάθαρα στοιχεία ότι η  PTC θα πρέπει να προτιμάται έναντι της ERCP, με βάση το επίπεδο της αποφράξεως. Αν και η  ERCP προτιμάται έναντι της PTC, εμπειρία  χειρισμού της τεχνικής και τεχνικές διευκολύνσεις της μεθόδου θα πρέπει να είναι διαθέσιμα, όταν αποτυγχάνει η  ERCP.

ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΑ

Αν και  ιστολογικά ή/και κυτταρολογικά ευρήματα είναι δύσκολο να αποκτηθούν, εν τούτοις είναι σημαντικά στη διάγνωση του χολαγγειοκαρκινώματος, ιδιαίτερα σε ασθενείς που δεν υπάρχει πρόθεση εκτομής και σε κλινικής φάσεως δοκιμές χημειοθεραπευτικών σχημάτων. Οι όγκοι είναι συνήθως αδενοκαρκινώματα που έχουν προεξαρχόντως και δεσμοπλαστικό στρώμα. Όμως, εκτός από περιπτώσεις όπου συνυπάρχει δυσπλασία των χοληφόρων, είναι δυνατον ακόμη και με ανοσοϊστοχημικό έλεγχο να γίνει διαφορική διάγνωση μεταξύ  του χολαγγειοκαρκινώματος και του μεταστατικού όγκου. Παράδειγμα αυτού είναι το ενδοπορικό θηλώδες νεόπλασμα με βλεννώδη κυστική νεοπλασία και συνοδό διηθητική νεοπλασία.

Η τυπική λήψη κυτταρολογικού δείγματος με κόρηθρο στην ERCP/PTC είναι (+) σε <50% των περιπτώσεων χολαγγειοκαρκινώματος. Κατά συνέπεια τα κυτταρολογικά ευρήματα δεν αποκλείουν κακοήθεια. Συνδυάζοντας την κυτταρολογική εξέταση με τη βιοψία αυξάνει η θετική απόδοση σε 40-70% των περιπτώσεων. Εφαρμόζοντας την εξέλιξη της κυτταρολογικής εξέτασης δηλαδή την τεχνική FISH (fluorescence in situ hybridization) προς αποκάλυψη ανευπλοειδίας των κυττάρων, σύμφωνα με τις αναφορές, επιβεβαιώνεται καρκίνος σε 60% των ασθενών, στους οποίους η βασική με ψύκτρα κυτταρολογική εξέταση ήταν (-)⁷⁵. Σε άλλη μελέτη επιβεβαιώθηκε η ικανότητα της FISH εξετάσεως στη βελτίωση της διαγνωστικής ακρίβειας σε ακαθόριστες στενώσεις του χοληφόρου δένδρου, αυξάνοντας την ευαισθησία της κυτταρολογικής με ψύκτρα από 21% σε 58%. Περιλαμβάνοντας την γονιδιακή απώλεια 9p21, η ευαισθησία αυξήθηκε σε 89%. Η ειδικότητα της FISH ήταν 97% συγκριτικά με 100% της κυτταρολογικής³⁷.

ΕΝΔΟΣΚΟΠΙΚΗ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ (EUS)

H EUS επιτρέπει τη λήψη καλών εικόνων στο περιφερικό εξωηπατικό χοληφόρο σύστημα, στις βλάβες των πυλών, της χοληδόχου κύστεως, στους επιχώριους λεμφαδένες και στην αγγείωση της περιοχής. Η EUS διευκολύνει την αναρρόφηση υλικού με τη βοήθεια βελόνης (FNA) περιφερικών βλαβών και λεμφαδένων που αυξάνουν την ευαισθησία της αποκάλυψης του χολαγγειοκαρκινώματος σε 100% των περιπτώσεων. Όμως η (-) προγνωστική αξία είναι χαμηλή, η οποία δεν επιτρέπει τον αποκλεισμό κακοήθειας μετά από (-) βιοψία.στη EUS-FNA. Ο δυνητικός κίνδυνος διασποράς του όγκου έχει οδηγήσει μερικά κέντρα στον κόσμο να μην συνιστούν EUS-FNA σε δυνητικά εξαιρέσιμους όγκους. Όμως δεν είναι αυτό το βασικό θέμα στα περισσότερα κέντρα. Η συχνότητα διασποράς δεν έχει διευκρινισθεί και αναφέρεται ότι κυμαίνεται από 1:10.000 έως 1:40.000, αν και αυτή είναι υποεκτιμημένη.

ΠYΡHNIKH IATΡIKH

Τα ραδιενεργό στοιχείο τεχνήτιο [99m (^99m Tc) sulfur colloid και ^99m Tc acetanilide iminodiacetic (IDA)]  μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην απεικόνιση του χολαγγειοκαρκινώματος.

Κατά προσέγγιση, 30% του όγκου της ενιέμενης ουσίας συσσωρεύεται στο ήπαρ λόγω προσλήψεώς της από τα ηπατικά κύτταρα. Τα ενδοηπατικά χολαγγειοκαρκινώματα απεικονίζονται ως ψυχρές περιοχές. Οι απεικονίσεις στο σκανάρισμα δεν υποδηλώνουν αποκλειστικά χολαγγειοκαρκίνωμα. Οι ψυχρές περιοχές παρουσιάζονται επίσης και σε καλοήθη νόσο, τραύμα και απόστημα. Η τεχνική αυτή  βοηθάει στην εντόπιση των βλαβών, όταν το μέγεθος των είναι >2 cm.

Το  ^99mTc DISIDA (diisopropyl iminodiacetic acid) απεκκρίνεται στα ενδοηπατικά χοληφόρα και μπορεί να αποκαλύψει τη θέση της απόφραξης των χοληφόρων. Μετά την ένεση ο κοινός χοληδόχος πόρος και ο κυστικός πόρος συνήθως απεικονίζονται σε 15΄. Οι πόροι μπορεί να μην απεικονίζονται ακόμη και σε υγιείς ιστούς.

Εστιακά ελλείμματα με τη χρήση του Sulfur colloid σπινθηρογραφήματος δεν είναι ειδικά. Το σημείο της αποφράξεως  που απεικονίζεται στη DISIDA μπορεί να οφείλεται σε όγκο ή καλοήθη νόσο.

Οι εικόνες αυτές σε αμφότερα τα σπινθηρογραφήματα με Sulfur colloid και  IDA δεν είναι ειδικά. Οι τεχνικές πιθανόν είναι ευαίσθητες για μεγαλύτερες βλάβες και μπορεί να δείξουν το επίπεδο της αποφράξεως. Ψευδώς (+) με το  Sulfur colloid μπορεί να συμβούν σε καλοήθεις όγκους και άλλους κακοήθεις όγκους. Ψευδώς (-) συμβαίνουν όταν οι όγκοι είναι μεγέθους <2 cm και κεντρικά εντοπιζόμενοι. Ψευδώς (+) ευρήματα στο  IDA σπινθηρογράφημα μπορεί να συμβεί σε καλοήθεις όγκους των χοληφόρων και σε χοληδοχολιθίαση που επιπλέκεται  με μόλυνση.

ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΕΚΠΟΜΠΗΣ ΠΟΖΙΤΡΟΝΙΩΝ (PET/ PET-CT)

Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων είναι μη επεμβατική τεχνική. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να αξιολογηθεί ο μεταβολισμός με τη χορήγηση των εκπεμπόντων ποζιτρόνια ραδιοσεσημασμένων ανιχνευτικών ουσιών. Η PET Scan χρησιμοποιήθηκε  στην αποκάλυψη του ενδοηπατικού χολαγγειοκαρκινώματος σε ασθενείς με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειϊτιδα. Τα στοιχεία  είναι ενθαρρυντικά, αλλά απαιτούνται  περαιτέρω μελέτες. 

Γενικά η εξέταση αυτή δεν παρουσιάζει κανένα πλεονέκτημα έναντι της CT ή MRI, αλλά έχει μεγαλύτερη ακρίβεια στην αποκάλυψη επιχωρίων λεμφαδένων και απομακρυσμένων μεταστάσεων. Η εν λόγω εξέταση μπορεί να έχει δυνητικό ρόλο στην προεγχειρητική σταδιοποίηση, αλλά χρήζει περαιτέρω μελετών.

ΧΟΛΑΓΓΕΙΟΣΚΟΠΗΣΗ

Δεδομένης της απογοητευτικής ακρίβειας των τρεχόντων διαγνωστικών τεχνικών, το ενδιαφέρον στη χολαγγειοσκόπηση έχει ανανεωθεί, μετά τις τεχνικές βελτιώσεις στα ενδοσκόπια. Σε προοπτική πολυκεντρική μελέτη διαδωδεκαδακτυλικής χολαγγειοσκόπησης αυξήθηκε η ικανότητα διακρίσεως καλοήθων από κακοήθεις στενώσεις, συγκριτικά με την ERCP μόνον, και επί πλέον διευκολύνει τη στοχευμένη βιοψία. Η χολαγγειοσκόπηση είναι χρήσιμη σε ειδικά κέντρα που διαθέτουν εμπειρία και αναμένονται περισσότερα στοιχεία.

ΑΓΓΕΙΟΓΡΑΦΙΑ

Αγγειογραφικά χαρακτηριστικά του χολαγγειοκαρκινώματος περιλαμβάνουν: αρτηριακό εγκλωβισμό, απόφραξη και νεοαγγείωση και εστιακό εγκλωβισμό της πυλαίας φλεβός. Τα αγγειογραφικά ευρήματα από μόνα τους είναι πενιχρά στην επιβεβαίωση του χολαγγειοκαρκινώματος, επειδή τα χαρακτηριστικά αυτά μπορεί να συμβούν σε αμφότερα και το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και τις κακοήθειες του παγκρέατος.

ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ

Η σταδιοποίηση του χολαγγειοκαρκινώματος βασίζεται στο ΤΝΜ σύστημα. Η 7^η έκδοση της ΤΝΜ ταξινομήσεως εισήγαγε ένα ειδικό σύστημα σταδιοποιήσεως για το ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα χωριστά από το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα παρέχοντας καλύτερη προγνωστική πληροφορία. Η ‘Τ’ κατηγορία βασίζεται στον αριθμό των όζων του όγκου, στην αγγειακή διήθηση και στην άμεση επέκταση στους εξωηπατικούς ιστούς. Αντίθετα με το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, το μέγεθος του όγκου θεωρείται σημαντικό. Το (+) χείλος εκτομής (non R0 εκτομή) είναι κακό προγνωστικό σημείο. Αν και η απομακρυσμένη διασπορά στο χολαγγειοκαρκίνωμα δεν είναι συχνή, εκτενής σταδιοποίηση θα πρέπει να διεξάγεται για τον προσεκτικό έλεγχο της μεταστατικής νόσου.

Η αξονική τομογραφία παρέχει ακριβέστερες πληροφορίες για αυτό το σκοπό από την μαγνητική τομογραφία. Στην πρώτη εξέταση >50% των ασθενών έχουν (+) λεμφαδένες και 10-20% έχουν περιτοναϊκή διασπορά. Τα περισσότερα κέντρα υπολογίζουν σε σταδιοποιημένη λαπαροσκόπηση προκειμένου να αποκλεισθεί η τοπική μεταστατική νόσος σε εκείνους που θεωρούνται εξαιρέσιμοι όγκοι στην απεικονιστική μελέτη. Κατά προσέγγιση, 50% των ασθενών με χολαγγειοκαρκίνωμα των πυλών του ήπατος που υφίστανται λαπαροτομία είναι τελικά κατάλληλοι για θεραπευτική εκτομή. Την τελευταία δεκαετία η γενική απόδοση και ακρίβεια της σταδιοποιημένης λαπαροσκόπησης έχει αυξηθεί και αυτό οφείλεται στη μεγάλη βελτίωση των απεικονιστικών μεθόδων στην περίοδο αυτή.

Μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα, που  μιμείται χολαγγειοκαρκίνωμα, μπορεί να προέλθει από διάφορα όργανα, ιδιαίτερα το πάγκρεας, το στόμαχο, το μαστό, τους πνεύμονες και το κόλον. Η διαφορική διάγνωση είναι δύσκολη από το μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα, ιδιαίτερα όταν το παθολογικό δείγμα αποκτηθεί από ιστούς έξω από το χοληφόρο δένδρο. Απαιτείται πλήρης κλινική και εργαστηριακή διερεύνηση προκειμένου να αποκλεισθεί πρωτοπαθής όγκος από κάπου αλλού. Η έκταση, την οποία αυτό ακολουθεί, εξαρτάται από την κάθε περίπτωση.

ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΧΟΛΑΓΓΕΙΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΣ ΣΕ ΠΡΩΤΟΠΑΘΗ ΣΚΛΗΡΥΝΤΙΚΗ ΧΟΛΑΓΓΕΙΪΤΙΔΑ

Ουδέν όφελος έχει προκύψει, σε προληπτικό έλεγχο για χολαγγειοκαρκίνωμα, σε έδαφος πρωτοπαθούς σκληρυντικης χολαγγειϊτιδος. ‘Ομως, όλοι συμφωνούν ότι η αποκάλυψη του χολαγγειοκαρκινώματος στην πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειϊτιδα είναι σημαντική για την αναγνώριση των περιπτώσεων εκείνων που υπόκεινται σε χειρουργική θεραπεία και  για την αποφυγή άτοπης μεταμοσχεύσεως.

Ασθενείς με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειϊτιδα, εκτός από τον αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης χολαγγειοκαρκινώματος, έχουν επίσης κίνδυνο ανάπτυξης ηπατοκυτταρικού, κολο-ορθικού, γαστρικού και παγκρεατικού καρκίνου και κακοήθων πολυπόδων της χοληδόχου κύστεως. Το χολαγγειοκαρκίνωμα σε > 50% των ασθενών  διαγνώσκεται σε 2 χρόνια από τη διάγνωση της πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειϊτιδος και ο επακόλουθος κίνδυνος ανάπτυξης χολαγγειοκαρκινώματος είναι 1%/έτος^9,16. Η βαρύτητα της ηπατικής νόσου  (Child-Pugh score) δεν φαίνεται να είναι σημαντικός παράγων κινδύνου. Το κάπνισμα, η αλκοόλη, η διάρκεια φλεγμονώδους πάθησης του εντέρου, εάν είναι παρούσα, ο προηγούμενος κολο-ορθικός καρκίνος/ δυσπλασία και ο HLA-DR4, DQ8 απλότυπος αναφέρονται ως παράγοντες κινδύνου για κακοήθεια στην πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειϊτιδα, αλλά κανένα από αυτά δεν έχει τεκμηριωθεί ως προγνωστικός παράγων.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η χειρουργική είναι η μόνη θεραπεία για ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα. Όμως λιγότερο από το 1/3 των ασθενών έχουν εξαιρέσιμο όγκο κατά το χρόνο της διάγνωσης. Η 5ετής επιβίωση μετά από εκτομή ενδοηπατικού, των πυλών και  εξωηπατικού χολαγγειοκαρκινώματος είναι 22-44%, 27-37% και 11-41% αντιστοίχως^{80,97,100,115}.

Η επιβίωση εξαρτάται από τη ριζικότητα εκτομής του όγκου ( επέμβαση R0 ή R1), από τη διήθηση των αγγείων και από τις λεμφικές μεταστάσεις. Η R0 εκτομή και οι καλώς διαφοροποιημένοι όγκοι  συνοδεύονται με βελτιωμένη επιβίωση και η προσβολή των λεμφαδένων που συμβαίνει σε 50% κατα το χρόνο της διαγνώσεως  συνοδεύεται με μείωση της επιβιώσεως. Περιτοναϊκές και απομακρυσμένες μεταστάσεις (10-20% κατά το χρόνο της διάγνωσης) είναι αντενδείξεις στη χειρουργική εκτομή. Σε μία πολυπαραμετρική ανάλυση η πρόγνωση μετά την εκτομή συσχετίσθηκε με το κλινικό στάδιο και την πολλαπλότητα των βλαβών.

ΕΞΑΙΡΕΣΙΜΟΙ ΟΓΚΟΙ

Η εκτομή, η οποία θα πρέπει να κατευθύνεται από τους κινδύνους παρά από την ηλικία, αφορά το μέγεθος της χειρουργικής επέμβασης και απαιτεί κατάλληλη χειρουργική και αναισθησιολογική εμπειρία. Η χειρουργική θεραπεία εξαρτάται από την έκταση της προσβολής των χοληφόρων από τον όγκο. Οι ενδοηπατικοί όγκοι αντιμετωπίζονται συνήθως με τμηματικές ηπατεκτομές ή λοβεκτομές του ήπατος. Όγκοι εξωηπατικώς εντοπιζόμενοι στο περιφερικό τμήμα των χοληφόρων αντιμετωπίζονται με παγκρεατεκομή, όπως στο καρκίνο της κεφαλής ή του φύματος του Vater. Η εκτεταμένη ηπατεκτομή για όγκους των πυλών μεταφέρει υψηλό κίνδυνο ηπατικής ανεπάρκειας, εάν παραμείνει μικρό κολόβωμα ηπατικού παρεγχύματος. Ο εμβολισμός του πυλαίου κλάδου του αντίστοιχου ηπατικού λοβού που θα εκταμεί είναι ασφαλής μέθοδος, που συμβάλλει στην αύξηση του παραμένοντος ηπατικού παρεγχύματος, επιτρέπουσα τρόπον τινα να εκτελεσθεί ριζική θεραπευτική εκτομή.

ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΣΕ ΧΟΛΑΓΓΕΙΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ

Ιστορικώς η μεταμόσχευση ήπατος (ΜΗ) για χολαγγειοκαρκίνωμα συνοδευόταν με ταχεία υποτροπή και φτωχή πρόγνωση και επιβίωση: περίπου 10% για ενδοηπατικό και 25% για εξωηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα^24,73.  Πρόσφατες μελέτες αναφέρουν 5ετή επιβίωση >70% σε ασθενείς προσεκτικά επιλεγμένους ανάλογα με την ανταπόκριση τους στην προμεταμοσχευτική χημειο-ακτινοθεραπεία^40,92.  Σε μία πολυκεντρική μελέτη η γενική 5ετής επιβίωση ήταν 53% και η ελεύθερη υποτροπής επιβίωση 65%. Ασθενείς με όγκους μεγέθους >3cm, μεταστατική νόσο ή προηγηθείσα κακοήθεια είχαν βραχύτερη επιβίωση²⁰.

ΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Δεν υπάρχουν επί του παρόντος στοιχεία που να στηρίζουν μετεγχειρητική χημειο-ακτινοθεραπεία.

ΑΝΑΚΟΥΦΙΣΤΙΚΕΣ ΕΠΕΜΒΑΣΕΙΣ

Χειρουργική εκτομή με πρόθεση ανακούφισης και όχι θεραπείας δεν έχει αποδειχθεί. Η ανακούφιση από την απόφραξη των χοληφόρων μπορεί να επιτευχθεί με διασωλήνωση των χοληφόρων παρά με χειρουργική παράκαμψη. Η τοποθέτηση δικτυωτού σωλήνος (stent) εντός του χοληδόχου πόρου, που καταλήγει σε επαρκή παροχέτευση, βελτιώνει την επιβίωση. Η χειρουργική παράκαμψη δεν έχει αποδειχθεί ανώτερη της διασωλήνωσης.

ΕΚΘΕΣΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΩΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ

Τα χειρουργικά παρασκευάσματα εκτομής θα πρέπει να αναφέρονται σύμφωνα με τις παθολογοανατομικές οδηγίες. Η δε τελική έκθεση περιλαμβάνει τις ακόλουθες πληροφορίες:

1/ Ιστολογικό τύπο και διαβάθμιση, έκταση διηθήσεως σύμφωνα με το ΤΝΜ σύστημα, διήθηση αγγείων-λεμφαγγείων και  περινευριδιακή διήθηση. Το τελευταίο είναι συχνό και έχει προγνωστική αξία.

2/ Χείλη: Αυτά θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά, επειδή η τοπική υποτροπή σχετίζεται με την προσβολή των χειλέων. Είναι δε ιδιαίτερα σημαντικό επειδή το εξωηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα μπορεί να είναι πολυεστιακό σε >5% των περιπτώσεων.

3/ Επιχώριοι λεμφαδένες: Για να σταδιοποιηθούν οι λεμφαδένες με ακρίβεια, οι λεμφαδενικές ομάδες θα πρέπει να αναγνωρίζονται  ιδιαίτερα. Οι περιπαγκρεατικοί λεμφαδένες κατά μήκος του σώματος και της ουράς του παγκρέατος θεωρούνται θέσεις απομακρυσμένων μεταστάσεων.

4/ Επιπρόσθετα ευρήματα, εάν είναι παρόντα, θα πρέπει να σημειώνονται (πχ καρκίνος in situ, πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειϊτις κλπ)

5/ Μεταστάσεις σε άλλα όργανα ή δομές θα πρέπει επίσης να αναφέρονται.

ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΑΠΟΣΥΜΦΟΡΗΣΗ ΤΟΥ ΧΟΛΗΦΟΡΟΥ ΔΕΝΔΡΟΥ

Η προεγχειρητική αποσυμφόρηση των χοληφόρων είναι αμφισβητούμενη. Έχει συνοδευθεί από αποικισμό μικροβίων και μηκύτων, υψηλότερα ποσοστά σήψεως, μόλυνση του τραύματος, μακρύτερη νοσηλεία και μεγαλύτερο κόστος νοσηλείας. Συγκρίνοντας την αποσυμφόρηση του χοληφόρου δένδρου μέσω PTC ή μέσω  ERCP με την άμεση χειρουργική επέμβαση δεν υπήρξαν διαφορές όσον αφορά την θνητότητα, νοσηρότητα ή τις επιπλοκές. Φυσικά η   ERCP συνοδεύεται από μακρά παραμονή και κόστος νοσηλείας. Γενικά αναμένεται η συλλογή περισσότερων στοιχείων στις ομάδες αυτές. Όμως, σε ασθενείς με κακή θρέψη ή ανιούσα πυώδη χολαγγειϊτιδα και εκείνοι στους οποίους σχεδιάζεται μεγάλη ηπατεκτομή, η προεγχειρητική αποσυμφόρηση μπορεί να είναι ωφέλιμη.

STENTS ΓΙΑ ΠΑΡΗΓΟΡΗΤΙΚΟΥΣ-ΑΝΑΚΟΥΦΙΣΤΙΚΟΥΣ ΛΟΓΟΥΣ

Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν μη εξαιρέσιμη νόσο στη πάθηση αυτή. Στους ασθενείς αυτούς η τοποθέτηση stent κοστίζει λιγότερο και συνοδεύεται από μακρύτερη επιβίωση απ'ότι η χειρουργική θεραπεία (19 μήνες έναντι 16.5 μηνών), πράγμα που σημαίνει ότι η παρηγορητική ανακουφιστική αποσυμφόρηση είναι η θεραπεία εκλογής⁷¹. Τα περισσότερα stents που τοποθετούνται, αρχικά, είναι πλαστικά. Stents διαμέτρου ≥10 Fr συνήθως παραμένουν βατά για περίπου 3 μήνες. Στενότερα  stents έχουν μικρότερη βατότητα και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε βάση ρουτίνας. Επικαλυμμένα αφαιρούμενα αυτο-διατεινόμενα stents (SEMS) μπορεί να χρησιμοποιηθούν και μερικοί ειδικοί προτιμούν να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς που είναι υποψήφιοι για προεγχειρητική χημειοθεραπεία.

Η διαδερμική αποσυμφόρηση του χοληφόρου δένδρου μπορεί να είναι αποτελεσματική ιδιαίτερα σε υψηλά εντοπιζόμενες στενώσεις που αφορούν τμηματικούς χοληφόρους κλάδους. Σε μία μελέτη έγινε σύγκριση της διαδερμικής αποσυμφορήσεως και της ενδοσκοπικής τοποθετήσεως SEMS και αποσυμφορήσεως του χοληφόρου δένδρου. Τα αποτελέσματα ήταν επιτυχή στη διαδερμική αποσυμφόρηση έναντι των SEMS (93% έναντι 77%)⁸². Επιπλοκές σχετικές με τη μέθοδο, μέση επιβίωση και διάρκεια βατότητας ήταν παρόμοια σε αμφότερες τις ομάδες.

ΑΜΦΟΤΕΡΟΠΛΕΥΡΑ ΕΝΑΝΤΙ ΕΤΕΡΟΠΛΕΥΡΩΝ STENTS

Η αμφοτερόπλευρη έναντι της ετερόπλευρης τοποθετήσεως stent σε χολαγγειοκαρκίνωμα των πυλών είναι αμφισβητούμενη. Πρώϊμες μελέτες σε μικρό αριθμό ασθενών αναφέρουν ότι η θνησιμότητα και η νοσηρότητα (χολαγγειϊτις) ήταν χαμηλότερη στους ασθενείς που τοποθετήθηκαν stents αμφοτεροπλεύρως συγκριτικά με την ετερόπλευρη τοποθέτηση στους ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα των πυλών. Ανεπάρκεια να παροχετευθούν αδιαφανείς λοβοί συνοδεύεται με ψτωχότερη έκβαση. Η χολαγγειϊτις μετά την τοποθέτηση stent μπορεί να ελαχιστοποιηθεί ελαττώνοντας το εγχεόμενο σκιαγραφικό αντιθετικό υλικό. Προσεκτική απεικόνιση με MRCP, προς σχεδιασμό της ενδοσκοπικής τοποθέτησης του stent σε πολύπλοκους όγκους των πυλών. μπορεί να καθοδηγήσει στη σωστή τοποθέτηση του stent. Ιδιαίτερα, μη ατροφικές περιοχές του ήπατος με την πιθανότητα παραγωγής φυσιολογικής χολής θα πρέπει να θεωρούνται υποψήφιες για  παροχέτευση. Η αφοτερόπλευρη τοποθέτηση stent είναι προβληματική και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε βάση ρουτίνας. Εάν υπολογίζεται τέτοια τοποθέτηση θα πρέπει να γίνεται σε κέντρα που διαθέτουν εμπειρία.

ΜΕΤΑΛΛΙΚΑ ΕΝΑΝΤΙ ΠΛΑΣΤΙΚΩΝ STENTS

Η πλειονότητα των ασθενών με κακοήθη απόφραξη των χοληφόρων που αντιμετωπίζονται με διασωλήνωση θα χρειασθούν τοποθέτηση stent τουλάχιστον μία φορά. Τα μεταλλικά stents έχουν μερικά πλεονεκτήματα έναντι των πλαστικών stents. Αυτά έχουν ένα σχετικά στενό σύστημα απελευθέρωσης (8 Fr) με ευρύτερη διάμετρο σε διάταξη (10 mm). Τα SEMS είναι επίσης διαθέσιμα τα οποία είναι 8 mm στη διάταξη, το οποίο μπορεί να βοηθήσει στην επιλογή του stent ανάλογα με την ανατομία του ασθενούς. Οι τιμές βατότητας των μεταλλικών stents ήταν σημαντικά μεγαλύτερες από εκείνες των πλαστικών stents (12 μήνες έναντι 3 μηνών). Τα μεταλλικά stents  συνοδεύονται με λιγότερες ενδοσκοπικές τοποθετήσεις, βραχύτερη νοσηλεία και παρακολούθηση, και λιγότερες επιπλοκές απότι στα πλαστικά stents σε ασθενείς που επιβίωσαν >6 μήνες. Σε αναδρομική μελέτη⁹⁰ για μη εξαιρέσιμο χολαγγειοκαρκίνωμα των πυλών, στις Ηνωμένες Πολιτείες, βρέθηκε ότι τα SEMS ήταν αποτελεσματικά από πλευράς κόστους απ'ότι τα πλαστικά stents για παρηγορητικούς σκοπούς. Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι είναι πιό αποτελεσματικά από πλευράς κόστους σε ασθενείς που επιβίωσαν >4 μήνες. Τα πλαστικά  stents είναι ικανοποιητικά για ασθενείς που επιβιώνουν λιγότερο από αυτό το χρόνο.

Τα μειονεκτήματα των ακάλυπτων μεταλλικών stents περιλαμβάνουν: δύσκολη ενδοσκοπική αφαίρεση και δυνητικά σχεδιαζόμενη χειρουργική πιό προβληματική. Τα μεταλλικά stents δεν θα πρέπει να εφαρμόζονται σε στενώσεις των χοληφόρων, προτού αποφασισθεί οριστικά η εξαιρεσιμότητα τους. Ανάπτυξη του όγκου δια μέσου του σωληνωτού μεταλλικού πλέγματος  μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω πρόβλημα με απόφραξη της χολής και σήψη. Αυτό μπορεί να υπερνικηθεί χρησιμοποιώντας πλαστικά stents δια μέσου του αυλού του μεταλλικού stent, δίκην τηλεσκοπίου, ή τοποθετήσεως έτερου μεταλλικού stent, όταν αυτό είναι τεχνικώς εφικτό.

EΠIKAΛYMMENA ENANTI AKAΛYΠTΩN SΤΕΝΤS

Έχουν κατασκευασθεί επικαλυμένα stents των χοληφόρων με σκοπό να εμποδίσουν την είσφρυση δια του τοιχώματος του σωληνωτού πλέγματος και την ανάπτυξη του όγκου εντός του αυλού του stent. Μία προοπτική μελέτη⁴⁹  συνέκρινε καλυμμένα με ακάλυπτα stents σε μη εξαιρέσιμα χολαγγειοκαρκινώματα του εξωηπατικού χοληφόρου δένδρου και δεν βρήκε διαφορά στην επιβίωση αλλά μακρύτερο χρόνο μη αποφράξεως στην ομάδα με καλυμμένα stents και γενικότερα είχαν λιγότερες παρεμβάσεις και κόστη. Η βατότητα ήταν μεγαλύτερη στο παγκρεατικό καρκίνο και στην απόφραξη που συνοδευόταν από λεμφαδενοπάθεια συγκριτικά με κακοήθειες των χοληφόρων. Έτερη προοπτική μελέτη⁶⁴ έδειξε βελτιωμένη επιβίωση στους ασθενείς με εξωηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα που τοποθετήθηκαν διαδερμικώς επικαλυμμένα stents συγκριτικά με την τοποθέτηση ακάλυπτων stents με συγκρίσιμο κόστος και επιπλοκές. Η συχνότητα δυσλειτουργίας του stent ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα με τα επικαλυμμένα stents. Όσον αφορά την ενδοσκοπική εισαγωγή μεταλλικών stents, επικαλυμμένων ή μη, δεν υπάρχει διαφορά στο χρόνο παραμονής και ελεύθερης βατότητας του stent ή στις επιπλοκές ή την επιβίωση των ασθενών. Όμως τα επικαλυμμένα stents μετακινούνται και μεταναστεύουν ευκολότερα, ενώ  στα ακάλυπτα stents σημειώνεται παρείσφρυση εντός του αυλού του κυτταρών του όγκου.

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΩΝ STENS

Οι επιπλοκές των stents αφορούν την ενδοσκόπηση και την ύπνωση. Μετά από ανακουφιστική παρηγορητική τοποθέτηση  οι ασθενείς μπορεί να πεθάνουν από υποτροπιάζουσα σήψη, απόφραξη της χολής και του stent καθώς και εξέλιξη της νόσου. Οξεία χολοκυστίτις από καλυμμένα stents είναι μία άλλη αναγνωρισμένη επιπλοκή.

ΦΩΤΟΔΥΝΑΜΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Ο συνδυασμός τοποθέτησης σε μη εγχειρήσιμες καταστάσεις  stent στο χοληφόρο δένδρο και φωτοδυναμικής θεραπείας  οδήγησε σε υψηλότερη μέση επιβίωση συγκριτικά με την τοποθέτηση μόνον stent (13.5 μήνες έναντι 3 μηνών)⁸¹.  Προσθέτοντας δε και χημειοθεραπεία η γενική επιβίωση αυξήθηκε περισσότερο, αλλά η μέθοδος αυτή απαιτεί απόκτηση μεγαλύτερης εμπειρίας.

ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ

Δεδομένου ότι οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζονται με μη εξαιρέσιμη νόσο και τουλάχιστον το ήμισυ αυτών έχουν μεταστάσεις στους λεμφαδένες, οι ογκολογικές προσεγγίσεις θα μπορούσαν να έχουν πιθανώς οφέλιμο αντίκτυπο σε πολλούς ασθενείς.

Σαν γενική οδηγία προερχόμενη από στοιχεία νοσηλευθέντων ασθενών, ασθενείς, οι οποίοι είναι σε σχετικά καλή γενική κατάσταση και δεν επιβαρύνεται η υγεία τους γρήγορα, θα πρέπει να αντιμετωπισθούν ενωρίς στην πορεία της νόσου παρά περιμένοντας την κλινική εξέλιξη της νόσου. Η ανταπόκριση στη θεραπεία είναι βασικός προγνωστικός παράγων. Η σταθερότητα της νόσου που ευρίσκεται σε θεραπεία  σχετικά με το μήκος και την ποιότητα της ζωής. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό λόγω της συχνής δυσκολίας στην επιβεβαίωση αντικειμενικής ακτινολογικής ανταπόκρισης  ιδιαίτερα στους όγκους των πυλών του ήπατος. Ο έλεγχος της συμπτωματολογίας είναι μεγάλης σημασίας και απαιτεί τη συνεργασία πολλών ειδικοτήτων.

ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΤΟΠΙΚΑ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟΣ ή ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟΣ ΑΝΕΓΧΕΙΡΗΤΟΣ ΟΓΚΟΣ

Μέχρι πρόσφατα η χημειοθεραπεία για χολαγγειοκαρκίνωμα είχε φτωχά αποτελέσματα και οι μελέτες ήταν μικρές και ανόμοιες. Από το 2010 έχει εφαρμοσθεί ένα νέο σχήμα σε ανεξαίρετους όγκους του χοληφόρου δένδρου. Σε μελέτη^117,118 μίας μεγάλης σειράς ασθενών με προχωρημένο ή μεταστατικό χολαγγειοκαρκίνωμα ή καρκίνο της χοληδόχου κύστεως χορηγήθηκε  cisplatin και gemcitabine (cisgem) ή gemcitabine (gem) μόνον και μετά μέση παρακολούθηση 8 μηνών η μέση χρονική επιβίωση κυμάνθηκε στους 12 μήνες για την 1^η ομάδα και στους 8 μήνες για τη 2^η ομάδα, με μέσο χρόνο ελεύθερης νόσου εξέλιξης 8 και 5 μήνες αντιστοίχως. Η γενική τοξικότητα ήταν  η ίδια και για τις δύο ομάδες. Ανάλογα οφέλη με τους ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα είχαν και οι ασθενείς με καρκίνο της χοληδόχου κύστεως. Η αποτελεσματικότητα του σχήματος cisgem έχει δοκιμασθεί και σε άλλες μελέτες με παρόμοια έκβαση.

Υπάρχουν επίσης ενθαρρυντικές αναφορές για μερικούς ασθενείς στους οποίους η προεγχειρητική χημειοθεραπεία υποσταδιοποιεί τη νόσο με συνέπεια τη μετατροπή της ανεγχείρητης σε εγχειρήσιμη κατάσταση.

Μετεγχειρητική θεραπεία: Δεν υπάρχουν στοιχεία που υποστηρίζουν μετεγχειρητική χημειοθεραπεία για χολαγγειοκαρκίνωμα εκτός από δοκιμασίες σε κλινικής φάσεως μελέτες.

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ –ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χρήση, σε βάση ρουτίνας, της ακτινοθεραπείας μετεγχειρητικώς ή για ανεξαίρετη νόσο. Η ακτινοθεραπεία μπορεί να έχει σημαντική παρηγορητική αξία για παράδειγμα σε εντοπισμένες μεταστάσεις ή ενεξέλεγκτη αιμορραγία. Ο ρόλος της χημειο-ακτινοθεραπείας παραμένει να τεκμηριωθεί σε προοπτικές μελέτες.

ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΤΟΠΙΚΗΣ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ

ΔΙΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ή ΕΝΔΟΠΟΡΙΚΗ ΒΡΑΧΥΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η αξία της διεγχειρητικής ραδιοθεραπείας ή βραχυθεραπείας δεν έχει αποδειχθεί ούτε έχει δειχθεί ότι είναι ανώτερη της standard χημειοθεραπείας ή χημειο-ακτινο-θεραπείας ή της διασωληνώσεως των χοληφόρων.

ΥΠΟΤΡΟΠΗ ΧΟΛΑΓΓΕΙΟΚΑΡΚΙΝΟΥ

Η πρόγνωση σε περιπτώσεις εξέλιξης της νόσου ή υποτροπής του καρκίνου είναι φτωχή. Περαιτέρω θεραπευτικοί χειρισμοί εξαρτώνται από μερικούς παράγοντες που περιλαμβάνουν: θέση υποτροπής, ειδικά συμπτώματα και απόδοση θεραπείας. Η ανακούφιση από υποτροπιάζοντα ίκτερο βελτιώνει την ποιότητα ζωής.

ΤΟΠΙΚΕΣ ΠΕΡΙΟΧΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

Η πρόσφατη βιβλιογραφία δείχνει εξελισσόμενο ρόλο στις επιχωριο-περιοχικές θεραπείες στο ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα και περιλαμβάνει τον ενδαρτηριακό χημειοεμβολισμό, την χρήση ραδιοσυχνοτήτων, τον ενδαρτηριακό ηπατικό ραδιοεμβολισμό [(90)Υ], τα οποία έχουν χρησιμοποιηθεί προηγουμένως επιτυχώς στη θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκίνου και των μεταστάσεων του κολο-ορθικού καρκίνου.

ΕΝΔΑΡΤΗΡΙΑΚΟΣ ΧΗΜΕΙΟΕΜΒΟΛΙΣΜΟΣ (ΤΑCΕ)

Ο χημειοεμβολισμός μέσω καθετήρος σε ανεξαίρετα ενδοηπατικά χολαγγειοκαρκινώματα έχει βελτιώσει την επιβίωση έναντι ασθενών που έτυχαν απλής υποστηρικτικής θεραπείας (12.2 μήνες έναντι 3.3 μηνών). Η τοξικότητα είναι μεγαλύτερη χωρίς να σημαίνει θάνατο τις πρώτες 30 ημέρες⁸⁴.  Σε άλλη μελέτη η εφαρμογή σε ασθενείς με φτωχούς προγνωστικούς  παράγοντες (μέγεθος όγκου >5 cm, ΤΝΜ σταδίου ΙΙΙ/IV) η 3ετής και 5ετής επιβίωση ήταν 34% και 14% αντιστοίχως συγκριτικά με 0% και 0% αντιστοίχως στην ομάδα που δεν εφαρμόσθηκε ενδαρτηριακός χημειοεμβολισμός. Ο ΤΑCΕ δεν είχε κανένα αποτέλεσμα σε ασθενείς χωρίς φτωχούς προγνωστικούς παράγοντες¹²⁵.

ΡΑΔΙΟΣΥΧΝΟΤΗΤΕΣ

Η χρήση των διαδερμικώς κατευθυνομένων ραδιοσυχνοτήτων με τη βοήθεια υπερηχογραφήματος με σκοπό τη θερμική καταστροφή ανεξαίρετων χολαγγειοκαρκινωμάτων είναι ασφαλής και δυνητικά αποτελεσματική, ιδιαίτερα σε πρωτοπαθείς σχετικά μικρότερους σε μέγεθος όγκους. Σε μία μελέτη¹²⁹ επετεύχθη πλήρης καταστροφή σε 92%  των περιπτώσεων με όζους (δ. 0.7-4.3 cm) και ατελώς σε 8% με μεγαλύτερους όγκους (6-7 cm). Η γενική 3ετής και 5ετής επιβίωση  ανήλθε σε 30% και 30% αντιστοίχως. Η φύση των περιπτώσεων (πρωτοπαθείς ή υποτροπιάζουσες) και ο αριθμός των όζων ήταν σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες στην ελεύθερη νόσου επιβίωση. Οι τιμές επιβιώσεως για τον πρωτοπαθή ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνο στα 3 και 5 έτη ήταν 63% και 63% αντιστοίχως.

ΡΑΔΙΟΕΜΒΟΛΙΣΜΟΣ

Ο ραδιοεμβολισμός  χρησιμοποιεί ⁹⁰Υ μικροσφαίρια σε ασθενείς με ανεξαίρετο ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα. Η μέθοδος φαίνεται ασφαλής και η μέση επιβίωση ανέρχεται σε 22 μήνες⁴⁶. Το φορτίο του όγκου και η ανταπόκριση του όγκου ήταν άλλοι προγνωστικοί παράγοντες επιβιώσεως.

Γενικά τα αναδυόμενα στοιχεία από την εφαρμογή στην επιχωριο-περιοχικών θεραπειών για ανεξαίρετο χολαγγειοκαρκίνωμα είναι ενθαρρυντικά αλλά απαιτούν μελέτες μεγαλυτέρων σειρών ασθενών προκειμένου να αξιολογηθεί πλήρως η αποτελεσματικότητα τους.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ - ΟΔΗΓΙΕΣ

1/ Η διάγνωση του  χολαγγειοκαρκινώματος δεν πρέπει να βασίζεται στις μετρήσεις των βιολογικών δεικτών του ορού. Ο CA 19.9 παραμένει ο συχνότερα χρησιμοποιούμενος βιολογικός δείκτης σε υποψία χολαγγειοκαρκινώματος, αλλά δεν παρουσιάζει μεγάλη ακρίβεια. Θα πρέπει να μετρείται αφού η απόφραξη του χοληφόρου δένδρου υποχωρήσει.

2/ Η IgG4 χολοκυστοπάθεια θα πρέπει να αποκλείεται σε ύποπτες περιπτώσεις χολαγγειοκαρκινώματος.

3/ Ασθενείς με υποψία χολαγγειοκαρκινώματος  θα πρέπει να έχουν: Συνδυασμό MRI και  MRCP και ενισχυμένης αντίθεσης υψηλής ανάλυσης αξονική τομογραφία. Η επεμβατική χολαγγειογραφία επιφυλάσσεται για ιστολογική διάγνωση ή θεραπευτική αποσυμφόρηση όπου υπάρχει χολαγγειϊτις ή για τοποθέτηση stent σε ανεξάρτητες περιπτώσεις. Οι ανωτέρω τεχνικές είναι συμπληρωματικές και μπορεί να είναι όλες αναγκαίες  ως μέρος χειρουργικής αξιολογήσεως.

4/ Η Fluorescent in situ υβριδοποίηση μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία των κυτταρολογικών δειγμάτων.

5/ Μελέτες αποκτηθείσες για την αρχική διάγνωση μπορεί να προσφέρουν πληροφορίες σταδιοποιήσεως της νόσου. Όμως, για να αποκλεισθεί μεταστατική νόσος, υψηλής αντιθέσεως αξονική τομογραφία κοιλίας, θώρακος και πυέλου θα πρέπει να εκτελείται σε όλους τους ασθενείς, ιδιαίτερα εάν σχεδιάζεται χειρουργική εκτομή.

6/ Επιβεβαίωση της ιστολογικής ή/και της κυτταρολογικής που αποκτήθηκε από την ενδοσκοπική χολαγγειογραφία, θα πρέπει να γίνει λαπαροσκόπηση ή λαπαρατομία εάν είναι δυνατόν. Όμως, λόγω του κινδύνου διασποράς του όγκου, η χειρουργική αξιολόγηση της εξαιρεσιμότητας θα πρέπει να γίνει προτού επιχειρηθεί διαδερμική βιοψία  ή βιοψία με τη βοήθεια ενδοσκοπικής υπερηχογραφίας. Η λαπαροσκόπηση μπορεί να ληφθεί  υπόψη προκειμένου να αποκαλυφθεί αφανής μεταστατική νόσος.

7/ Για  χολαγγειοκαρκινώματα των πυλών , η ταξινόμηση  Bismuth είναι ένας οδηγός ως προς την έκταση της απαιτούμενης χειρουργικής (σκοπός είναι: χειρουργικό χείλος ελεύθερο όγκου >5 mm).

8/ Η χειρουργική θεραπεία είναι πρωταρχικής σημασίας: Για τους τύπους Ι και ΙΙ : en block εκτομή των εξωηπατικών χοληφόρων και της χοληδόχου κύστεως, τοπική λεμφαδενεκτομή και Roux-en-Y χολεντερική αναστόμωση. Για τον τύπο ΙΙΙ: ως ανωτέρω με δεξιά ή αριστερή ηπατεκτομή. Για τον τύπο IV: όχι συχνά εξαιρέσιμο, αλλά εκτεταμένη δεξιά ή αριστερή ηπατεκτομή μπορεί να είναι εφικτή, ανάλογα με την ανατομία του χοληφόρου δένδρου. Το τμήμα Ι του ήπατος μπορεί να φιλοξενήσει μεταστατική νόσο από χολαγγειοκαρκίνωμα και η αφαίρεσή του θα πρέπει να συνεξετάζεται με τους τύπους σταδίου Ι και ΙΙ.

9/ Ενδοηπατικά χολαγγειοκαρκινώματα αντιμετωπίζονται με τμηματική εκτομή ή λοβεκτομή. Περιφερικά χολαγγειοκαρκινώματα αντιμετωπίζονται με παγκρεατοδωδεκαδακτυλεκτομή (Whipple). Η μεταμόσχευση ήπατος για χολαγγειοκαρκίνωμα μπορεί να είναι επιτυχής σε επιλεγμένες περιπτώσεις που έχουν υποβληθεί σε προεγχειρητική χημειοθεραπεία σε εξειδικευμένα κέντρα.

10/ Αποσυμφόρηση του χοληφόρου δένδρου σε βάση ρουτίνας πριν από την αξιολόγηση της εξαιρεσιμότητας του όγκου ή προεγχειρητικώς θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός από ορισμένες καταστάσεις, όπως οξεία χολοκυστίτιδα με τροποποίηση της προφύλαξης με αντιβιοτικά, σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά του ασθενούς και την τοπική μικροβιολογική συμβουλή του ειδικού.

11/ Η αντιμετώπιση αρχικά της απόφραξης του χοληφόρου δένδρου θα πρέπει να  γίνεται με τοποθέτηση πλαστικού stent ή επικαλυμμένου SEM, ιδιαίτερα εάν η διάγνωση και η εξαιρεσιμότητα του όγκου δεν έχει αποφασισθεί. Εάν το αρχικό πλαστικό stent  αποφραχθεί, προτιμάται η αντικατάστασή του με μεταλλικό Stent, εάν η αναμενόμενη επιβίωση είναι >4 μήνες. Στηριζόμενοι σε πρόσφατα στοιχεία, τα επικαλυμμένα stents δεν συνιστώνται σε βάση ρουτίνας.

12/ Η χειρουργική παράκαμψη θα πρέπει να εξετάζεται σε περιπτώσεις που αναμένεται καλή επιβίωση, όταν η τοποθέτηση των stents αποτυγχάνει.

Η φωτοδυναμική θεραπεία  δεν συνιστάται σε βάση ρουτίνας σύμφωνα με τα παρόντα δεδομένα. Η cisgem συνδυασμένη χημειοθεραπεία συνιστάται για τοπικώς προχωρημένη ή μεταστατική μη εξαιρέσιμη νόσο. Όλες οι χειρουργήσιμες περιπτώσεις θα πρέπει να υποβάλλονται σε επικουρική χημειοθεραπεία. Παρομοίως, όλοι οι ασθενείς με μη εξαιρέσιμη νόσο ή εκείνοι με μη χειρουργήσιμη νόσο ή με παραμονή υπολειμματικής νόσου ή οι ασθενείς με υποτροπές θα πρέπει να ενθαρρύνονται να συμμετέχουν σε κλινικές μελέτες χημειοθεραπείας ή και ακτινοθεραπείας ή γενικά σε κλινικά σχήματα μελέτης.

13/ Ασθενείς με επίπεδο > 2 μετά από επαρκή αποσυμφόρηση και κατάλληλη θεραπεία μεσολαβούσας σήψης θα πρέπει να θεωρούνται κατάλληλοι για παρηγορητική θεραπεία

14/ Επιχώριες-περιοχικές θεραπείες, όπως o ραδιοεμβολισμός ή o ενδαρτηριακός εμβολισμός χρειάζονται σχεδιασμένες προοπτικές μελέτες προκειμένου να καθορισθεί η πραγματική τους αξία.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Abbas G., Lindor K.D. Cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis. J Gastrointest Cancer 2009;40:19-25.

2. Adenugba A., Khan S.A., Taylor-Robinson S.D., et al. Polychlorinated biphenyls in bile of patients with biliary tract cancer. Chemosphere 2009;76:841-846.

3. Aishima S., Kuroda Y., Nishihara Y., et al. Proposal of progression model for intrahepatic cholangiocarcinoma: clinicopathologic differences between hilar type and peripheral type. Am J Surg Pathol 2007;31:1059-1067.

4. Aljiffry M., Walsh M.J., Molinari M. Advances in diagnosis, treatment and palliation of cholangiocarcinoma: 1990- 2009. World J Gastroenterol 2009;15:4240-4262.

5. Ariff B., Lloyd C.R., Khan S., et al. Imaging of liver cancers. World J Gastroenterol 2009;15:1289-1300.

6. Ashok K.S. Role of MRCP versus ERCP in bile duct cholangiocarcinoma and benign stricture. Biomed Imaging Interv J 2007;3:e12-545.

7. Bergquist A., Tribukait B., Glaumann H., et al. Can DNA cytometry be used for evaluation of malignancy and premalignancy in bile duct strictures in primary sclerosing cholangitis? J Hepatol 2000;33:873-877.

8. Bergquist A., Ekbom A., Olsson R., et al. Hepatic and extrahepatic malignancies in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2002;36:321-327.

9. Beuers U., Boberg K.M., Chapman R.W., et al. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2009;51:237-267.

10. Bismuth H., Castaing D. Hepatobiliary Malignancy. London: Edward Arnold, 1994:416-424.

11. Blechacz B., Gores G.J. Cholangiocarcinoma: advances in pathogenesis, diagnosis, and treatment. Hepatology 2008;48:308-321.

12. Blechacz B., Komuta M., Roskams T., et al. Clinical diagnosis and staging of cholangiocarcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8:512-522.

13. Bloom C.M., Langer B., Wilson S.R. Role of US in the detection, characterization, and staging of cholangiocarcinoma. Radiographics. 1999;19:1199-218.

14. Buckles D.C., Lindor K.D., Larusso N.F., et al. In primary sclerosing cholangitis, gallbladder polyps are frequently malignant. Am J Gastroenterol 2002;97:1138-1142.

15. Chang W.H., Kortan P., Haber G.B. Outcome in patients with bifurcation tumors who undergo unilateral versus bilateral hepatic duct drainage. Gastrointest Endosc 1998;47:354-362.

16. Chapman R., Fevery J., Kalloo A., et al. AASLD Practice Guidelines: diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2010;51:660-678.

17. Charatcharoenwitthaya P., Enders F.B., Halling K.C., et al. Utility of serum tumor markers, imaging, and biliary cytology for detecting cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2008;48:1106-1117.

18. Chen Y.K., Parsi M.A., Binmoeller K.F., et al. Single-operator cholangioscopy in patients requiring evaluation of bile duct disease or therapy of biliary stones (with videos). Gastrointest Endosc 2011;74:805-814.

19. Claessen M.M., Vleggaar F.P., Tytgat K.M., et al. High lifetime risk of cancer in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2009;50:158-164.

20. Darwish M.S., Kim W.R., Harnois D.M., et al. Efficacy of neoadjuvant chemora- diation followed by liver transplantation for perihilar cholangiocarcinoma at 12 US centers. Gastroenterology 2012;143:88-98.e3.

21. Deoliveira M.L., Schulick R.D., Nimura Y., et al. New staging system and a registry for perihilar cholangiocarcinoma. Hepatology 2011;53:1363-1371.

22. De Palma G.D., Galloro G., Sicialiano S., et al. Unilateral versus bilateral endoscopic hepatic duct drainage in patients with malignant hilar biliary obstruction: results of a prospective, randomized, and controlled study. Gastrointest Endosc 2001;53:547-553.

23. Deviere J., Baize M., de Toeuf J., et al. Long-term follow-up of patients with hilar malignant stricture treated by endoscopic internal biliary drainage. Gastrointest Endosc 1988;34:95-101.

24. De Vreede I., Steers J.L., Burch P.A., et al. Prolonged disease-free survival after orthotopic liver transplantation plus adjuvant chemoirradiation for cholangiocarcinoma. Liver Transpl 2000;6:309-316.

25. DeWitt J., Misra V.L., Leblanc J.K., et al. EUS-guided FNA of proximal biliary strictures after negative ERCP brush cytology results. Gastrointest Endosc 2006;64:325-333.

26. Dumonceau J.M., Tringali A., Blero D., et al. Biliary stenting: indications, choice of stents and results: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) clinical guideline. Endoscopy 2012;44:277-298.

27. Durnez A., Verslype C., Nevens F., et al. The clinicopathological and prognostic relevance of cytokeratin 7 and 19 expression in hepatocellular carcinoma. A possible progenitor cell origin. Histopathology 2006;49:138-151.

28. Eckhard R., Abou-Rebyeh H., Adler A., et al. Magnetic resonance cholangiopancreatography-guided unilateral endoscopic stent placement for Klatskin tumors. Gastrointest Endosc 2001;53:40-46.

29. Edge S.B., Compton C.C. The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM. Ann Surg Oncol 2010;17:1471-1474.

30. European HPB Association Consensus Conference on Cholangiocarcinoma. HPB 2008;2:71-147.

31. Ferrell P., eds. MacSween's Pathology of the Liver. 5th edn. Churchill Livingstone Elsevier, 2007:761-814.

32. Ferrucci J.T. MRI and MRCP in pancreaticobiliary malignancy. Ann Oncol. 1999;10 Suppl 4:18-19.

33. Fu Y., Yang W., Wu W., et al. Radiofrequency ablation in the management of unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. J Vasc Interv Radiol 2012;23:642-649.

34. Furuse J., Okusaka T., Bridgewater J., et al. Lessons from the comparison of two randomized clinical trials using gemcitabine and cisplatin for advanced biliary tract cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2011;80:31-39.

35. Ghazale A., Chari S.T., Zhang L., et al. Immunoglobulin G4-associated cholangitis: clinical profile and response to therapy. Gastroenterology 2008;134:706-715.

36. Giorgio A., Calisti G., DE Stefano G., et al. Radiofrequency ablation for intrahepatic cholangiocarcinoma: retrospective analysis of a single centre experience. Anticancer Res 2011;31:4575-4580.

37. Gonda T.A., Glick M.P., Sethi A., et al. Polysomy and p16 deletion by fluorescence in situ hybridization in the diagnosis of indeterminate biliary strictures. Gastrointest Endosc 2012;75:74-79.

38. Goodman Z.D. Neoplasms of the liver. Mod Pathol 2007;20(Suppl 1):S49-60.

39. Gores G.J. Early detection and treatment of cholangiocarcinoma. Liver Transpl 2000;6(6 Suppl 2):S30-34.

40. Gores G.J., Nagorney D.M., Rosen C.B. Cholangiocarcinoma: is transplantation an option? For whom? J Hepatol 2007;47:455-459.

41. Gu T.L., Deng X., Huang F., et al. Survey of tyrosine kinase signaling reveals ROS kinase fusions in human cholangiocarcinoma. PloS One. 2011:6:e15640.

42. Güllüoglu M.G., Ozden I., Poyanli A., et al. Intraductal growth-type mucin-producing peripheral cholangiocarcinoma associated with biliary papillomatosis. Ann DiagnPathol 2007;11:34-40.

43. Haidu M., Dobrozemsky G., Schullian P., et al. Stereotactic radiofrequency ablation of unresectable intrahepatic cholangiocarcinomas: a retrospective study. Cardiovasc Intervent Radiol. 2012;35:1074-1082.

44. Hillen H.F. Unknown primary tumours. Postgrad Med J 2000;76:690-693.

45. Hochwald S.N., Burke E.C., Jarnagin W.R., et al. Association of preoperative biliary stenting with increased postoperative infectious complications in proximal cholangiocarcinoma. Arch Surg 1999;134:261-266.

46. Hoffmann R.T., Paprottka P.M., Schön A., et al. Transarterial hepatic yttrium-90 radioembolization in patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: factors associated with prolonged survival. Cardiovasc Intervent Radiol 2012;35:105-116.

47. Hultcrantz R., Olsson R., Danielsson A., et al. A 3-year prospective study on serum tumor markers used for detecting cholangiocarcinoma in patients with primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 1999;30:669-673.

48. Jethwa P., Breuning E., Bhati C., et al. The microbiological impact of pre-operative biliary drainage on patients undergoing hepato-biliary-pancreatic surgery. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:1175-1180.

49. Isayama H., Komatsu Y., Tsujino T., et al. A prospective randomised study of "covered" versus "uncovered" diamond stents for the management of distal malignant biliary obstruction. Gut 2004;53:729-734.

50. Kaassis M., Boyer J., Dumas R., et al. Plastic or metal stents for malignant stricture of the common bile duct? Results of a randomized prospective study. Gastrointest Endosc 2003;57:178-182.

51. Kahaleh M., Tokar J., Conaway M.R., et al. Efficacy and complications of covered Wallstents in malignant distal biliary obstruction. Gastrointest Endosc 2005;61:528-533.

52. Terada T, Nakanuma Y, Sirica AE, et al. Immunohistochemical demonstration of MET overexpression in human intrahepatic cholangiocarcinoma and in hepatolithiasis. Hum Pathol. 1998;29:175-180.

53. Khan S.A., Davidson B.R., Goldin R., et al. UK guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma. Gut 2002;51(Suppl 6):VI1-9.

54. Khan S.A., Taylor-Robinson S.D., Toledano M.B., et al. Changing international trends in mortality rates for liver, biliary and pancreatic tumours 1979–1997. J Hepatol 2002;37:806-813.

55. Khan S.A., Taylor-Robinson S.D., Davidson B.R., et al. Cholangiocarcinoma: seminar. Lancet 2005;366:1303-1314.

56. Khan S.A., Taylor-Robinson S.D., Carmichael P.L., et al. Analysis of p53 mutations for a mutational signature in human intrahepatic cholangiocarcinoma. Int J Oncol 2006;28:1269-1277.

57. Khan S.A., Toledano M.B., Taylor-Robinson S.D. Epidemiology, risk factors and pathogenesis of cholangiocarcinoma. HPB (Oxford) 2008;10:77-82.

58. Khan S.A., Emadossadaty S., Ladep N., et al. Rising trends in cholangiocarcinoma: is the ICD classification system misleading us? J Hepatol 2012;56:848-854.

59. Kim J.Y., Kim M.H., Lee T.Y., et al. Clinical role of 18F-FDG PET-CT in suspected and potentially operable cholangiocarcinoma: a prospective study compared with conventional imaging. Am J Gastroenterol 2008;103:1145-1151.

60. Kim J.H., Won H.J., Shin Y.M., et al. Radiofrequency ablation for the treatment of primary intrahepatic cholangiocarcinoma. AJR Am J Roentgenol 2011;196:W205-209.

61. Kitiyakara T., Chapman R.W. Chemoprevention and screening in primary sclerosing cholangitis. Postgrad Med J 2008;84:228-237.

62.Kluge R., Schmidt F., Caca K., et al. Positron emission tomography with [18F] fluor-2-deoxy-D-glucose for diagnosis and staging of bile duct cancer. Hepatology 2001;33:1029-1035.

63. Kozarek R.A. Inflammation and carcinogenesis of the biliary tract: update on endoscopic treatment. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(11 Suppl):S89-94.

64. Krokidis M., Fanelli F., Orgera G., et al. Percutaneous treatment of malignant jaundice due to extrahepatic cholangiocarcinoma: covered Viabil stent versus uncovered Wallstents. Cardiovasc Intervent Radiol 2010;33:97-106.

65. Kullman E., Frozanpor F., Söderlund C., et al. Covered versus uncovered selfexpandable nitinol stents in the palliative treatment of malignant distal biliary obstruction: results from a randomized, multicenter study. Gastrointest Endosc 2010;72:915-923.

66. Kuszyk B.S., Soyer P., Bluemke D.A., et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma: the role of imaging in detection and staging. Crit Rev Dian Imaging 1997;38:59-88.

67. Lammer J., Hausegger K.A., Fluckiger F., et al. Common bile duct obstruction due to malignancy: treatment with plastic versus metal stents. Radiology 1996;201:167-172.

68. Levy M.J., Baron T.H., Clayton A.C., et al. Prospective evaluation of advanced molecular markers and imaging techniques in patients with indeterminate bile duct strictures. Am J Gastroenterol 2008;103:1263-1273.

69. Loyer EM, Chin H, DuBrow RA. Hepatocellular carcinoma and intrahepatic peripheral cholangiocarcinoma: enhancement patterns with quadruple phase helical CT--a comparative study. Radiology. 1999;212:866-875.

70. Maccioni F., Martinelli M., Al Ansari N., et al. Magnetic resonance cholangiogra- phy: past, present and future. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010;14:721-725.

71. Martin R.C. 2nd, Vitale G.C., Reed D.N., et al. Cost comparison of endoscopic stenting vs surgical treatment for unresectable cholangiocarcinoma. Surg Endosc 2002;16:667-670.

72. McGlynn K.A., Tarone R.E., El-Serag H.B., et al. A comparison of trends in the incidence of hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:1198-1203.

73. Meyer C.G., Penn I., James L. Liver transplantation for cholangiocarcinoma: results in 207 patients. Transplantation 2000;69:1633-1637.

74. Moss A.C., Morris E., Leyden J., et al. Do the benefits of metal stents justify the costs? A systematic review and meta-analysis of trials comparing endoscopic stents for malignant biliary obstruction. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007;19:1119-1124.

75. Moreno Luna L.E., Kipp B., Halling K.C., et al. Advanced cytologic techniques for the detection of malignant pancreatobiliary strictures. Gastroenterology 2006;131: 1064-1072.

76. Nakeeb A., Pitt H.A. The role of preoperative biliary decompression in obstructive jaundice. Hepatogastroenterology 1995;42:332-337.

77. Nakeeb A., Pitt H.A., Sohn T.A. Cholangiocarcinoma: a spectrum of intrahepatic, perihilar and distal tumors. Ann Surg 1996;224:463-475.

78. Nathan H., Aloia T.A., Vauthey J.N., et al. A proposed staging system for intrahepatic cholangiocarcinoma. Ann Surg Oncol 2009;16:14-22.

79. Nordback I.H., Pitt H.A., Coleman J., et al. Unresectable hilar cholangiocarcinoma: percutaneous versus operative palliation. Surgery 1994;115:597-603.

80. Nuzzo G., Giuliante F., Ardito F., et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma: prognostic factors after liver resection. Updates Surg 2010;62:11-19.

81. Ortner M.E., Caca K., Berr F., et al. Successful photodynamic therapy for nonresectable cholangiocarcinoma: a randomized prospective study. Gastroenterology 2003;125:1355-1363.

82. Paik W.H., Park Y.S., Hwang J.H., et al. Palliative treatment with self-expandable metallic stents in patients with advanced type III or IV hilar cholangiocarcinoma: a percutaneous versus endoscopic approach. Gastrointest Endosc 2009;69:55-62.

83. Palavecino M., Abdalla E.K., Madoff D.C., et al. Portal vein embolization in hilar cholangiocarcinoma. Surg Oncol Clin N Am 2009;18:257-267.

84. Park S.Y., Kim J.H., Yoon H.J., et al. Transarterial chemoembolization versus supportive therapy in the palliative treatment of unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. Clin Radiol 2011;66:322-328.

85. Patel A.H., Harnois D.M., Klee G.G., et al. The utility of CA 19-9 in the diagnoses of cholangiocarcinoma in patients without primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2000;95:204-207.

86. Patel T. Increasing incidence and mortality of primary intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States. Hepatology 2001;33:1353-1357.

87. Patel T. Worldwide trends in mortality from biliary tract malignancies. BMC Cancer 2002;2:10.

88. Pereira S., Hughes S.K., Roughton M., et al. Photostent-02; Porfimer Sodium photodynamic therapy plus stenting versus stenting alone in patients with advanced or metastatic cholangiocarcinomas and other biliary tract tumours: a multicentre, randomised phase III trial. ESMO 2010 (Abstract No. 8020). http://www.postersubmission.com/search/select/18.

89. Petersen B.T. Cholangioscopy for special applications: primary sclerosing cholangitis, liver transplant, and selective duct access. Gastrointest Endosc Clin NAm 2009;19:579-586.

90. Raju R.P., Jaganmohan S.R., Ross W.A., et al. Optimum palliation of inoperable hilar cholangiocarcinoma: comparative assessment of the efficacy of plastic and selfexpanding metal stents. Dig Dis Sci 2011;56:1557-1564.

91. Ramacciato G., Nigri G., Bellagamba R., et al. Univariate and multivariate analysis of prognostic factors in the surgical treatment of hilar cholangiocarcinoma. Am Surg 2010;76:1260-1268.

92. Rosen C.B., Heimbach J.K., Gores G.J. Surgery for cholangiocarcinoma: the role of liver transplantation. HPB(Oxford) 2008;10:186-189.

93. Roth J.A., Carlson J.J. Cost-effectiveness of gemcitabine + cisplatin vs. gemcitabine monotherapy in advanced biliary tract cancer. J Gastrointest Cancer 2012;43:215-223.

94. The Royal College of Pathologists. http://www.rcpath.org.

95. Ruys A.T., Busch O.R., Gouma D.J., et al. Staging laparoscopy for hilar cholangiocarcinoma: is it still worthwhile? Ann Surg Oncol 2011;18:2647-2653.

96. Sakamoto Y., Shimada K., Nara S., et al. Risk factors for early bilirubinemia after major hepatectomy for perihilar cholangiocarcinoma with portal vein embolization. Hepatogastroenterology 2010;57:22-28.

97. Sano T., Shimada K., Sakamoto Y., et al. One hundred two consecutive hepatobiliary resections for perihilar cholangiocarcinoma with zero mortality. Ann Surg 2006;244:240-247.

98. Senda Y, Nishio H, Oda K, Yokoyama Y, Ebata T, Igami T, et al. Value of Multidetector Row CT in the Assessment of Longitudinal Extension of Cholangiocarcinoma-Correlation Between MDCT and Microscopic Findings. World J Surg.  2009;33:1459-1467.

99. Shaib Y., El-Serag H.B. The epidemiology of cholangiocarcinoma. Semin Liver Dis 2004;24:115-125.

100. Shaib Y.H., Davila J.A., Henderson L., et al. Endoscopic and surgical therapy for intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States: a population-based study. J Clin Gastroenterol 2007;41:911-917.

101. Sempoux C., Jibara G., Ward S.C., et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma: new insights in pathology. Semin Liver Dis 2011;31:49-60.

102. Shinchi H., Takao S., Nishida H., et al. Length and quality of survival following external beam radiotherapy combined with expandable metallic stent for unresectable hilar cholangiocarcinoma. J Surg Oncol 2000;75:89-94.

103. Shinohara E.T., Mitra N., Guo M., et al. Radiation therapy is associated with improved survival in the adjuvant and definitive treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72:1495-1501.

104. Shinohara E.T., Mitra N., Guo M., et al. Radiotherapy is associated with improved survival in adjuvant and palliative treatment of extrahepatic cholangiocarcinomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74:1191-1198.

105. Silva M.A., Tekin K., Aytekin F., et al. Surgery for hilar cholangiocarcinoma; a 10 year experience of a tertiary referral centre in the UK. Eur J Surg Oncol 2005;31:533-539.

106. Smits N.J., Reeders J.W. Imaging and staging of biliopancreatic malignancy: role of ultrasound. Ann Oncol. 1999;10 Suppl 4:20-24.

107. Sobin L.H., Gospodarowicz M.K., Wittekind C., eds. TNM Classification of MalignantTumours (UICC International Union Against Cancer). 7th edn. Wiley-Blackwell, 2009.

108. Soderlund C., Linder S. Covered metal versus plastic stents for malignant common bile duct stenosis: a prospective, randomized, controlled trial. Gastrointest Endosc 2006;63:986-995.

109. Stern N., Sturgess R. Endoscopic therapy in the management of malignant biliary obstruction. Eur J Surg Oncol 2008;34:313-317.

110. Takada T., Amano H., Yasuda H., et al. Is post-operative adjuvant chemotherapy useful for gallbladder carcinoma? A phase III multicenter prospective randomized controlled trial in patients with resected pancreaticobiliary carcinoma. Cancer 2002;95:1685-1695.

111. Tamada K., Tomiyama T., Ohashi A. Preoperative assessment of extrahepatic bile duct carcinoma using three- dimensional intraductal US. Gastrointest Endosc. 1999;50:548-554.

112. Taylor-Robinson S.D., Toledano M.B., Arora S., et al. Increase in mortality rates for intrahepatic cholangiocarcinoma in England and Wales 1968–1998. Gut 2001;48: 816-820.

113. Terada T, Nakanuma Y, Sirica AE, et al. Immunohistochemical demonstration of MET overexpression in human intrahepatic cholangiocarcinoma and in hepatolithiasis. Hum Pathol. 1998;29:175-180.

114. Tyson G.L., El-Serag H.B.. Risk factors for cholangiocarcinoma. Hepatology 2011;54:173-184.

115. Ustundag Y., Bayraktar Y. Cholangiocarcinoma: a compact review of the literature. World J Gastroenterol 2008;14:6458-6466.

116. Válek V., Kysela P., Kala Z., et al. Brachytherapy and percutaneous stenting in the treatment of cholangiocarcinoma: a prospective randomised study. Eur J Radiol 2007;62:175-179.

117. Valle J.W., Wasan H., Johnson P., et al. Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with advanced or metastatic cholangiocarcinomas or other biliary tract tumours: a multicentre randomised phase II study: the UK ABC-01 Study. Br J Cancer 2009;101:621-627.

118. Valle J., Wasan H., Palmer D.H., et al; ABC-02 Trial Investigators. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med 2010;36:1273-1281.

119. Vergel Y.B., Chilcott J., Kaltenthaler E., et al. Economic evaluation of MR cholangiopancreatography compared to diagnostic ERCP for the investigation of biliary tree obstruction. Int J Surg 2006;4:12-19.

120. Vilgrain V, Van Beers BE, Flejou JF. Intrahepatic cholangiocarcinoma: MRI and pathologic correlation in 14 patients. J Comput Assist Tomogr. 1997;21:59-65.

121. Wang Q., Gurusamy K.S., Lin H., et al. Preoperative biliary drainage for obstructive jaundice. Cochrane Database Syst Rev 2008;(3):CD005444.

122. West J., Wood H., Logan R.F., et al. Trends in the incidence of primary liver and biliary tract cancers in England and Wales 1971–2001. Br J Cancer 2006;94:1751-1758.

123. Welzel T.M., McGlynn K.A., Hsing A.W., et al. Impact of classification of hilar cholangiocarcinomas (Klatskin tumors) on the incidence of intra- and extrahepatic cholangiocarcinoma in the United States. J Natl Cancer Inst 2006;98:873-875.

124. Weynand B., Deprez P. Endoscopic ultrasound guided fine needle aspiration in biliary and pancreatic diseases: pitfalls and performances. Acta Gastroenterol Belg 2004;67:294-300.

125. Wu Z.F., Zhang H.B., Yang N., et al. Postoperative adjuvant transcatheter arterial chemoembolisation improves survival of intrahepatic cholangiocarcinoma patients with poor prognostic factors: results of a large monocentric series. Eur J Surg Oncol 2012;38:602-610.

126. Yamasaki S. Intrahepatic cholangiocarcinoma: macroscopic type and stage classification. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2003;10:288-291.

127. Yeoh K.G., Zimmerman M.J., Cunningham J.T., et al. Comparative costs of metal versus plastic biliary stent strategies for malignant obstructive jaundice by decision analysis. Gastrointest Endosc 1999;49:466-471.

128. Yi B., Xu A.M., Lai E.C., et al. Preoperative portal vein embolization for hilar cholangiocarcinoma: a comparative study. Hepatogastroenterology 2010;57:1341-1346.

129. Xu H.X., Wang Y., Lu M.D., et al. Percutaneous ultrasound-guided thermal ablation for intrahepatic cholangiocarcinoma. Br J Radiol 2012;85:1078-1084.