Όγκοι Χοληδόχου Κύστεως Κείμενο

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Οι όγκοι της χοληδόχου κύστεως αναγνωρίζονται με προϊούσα συχνότητα λόγω βελτιώσεως των απεικονιστικών τεχνικών και της αυξημένης χρήσεώς των σε αυτές τις περιπτώσεις. Κατά προσέγγιση, 5% των ασθενών που υποβάλλονται σε υπερηχογράφημα κοιλίας για κοιλιακό άλγος έχουν πολύποδα στη χοληδόχο κύστη. Ο καρκίνος της χοληδόχου κύστεως είναι ασυνήθης, αν και είναι η 5^η σε σειρά συχνότητος κακοήθεια του πεπτικού συστήματος. Το μέγεθος του πολύποδος της χοληδόχου κύστεως είναι γενικά ο ισχυρότερος παράγων κινδύνου για κακοήθη μεταμόρφωση του.

ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΒΛΑΒΕΣ

ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΙΚΟΙ ΠΟΛΥΠΟΔΕΣ

Οι χοληστερινικοί πολύποδες ευθύνονται για 50% των πολυπόδων της χοληδόχου κύστεως και η προέλευσή τους αποδίδεται σε έλλειμμα του μεταβολισμού της χοληστερόλης. Εμφανίζονται ως κιτρινωπές εστίες στη βλεννογονική επιφάνεια της χοληδόχου κύστεως  και ιστολογικά αναγνωρίζονται ως επιθηλιακώς καλυπτόμενα  μακροφάγα φορτισμένα  με τριγλυκερίδια  και εστεροποιημένες στερόλες  στη βασική μεμβράνη της επιθηλιακής στοιβάδος της χοληδόχου κύστεως. Κατά κανόνα, οι χοληστερινικοί πολύποδες  εμφανίζονται ως πολλαπλές βλάβες μεγέθους 1 cm. Οι χοληστερινικοί πολύποδες είναι γενικώς ασυμπτωματικοί. (Εικόνα 1)

ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΠΟΛΥΠΟΔΕΣ

Οι βλάβες αυτές καταλήγουν από χρονία φλεγμονή. Προβάλλουν μέσα στον αυλό της κύστεως κρεμάμενοι από στενό αγγειοβριθή μίσχο.

ΑΔΕΝΟΜΥΩΣΗ

Χαρακτηρίζεται από επέκταση των πόρων του Rokitansky-Ashoff δια μέσου του μυϊκού χιτώνος. Υπερηχογραφικώς το τοίχωμα της χοληδόχου κύστεως εμφανίζεται πεπαχυμένο με ενδοτοιχωματικό εκκόλπωμα. Αν και γενικώς θεωρείται καλοήθης κατάσταση, συνιστάται  τακτικός έλεγχος με υπερηχογράφημα για να αποκλεισθούν οι αδενωματώδεις πολύποδες  και ο καρκίνος της χοληδόχου κύστεως. Μερικοί συγγραφείς αναφέρουν καρκίνο της χοληδόχου κύστεως ο οποίος αναπτύσσεται σε έδαφος εντοπισμένης αδενομύωσης και συνιστούν επιθετική αντιμετώπιση στις βλάβες αυτές.

ΑΔΕΝΩΜΑΤΩΔΕΙΣ ΠΟΛΥΠΟΔΕΣ

Πρόκειται για καλόηθες επιθηλιακό νεόπλασμα με κακόηθες δυναμικό. Τα θηλώδη αδενώματα αναπτύσσονται ως έμμισχοι, σύνθετοι διακλαδιζόμενοι όγκοι, που προβάλλουν στον αυλό της χοληδόχου κύστεως. Τα σωληνώδη αδενώματα αναπτύσσονται ως επίπεδα  μονήρη νεοπλάσματα. Επακολούθως, μπορεί να είναι δύσκολο να  διακρίνουμε μερικά αδενώματα από άλλους πολύποδες της χοληδόχου κύστεως υπερηχογραφικώς. Όπως με τους περισσότερους όγκους του πεπτικού συστήματος, η αλληλουχία αδενώματος-καρκινώματος πιστεύεται γενικά ότι συμβαίνει σε αυτές τις βλάβες.

ΑΛΛΕΣ ΒΛΑΒΕΣ

Άλλες σπάνιες καλοήθεις βλάβες που ανευρίσκονται  στη χοληδόχο κύστη περιλαμβάνουν: ινώματα, λειομυώματα, λιπώματα, αιμαγγειώματα, κοκκιωματώδεις όγκους και έκτοπος ιστός που περιέχει γαστρικό, παγκρεατικό ή εντερικό επιθήλιο.

ΚΑΚΟΗΘΕΙΣ ΒΛΑΒΕΣ

Ο συχνότερος παράγων κινδύνου του καρκίνου της χοληδόχου κύστεως είναι οι χολόλιθοι, οι οποίοι είναι παρόντες σε 75-90% των περιπτώσεων με καρκίνο του οργάνου αυτού. Το μέγεθος των λίθων παίζει ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου. Κύστεις που περιέχουν χολόλιθους μεγέθους διαμέτρου >3 cm έχουν δεκαπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου από εκείνους που περιέχουν λίθους μεγέθους διαμέτρου < 1cm.

Αιτιώδης σχέση όσον αφορά τους λίθους είναι δύσκολο να στοιχειοθετηθεί, αλλά άλλες χρόνιες φλεγμονώδεις καταστάσεις όπως χολοκυστοεντερικό συρίγγιο, πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειϊτις, ανώμαλη χολο-παγκρεατική συμβολή και χρονία φλεγμονή από τη σαλμονέλλα του τύφου έχουν συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο αναπτύξεως καρκίνου της χοληδόχου κύστεως.

Νεότερες μελέτες αναφέρουν περίπου 10% συχνότητα ανάπτυξης καρκίνου σε πορσελανοειδείς κύστεις, το τοίχωμα των οποίων είναι αποτιτανωμένο. Διάστικτες αποτιτανώσεις του βλεννογόνου της χοληδόχου κύστεως πιστεύεται ότι μεταφέρουν  υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου απότι η γενικευμένη αποτιτάνωση του τοιχώματος της χοληδόχου κύστεως. Βασιζόμενοι σε αυτές τις σχέσεις, η χρόνια φλεγμονή υποστηρίζεται ότι εμπλέκεται στην παθογένεια του καρκίνου της χοληδόχου κύστεως.

Ο καρκίνος της χοληδόχου κύστεως  συχνά ανακαλύπτεται τυχαία , κατά τη διάρκεια ελέγχου για χολολιθίαση, και 50% των περιπτώσεων ανακαλύπτονται τυχαία σε χειρουργικά παρασκευάσματα χολοκυστεκτομής. Δυστυχώς 35% των περιπτώσεων καρκίνου της χοληδόχου κύστεως  έχουν απομακρυσμένες μεταστάσεις κατά το χρόνο της διαγνώσεως.

Ιστολογικώς, το αδενοκαρκίνωμα ανευρίσκεται σε 90% των περιπτώσεων και ο πλακοκυτταρικός καρκίνος σε 2% των περιπτώσεων. Σπάνιοι τύποι καρκίνου περιλαμβάνουν το σάρκωμα, το αδενο-πλακώδες καρκίνωμα, το λέμφωμα, το μελάνωμα και οι μεταστατικοί όγκοι. Επίσης έχει περιγραφεί ένας αριθμός ιστολογικών υπότυπων αδενοκαρκινώματος, αλλά το θηλώδες αδενοκαρκίνωμα αντιπροσωπεύει περίπου 5% των καρκίνων της χοληδόχου κύστεως. Τείνει δε να είναι καλώς διαφοροποιημένο και έχει ευνοϊκή πρόγνωση.  

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΗΣ ΧΟΛΗΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΕΩΣ

Το 1924 ο Blalock⁶ πρότεινε να αποφεύγεται η χειρουργική θεραπεία σε ασθενείς  με καρκίνο της χοληδόχου κύστεως, εάν η διάγνωση επιτευχθεί προεγχειρητικώς. Ο θεραπευτικός αυτός μηδενισμός συνέχισε να καθορίζει την προσέγγιση του καρκίνου της χοληδόχου κύστεως καθόλη τη διάρκεια του 20^ου αιώνος. Αν και οι περισσότεροι ασθενείς με καρκίνο της χοληδόχου κύστεως συνεχίζουν να παρουσιάζονται  με προχωρημένη νόσο, οι πρόοδοι στις απεικονιστικές εξετάσεις και στις χειρουργικές τεχνικές  του ήπατος έχουν καταστήσει δυνατή τη ριζική θεραπεία  σε μεγάλο αριθμό περιπτώσεων.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Κατά προσέγγιση, 5% των ασθενών που υποβάλλονται σε υπερηχογράφημα κοιλίας για κοιλιακό άλγος έχουν πολύποδα στη χοληδόχο κύστη. Αδενωματώδεις πολύποδες ανευρίσκονται σε περίπου 1% των χειρουργικών παρασκευασμάτων χολοκυστεκτομής. Η Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία υπολόγισε ότι 9.520 νέες περιπτώσεις καρκίνου της χοληδόχου κύστεως διαγνώσθηκαν το 2008 και 3.340 θάνατοι προήλθαν από τη νόσο¹. Η συχνότητα του καρκίνου της χοληδόχου κύστεως είναι 1.2 περιπτώσεις /100.000 άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες²³.

Η συχνότητα είναι κατά πολύ υψηλότερη στους ισπανόφωνους αμερικανούς (Μεξικανούς) και στους ινδιάνους αμερικανούς, αν και η μεγαλύτερη συχνότητα συναντάται στους ιθαγενείς της οροσειράς των Άνδεων, στους βόρειους πληθυσμούς της Ανατολικής Ευρώπης και στους Εβραίους. Η σχέση γυναικών:ανδρών είναι 3:1. Η συχνότητα της νόσου κορυφώνεται στην 7^η δεκαετία της ζωής⁷.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Οι χολόλιθοι είναι παρόντες σε 75-90% των πασχόντων από καρκίνο της χοληδόχου κύστεως, αλλά η αιτιολογική συσχέτισή τους παραμένει αδιεκρίνιστη. Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου της χοληδόχου κύστεως περιλαμβάνουν φλεγμονώδεις καταστάσεις που αναφέρονται ανωτέρω, προχωρημένη ηλικία και παρουσία λίθων διαμέτρου >3cm. Η ανώμαλη χολο-παγκρεατική συμβολή μπορεί να είναι παράγων κινδύνου στην ανάπτυξη  καρκίνου της χοληδόχου κύστεως. Επίσης έχουν ενοχοποιηθεί η σύσταση της χολής, ορισμένα φάρμακα (methyldopa, αντισυλληπτικά από του στόματος) και η επαγγελματική έκθεση στο καουτσούκ, αλλά οι σχέσεις αυτές παραμένουν αναπόδεικτες. Σε μία πρόσφατη μελέτη υποστηρίζεται ότι η αύξηση του βάρους των γυναικών κατά 5 Kgr/m2 συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου της χοληδόχου κύστεως²⁴.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η χρονία φλεγμονή από ποικιλία ερεθισμάτων έχει ενοχοποιηθεί στην παθογένεια του καρκίνου της χοληδόχου κύστεως. Δυσπλασία αναπτυσσόμενη σε ειδικά μεταπλασμένο επιθήλιο θεωρείται πηγή αναπτύξεως καρκίνου και η εστιακή επιθηλιακή  υπερπλασία, εξελισσόμενη  σε άτυπη υπερπλασία  και σε καρκίνο in situ, έχουν προταθεί ως συνήθεις τρόποι  αναπτύξεως καρκίνου τόσον στους Μεξικανούς  όσον και στους Ινδιάνους της Βορείου Αμερικής.  Αν και αμφότερες οι μεταπλασίες, μεταπλασία πυλωρικού τύπου και μεταπλασία εντερικού τύπου, ανευρίσκονται στο επιθήλιο της χρονίας χολοκυστίτιδος, η εντερική μεταπλασία, και κυρίως η μεταπλασία τύπου goblet cell, θεωρείται πιθανός δείκτης  εξελίξεως αυτής σε καρκίνο.

Αριθμός μελετών έχει ερευνήσει πιθανές γενετικές ανωμαλίες στο καρκίνο της χοληδόχου κύστεως  και έχει δείξει ότι 39-59% των περιπτώσεων καρκίνου της χοληδόχου κύστεως συνδυάζεται με μετάλλαξη του Κ-ras γονιδίου, ενώ περισσότεροι από 90% αυτών συνδέονται με  p53 γονιδιακή μετάλλαξη. Άλλες μελέτες έχουν αναγνωρίσει υψηλότερα επίπεδα μικροδορυφορικής αστάθειας και ετεροζυγωτία, όταν αναπτυχθεί καρκίνος της χοληδόχου κύστεως σε έδαφος χρονίας χολοκυστίτιδος.

Ένας αριθμός άλλων γενετικών ανωμαλιών έχουν συνδεθεί με ανάπτυξη καρκίνου της χοληδόχου κύστεως, περιλαμβανομένων της υπερέκφρασης του γονιδίου  c-erb-2, της επαναρύθμισης των γονιδίων κυκλίνης D1, p16, p27 και MSH2. Η αλληλουχία αδενώματος–καρκίνου πιστεύεται ότι εμπλέκεται σε περιπτώσεις καρκίνου της χοληδόχου κύστεως, αλλά η συχνότητα του αδενώματος είναι τόσο χαμηλή για να ευθύνεται για όλους τους καρκίνους της χοληδόχου κύστεως.

Ο καρκίνος της χοληδόχου κύστεως μεθίσταται λεμφογενώς, αιματογενώς και ενδοπεριτοναϊκώς. Η τοπική διήθηση του ήπατος και των περιβαλλόντων ιστών είναι συχνή. (Εικόνα 2)

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Όπως με τις περισσότερες βλάβες της χοληδόχου κύστεως, ο καρκίνος της χοληδόχου κύστεως σε πρώϊμο στάδιο παρουσιάζεται με συμπτώματα παρόμοια της χολολιθίασης ή της δυσκινησίας της χοληδόχου κύστεως. Ο προχωρημένος καρκίνος παρουσιάζεται με σοβαρότερα συμπτώματα, όπως απώλεια βάρους, ίκτερο, ανορεξία, ασκίτη και μάζα στο δεξιό υποχόνδριο.

Δεδομένης της εικόνας αυτής, <50% των περιπτώσεων  καρκίνου της χοληδόχου κύστεως διαγνώσκονται προεγχειρητικώς. Πολλές περιπτώσεις διαγνώσκονται τυχαίως σε χειρουργικά παρασκευάσματα χολοκυστεκτομής, που έγινε για κολικό του ήπατος ή χολοκυστίτιδα. Δυστυχώς οι περισσότερες περιπτώσεις καρκίνου της χοληδόχου κύστεως διαγνώσκονται σε προχωρημένο στάδιο και η γενική 5ετής επιβίωση είναι χαμηλή (<5%).

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Δεν υπάρχουν ειδικές εργαστηριακές εξετάσεις του καρκίνου της χοληδόχου κύστεως. Στα τελικά στάδια της νόσου τα επίπεδα των ενζύμων της ηπατικής λειτουργίας  μπορεί να είναι ελαφρώς αυξημένα. Τα επίπεδα αυτά, γενικώς, δεν είναι αυξημένα στα στάδια Ι και ΙΙ. Αυξημένη χολερυθρίνη και αλκαλική φωσφατάση γενικά δείχνουν προχωρημένη νόσο ή αποφρακτική νόσο. Η αύξηση των βιολογικών δεικτών CA 19.9 και CEA δείχνουν ευαισθησία 79.5% και 50% αντιστοίχως και ειδικότητα 79.5% και 93% αντιστοίχως.

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Το υπερηχογράφημα (US) είναι πολύ χρήσιμο εργαλείο στη διερεύνηση του καρκίνου της χοληδόχου κύστεως. Οι πολυποειδείς  βλάβες χρειάζεται να είναι τουλάχιστον 5 mm σε μέγεθος προκειμένου να αποκαλυφθούν.

Οι χοληστερινικοί πολύποδες εμφανίζονται ως έμμισχες βλάβες προσκολλημένες στο τοίχωμα της χοληδόχου κύστεως. Τα ευρήματα που υποδεικνύουν πιθανή κακοήθεια  ή ανάγκη για περαιτέρω έρευνα είναι: παχύ τοίχωμα της χοληδόχου κύστεως,  αγγειοβριθής πολύπους, πολλαπλές μάζες ή σταθερή ακίνητη μάζα στη χοληδόχο κύστη, πορσελανοειδής χοληδόχος κύστη και εξωτοιχωματική μάζα. Επίσης μπορεί να παρατηρηθεί διήθηση του ήπατος. Μετάθεση του λίθου στη μία πλευρά της χοληδόχου κύστεως είναι επίσης δηλωτική πιθανής κακοήθειας. (Εικόνα 3)

Η αξονική (CT) και η μαγνητική τομογραφία (MRI), είναι χρήσιμες εξετάσεις  στην αξιολόγηση της εξαιρεσιμότητας  των όγκων της χοληδόχου κύστεως. Τα πιθανά ευρήματα κακοήθειας της χοληδόχου κύστεως  στην αξονική τομογραφία περιλαμβάνουν  ασύμμετρη πάχυνση του τοιχώματος της χοληδόχου κύστεως και  μάζα αυτής με ή χωρίς διήθηση του ήπατος. Η αξονική τομογραφία θώρακος, κοιλίας και πυέλου είναι ένας συνήθης τρόπος σταδιοποιήσεως, που μπορεί να καθορίσει την παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων και να παράσχει αξιόπιστη πληροφορία γύρω από την προσβολή άλλων οργάνων ή/και αγγειακών δομών.

Η πορσελανοειδής χοληδόχος κύστη συνοδεύεται συχνά από καρκίνο της χοληδόχου κύστεως. Όμως μελέτες έχουν δείξει, ότι ο τύπος της ασβεστώσεως είναι σημαντικότερος στον καθορισμό του πιθανού κινδύνου κακοήθειας. Εστιακές ασβεστώσεις του βλεννογόνου έχουν αυξημένο κίνδυνο όταν συγκρίνονται με διάχυτη ενδοτοιχωματική ασβέστωση. (Εικόνα 4), (Εικόνα 5), (Εικόνα 6)

Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET Scan) έχει ευαισθησία 75% και ειδικότητα 88% στο καρκίνο της χοληδόχου κύστεως, αλλά δεν χρησιμοποιείται σε βάση ρουτίνας στην προεγχειρητική σταδιοποίηση ή μετεγχειρητική παρακολούθηση της νόσου.

ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΕΣ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Η διαδερμική βιοψία (PB-FNA) στο καρκίνο της χοληδόχου κύστεως , με τη βοήθεια του αξονικού τομογράφου, αποφεύγεται σε ασθενείς με πιθανή εξαιρέσιμη νόσο στην προεγχειρητική αξιολόγηση. Λόγω του υπαρκτού κινδύνου ενδοπεριτοναϊκής διασποράς, η διαδερμική βιοψία ή η διαγνωστική χολοκυστεκτομή δεν είναι αναγκαία σε ασθενείς με υποψία  καρκίνου της χοληδόχου κύστεως. Στους ασθενείς αυτούς η ερευνητική με πρόθεση ριζικής θεραπείας σχεδιάζεται με βάση τη προεγχειρητική απεικονιστική μελέτη. Η διαδερμική βιοψία είναι χρήσιμο διαγνωστικό εργαλείο σε ασθενείς που φαίνεται να έχουν μη εξαιρέσιμο όγκο. Η ιστική διάγνωση είναι αναγκαία σε περιπτώσεις παρηγορητικής θεραπείας. Η βιοψία ενδοσκοπικής υπερηχογραφίας (EUS-FNA) μπορεί να είναι χρήσιμη στη διασπορά της νόσου  στους περιπαγκρεατικούς ή περιπυλαίους λεμφαδένες.

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Η μεγίστη πλειονότητα του καρκίνου της χοληδόχου κύστεως είναι αδενοκαρκίνωμα. Τα θηλώδη αδενοκαρκινώματα έχουν καλύτερη πρόγνωση, επειδή τείνουν να είναι καλώς διαφοροποιημένα και λιγότερο διηθητικά. Ένας αριθμός άλλων ιστολογικών υπότυπων έχει περιγραφεί, αλλά οι προγνωστικές επιπτώσεις αυτών είναι άγνωστες. Μερικοί συγγραφείς περιγράφουν μεταπλαστικούς ή μη μεταπλαστικούς υπότυπους και έχουν διατυπώσει την άποψη, ότι οι μεταπλαστικοί όγκοι έχουν ευνοϊκότερη πρόγνωση. Δυστυχώς οι περισσότεροι καρκίνοι της χοληδόχου κύστεως είναι χαμηλής διαφοροποιήσεως και εκδηλώνονται σε προχωρημένο στάδιο, περιορίζοντας έτσι την προγνωστική σημασία των ιστολογικών υπότυπων. Η ταξινόμηση του καρκίνου της χοληδόχου κύστεως από την Αμερικανική Αντικαρκινική Επιτροπή (ΑJCC)²  έχει ως ακολούθως: (Πίνακας 1)

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΛΟΗΘΩΝ ΒΛΑΒΩΝ

Μικροί όγκοι της χοληδόχου κύστεως είναι συχνοί και μπορεί να παρακολουθούνται με συχνά υπερηχογραφήματα. Γενικά πιστεύεται ότι πολύποδες διαμέτρου <1cm είναι ασφαλείς προς παρακολούθηση, αν και μία μελέτη έχει προτείνει ότι πολύποδες διαμέτρου ≥6 mm θα πρέπει να οδηγούν σε χολοκυστεκτομή.

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΚΟΗΘΩΝ ΒΛΑΒΩΝ

Οι παράγοντες που αναφέρθηκαν πιό πάνω θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη όταν αποφασίζεται χειρουργική επέμβαση ή παρακολούθηση.

Προκειμένου για καρκίνο της χοληδόχου κύστεως, η χημειοθεραπεία χρησιμοποιείται επικουρικώς ή παρηγορητικώς. Λόγω της σπανιότητος της νόσου, τα οφέλη της επικουρικής χημειοθεραπείας  παραμένουν αναπόδεικτα. Κλινικές μελέτες φάσεως ΙΙ έχουν δείξει ότι η μονοθεραπεία  (gemcitabine, capecitabine ή 5FU) μπορεί να είναι ωφέλιμη για παρηγορητικούς λόγους. Η συνδυασμένη χημειοθεραπεία έχει δειχθεί ότι είναι επίσης ωφέλιμη με την χρήση των ανωτέρω φαρμάκων και cisplatinum ή oxaliplatinum.

Χημειοθεραπεία βασιζόμενη στη φθοριοπυριμιδίνη εφαρμόζεται συχνά ως επικουρική ή παρηγορητική θεραπεία. Επειδή κανένα θεραπευτικό σχήμα έχει δειχθεί ότι είναι ανώτερο το ένα του άλλου, για το λόγο αυτό ενθαρρύνεται η συμμετοχή των ασθενών σε διάφορες κλινικής φάσεως μελέτες.

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΣΧΕΤΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΑ

Η χοληδόχος κύστη είναι σακκοειδές όργανο εντοπιζόμενο στην κάτω επιφάνεια του ήπατος στο όριο του αριστερού και του δεξιού λοβού του ήπατος, αμέσως κάτωθεν των τμημάτων IV και V. Η χοληδόχος κύστη συνίσταται από τα ακόλουθα μέρη: πυθμένα, σώμα, λήκυθο και αυχένα. Η χοληδόχος κύστη είναι κατά προσέγγιση μήκους 5-7 cm και πλάτους 2.5-3.5 cm. Φυσιολογικά περιέχει  30-50 ml υγρού, αλλά μπορεί να διαταθεί και να περιέχει μέχρι 300ml χολής.

Ο καρκίνος της χοληδόχου κύστεως γενικά μεθίσταται μέσω των λεμφαγγείων, των φλεβών και ενδοπεριτοναϊκώς. Επειδή η χοληδόχος κύστη  γειτονεύει αμέσως με το ήπαρ, το χοληδόχο πόρο, την πυλαία φλέβα, την ηπατική αρτηρία, το 12/λο και το εγκάρσιο κόλον, η προσβολή των δομών αυτών είναι συνήθης. Η λέμφος της χοληδόχου κύστεως παροχετεύεται στον λεμφαδένα του κυστικού πόρου, εκείθεν στους λεμφαδένες του ηπατο-12/λικού συνδέσμου και στη συνέχεια στους περιοχικούς λεμφαδένες (άνω μεσεντέριους, οπισθοπυλαίους, οπισθοπαγκρεατικούς και κοιλακής αρτηρίας). Άμεση αποχέτευση από τους αδένες της χοληδόχου κύστεως στους αορτοκοιλιακούς  έχει αποδειχθεί. Για το λόγο αυτό η έκθεση της περιοχής αυτής είναι ένα αναγκαίο βήμα στη χειρουργική σταδιοποίηση του  καρκίνου της χοληδόχου κύστεως. (Εικόνα 7)

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΛΟΗΘΩΝ ΒΛΑΒΩΝ

Η χολοκυστεκτομή συνιστάται σε ασθενείς με πολύποδες διαμέτρου >1cm, σε ασθενείς με πολύποδες και πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειϊτιδα, καθώς και σε ασθενείς με πορσελανοειδή χοληδόχο κύστη. Η απόφαση να εκτελεσθεί η χολοκυστεκτομή λαπαροσκοπικώς ή με ανοικτή μέθοδο εξαρτάται από το κίνδυνο της βλάβης να είναι κακοήθης. Η προεγχειρητική απεικόνιση θα πρέπει να επανεξετασθεί για να αποκλεισθεί η παρουσία διηθήσεως προτού σχεδιασθεί η λαπαροσκοπική προσέγγιση.

Στις περιπτώσεις που η χοληδόχος κύστη αξιολογηθεί με βιοψία, εάν η βλάβη είναι σταδίου T1b ή μεγαλύτερου σταδίου, τότε θα πρέπει να εκτελεσθεί πιο εκτεταμένη χειρουργική επέμβαση. Ο ασθενής όμως θα πρέπει να ενημερωθεί για τη πιθανότητα αυτή προεγχειρητικώς.

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΚΟΗΘΩΝ ΒΛΑΒΩΝ

Η χειρουργική θεραπεία προσφέρει τη μοναδική ευκαιρία για μακροπρόθεσμη επιβίωση. Οι ενδείξεις, αντενδείξεις και περιεγχειρητικές λεπτομέρειες της χολοκυστεκτομής περιγράφονται κατωτέρω.

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

Η χολοκυστεκτομή ενδείκνυται: 1/ Σε ύποπτους πολύποδες της χοληδόχου κύστεως προκειμένου να διευκολύνουμε πρώϊμη αποκάλυψη και θεραπεία πιθανού καρκίνου. Παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν πολύποδες διαμέτρου >1 cm, πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειϊτις, παρουσία μονήρους πολύποδος και ασθενείς ηλικίας >50 ετών. Υπερηχογραφικά ευρήματα αγγειοβρίθειας και διηθήσεως του τοιχώματος είναι ύποπτα ευρήματα. Μία μελέτη²⁷ έδειξε ότι σε 7.4% των πολυπόδων της χοληδόχου κύστεως, διαμέτρου ≤1cm ήταν νεοπλασματικοί. Η μελέτη συνεπώς συνιστά χολοκυστεκτομή σε βλάβες διαμέτρου ≥6mm.

2/ Ο καρκίνος της χοληδόχου κύστεως διαγνώσκεται τυχαίως μετά χολοκυστεκτομή ή βασιζόμενοι σε προεγχειρητική απεικονιστική μελέτη. Οι χειρουργικές ενδείξεις βασίζονται στο στάδιο και στην κατάσταση του χείλους εκτομής, βάσει της ταξινομήσεως του συστήματος ΤΝΜ. (Πίνακας 2), (Πίνακας 3)

Τυχαία ανακαλυπτόμενος σταδίου Τ1a καρκίνος της χοληδόχου κύστεως (που περιορίζεται στο βλεννογόνο) μπορεί να αντιμετωπισθεί με χολοκυστεκτομή μόνον. Όγκοι σταδίου Τ1b (που διηθούν το μυϊκό χιτώνα) αντιμετωπίζονται με συναφαίρεση των τμημάτων IVb και V του ήπατος και συνεξαίρεση των πυλαίων λεμφαδένων. Επιπλέον, μερικές φορές απαιτείται εκτομή του χοληδόχου πόρου, προκειμένου να επιτευχθεί (-) όριο εκτομής, ιδιαίτερα εάν το χείλος του εκταμέντος κυστικού πόρου είναι διηθημένο από τον όγκο στο παρασκεύασμα της χολοκυστεκτομής. Όγκοι σταδίου Τ2 και Τ3 αντιμετωπίζονται επίσης με ηπατεκτομή και λεμφαδενικό καθαρισμό της πυλαίας φλεβός, αλλά μερικές φορές  είναι αναγκαία πιο εκτεταμένη ηπατεκτομή, προκειμένου να επιτευχθούν (-) χείλη εκτομής.

ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

Οι αντενδείξεις στη χειρουργική αντιμετώπιση με πρόθεση ριζικής θεραπείας περιλαμβάνουν: 1/ Την παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων, ακόμη και εκείνων στους αορτοκοιλιακούς λεμφαδένες. 2/ Όγκοι σταδίου Τ4 (τοπική διήθηση της ηπατικής αρτηρίας, του κυρίου στελέχους της πυλαίας φλεβός και διηθήσεις πολλαπλών γειτονικών οργάνων) με αδυναμία να αποκτηθεί (-) χείλος εκτομής. Η παρουσία μεταστάσεων στους αδένες της κοιλιακής αρτηρίας και στους οπισθοπεριτοναϊκούς λεμφαδένες αποτελούν αντένδειξη εκτομής, λόγω της φτωχής πρόγνωσης στις διαθέσιμες θεραπείες τρεχόντως. 3/ Για τον ίδιο λόγο δεν υπάρχει ομοφωνία όσον αφορά τα οφέλη από την εκτομή Τ3 βλαβών. 4/ Σε μερικούς ασθενείς μπορεί η νόσος μπορεί να είναι εξαιρέσιμη, αλλά οι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχθούν την απαιτούμενη επέμβαση.

ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΕΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ

Η προεγχειρητική αξιολόγηση του καρκίνου της χοληδόχου κύστεως είναι παρόμοια εκείνου που διαγνώσκεται  τυχαίως μετά από χολοκυστεκτομή ή με βάση τις απεικονιστικές μελέτες. Το ιστορικό και η αντικειμενική εξέταση του ασθενούς καθορίζει την καταλληλότητα του ασθενούς προκειμένου να υποστεί ριζική χειρουργική θεραπεία.

Όταν ο όγκος διαγνωσθεί τυχαία μετά από χολοκυστεκτομή, η ιστολογική εικόνα και οι προεγχειρητικές απεικονιστικές εξετάσεις επαναξιολογούνται  για να επισημανθεί η κατάσταση των εξαιρεθέντων χειλέων του παρασκευάσματος, η εντόπιση του όγκου και το βάθος διηθήσεως από τον όγκο. Εάν το χείλος του κυστικού πόρου είναι κλειστό ή διηθημένο θα πρέπει  να εξετασθεί η πιθανότητα εκτομής του χοληδόχου πόρου.

Η εργαστηριακή βιοχημική μελέτη καθορίζει την έκταση της ηπατικής εφεδρείας  και την παρουσία αποφράξεως των χοληφόρων. Τα επίπεδα CEA και CA 19.9 χρησιμεύουν ως σημεία αναφοράς  που παρέχουν πληροφορίες όσον αφορά τις μελλοντικές θεραπευτικές αποφάσεις. Η αξονική τομογραφία θώρακος, κοιλίας και πυέλου εξετάζονται προσεκτικά προκειμένου να καθορισθεί η έκταση της μεταστατικής νόσου, η έκταση τοπικής διηθήσεως και η παρουσία προσβολής αγγειακών δομών. Ο χειρουργικός σχεδιασμός  μπορεί να γίνει προεγχειρητικά. Η ανάγκη για αποσυμφόρηση της χολής σε ασθενείς με ίκτερο προεγχειρητικώς εξατομικεύεται, αλλά μερικοί πιστεύουν ότι ο αυξημένος κίνδυνος  μόλυνσεως με την προεγχειρητική αποσυμφόρηση ξεπερνάει τον κίνδυνο της ηπατεκτομής στην περίπτωση αποφράξεως των χοληφόρων. Όταν η νόσος είναι μη εξαιρέσιμος, τότε η βιοψία και η ανακούφιση από τον ίκτερο εάν είναι παρών, είναι αναγκαία πριν από τη έναρξη της παρηγορητικής χημειοθεραπείας.

ΔΙΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΕΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ

Η λαπαροσκοπική σταδιοποίηση αποκαλύπτει μη εντοπισθείσα προηγουμένως μεταστατική νόσο σε υψηλό ποσοστό ασθενών και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να αποφευχθεί άσκοπη λαπαρατομία.. Το όφελος είναι ευλόγως υψηλό σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως μη ριζική θεραπευτική χολοκυστεκτομή. Πολλοί χειρουργοί σχεδιάζουν σταδιοποιημένη λαπαροσκόπηση για όλους τους ασθενείς  πριν από τη λαπαρατομία με πρόθεση ριζικής θεραπείας.

Η αρχική διερεύνηση κοιλίας  εστιάζεται στην παρουσία μεταστατικής νόσου που δεν εντοπίσθηκε στις προεγχειρητικές μελέτες και σταδιοποιημένη λαπαροσκόπηση. Περίπου 15% των ασθενών μπορεί να βρεθεί να έχουν μεταστατική νόσο που δεν αποκαλύφθηκε με τις μεθόδους αυτές. Από την άποψη πολλών χειρουργών η ανεύρεση μεταστάσεων από βιοψία λεμφαδένος της κοιλιακής αρτηρίας αποκλείει την εκτομή. Μετάσταση στους αορτικοιλιακούς λεμφαδένες θεωρείται μεταστατική νόσος. Μεταστάσεις από βιοψία στους πυλαίους λεμφαδένες μπορεί να επηρεάσει τη λήψη της τελικής αποφάσεως επί ατομικής βάσεως.

Το διεγχειρητικό υπερηχογράφημα χρησιμοποιείται προκειμένου να αξιολογηθεί η έκταση προσβολής του ήπατος, καθώς επίσης και εκείνη της ενδοηπατικής αγγειώσεως. Η πληροφορία είναι ιδιαίτερα χρήσιμη σαν οδηγός στις διάφορες τεχνικές της ηπατεκτομής. Ιδιαίτερα, είναι χρήσιμη όταν απολινώνεται ο μίσχος του τμήματος V, αποφεύγοντας έτσι την κάκωση του μίσχου του δεξιού πρόσθιου πυλαίου κλάδου ή του μίσχου του τμήματος VIII. Εκτεταμένη δεξιά ηπατεκτομή μπορεί να είναι αναγκαία προκειμένου να επιτευχθεί επαρκής καθαρισμός, εάν ο όγκος προσβάλλει το δεξιό πυλαίο κλάδο.

Η χειρουργική διερεύνηση θα καθορισθεί από την ανάγκη να εξαιρεθούν και άλλλα όργανα που μπορεί να έχουν προσβληθεί, όπως ο στόμαχος, το 12/λο και το κόλον. Είναι δύσκολο να διακριθεί μία ουλή από κακοήθεια. Στις περιπτώσεις αυτές ύποπτος ιστός θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ως κακοήθης προκειμένου να επιτευχθεί επιτυχής εκτομή επί υγιούς εδάφους.

Εάν υπάρχει υποψία παρουσίας όγκου στο χοληδόχο πόρου, βασιζόμενοι σε προηγούμενη ιστολογική έκθεση ή ερευνητική κοιλίας, η παρουσία όγκου στο δεξιό ηπατικό πόρο θα πρέπει να εκτιμηθεί. Υποψία προσβολής αυτού θα απαιτήσει εκτεταμένη δεξιά ηπατεκτομή, εκτομή του εξωηπατικού χοληφόρου δένδρου και Roux-en-Y χολεντερική αναστόμωση με τον αριστερό ηπατικό πόρο. Ο ριζικός λεμφαδενικός καθαρισμός περιλαμβάνει αφαίρεση των πυλαίων, περιπαγκρεατικών και οπισθο-12/λικών λεμφαδένων. Μία πρόσφατη μελέτη δείχνει ότι ακριβής σταδιοποίηση απαιτεί εξέταση τουλάχιστον 6 λεμφαδένων.

ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΕΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ

Δεν υπάρχει σταθερό πρωτόκολλο χημειοθεραπείας για τον καρκίνο της χοληδόχου κύστεως. Σε μία μελέτη δεν προκύπτει όφελος από την χρήση επικουρικής χημειοθεραπείας, εκτός από μικρό αριθμό ασθενών.  Γενικά  χρησιμοποιείται χημειο-ακτινοθεραπεία με βάση τη φθοριοπυριμιδίνη ή μονοθεραπεία με φθοριοπυριμιδίνη ή gemcitabine. Λόγω της υψηλής επιτυχούς θεραπείας με χειρουργική μόνον για τις Τ1Ν0 βλάβες συνήθως δεν ακολουθείται μετεγχειρητική χημειοθεραπεία.

FOLLOW UP

Δεν υπάρχουν στοιχεία σταθερής παρακολουθήσεως του καρκίνου της χοληδόχου κύστεως, επειδή η θεραπεία των υποτροπών δεν είναι γενικά αποτελεσματική. Όμως πολλοί κλινικοί και ασθενείς προτιμούν εξαμηνιαίες απεικονιστικές παρακολουθήσεις.

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

Η γενική νοσηρότητα εγγίζει το 25%. Οι επιπλοκές είναι παρόμοιες με εκείνες της χολοκυστεκτομής και περιλαμβάνουν λοίμωξη, αιμάτωμα και χολόρροια. Οι επιπλοκές είναι μεγαλύτερες σε περιπτώσεις εκτεταμένων ηπατεκτομών. Ηπατική ανεπάρκεια μπορεί να συμβεί μετά από εκτεταμένη ηπατεκτομή, ιδιαίτερα εάν ο ίκτερος είναι παρών προεγχειρητικώς.

ΠΡΟΓΝΩΣH

Η γενική επιβίωση του καρκίνου της χοληδόχου κύστεως εξαρτάται από το στάδιο κατά το χρόνο της διάγνωσης. Για όγκους σταδίου T1 αναφέρεται 100% 5ετής επιβίωση, ιδιαίτερα εάν η ηπατεκτομή χρησιμοποιείται σε βάση ρουτίνας για όγκους σταδίου T1b ή μεγαλύτερου σταδίου. Για Τ2 βλάβες μετά εκτεταμένη ηπατεκτομή, η 5ετής επιβίωση κυμαίνεται από 38-77%. Εκτεταμένη ηπατεκτομή είναι αναγκαία για σταδίου III και IV όγκους, με 5ετή επιβίωση ανερχόμενη σε 25%. Ασθενείς με μη εξαιρέσιμη νόσο η 5ετής επιβίωση ανέρχεται σε 2-4 μήνες και η μονοετής σε <5%^7,20.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2008. Atlanta, GA: 2008.

2. American Joint Committee on Cancer. Gallbladder. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, NY: Springer; 2002:139-44.

3. Albores-Saavedra J., Alcantra-Vasquez A., Cruz-Ortiz H. The precursor lesions of invasive gallbladder carcinoma. Cancer 1980;45:919-927.

4. Albores-Saavedra J., Nadji M., Henson D.E., et al. Intestinal metaplasia of the gallbladder. A morphological and immunocytochemical study. Human Pathol 1986;17:614-620.

5. Black W.C., Key C.R., Carmany T.B., et al. Carcinoma of the gallbladder in a population of Southwestern American Indians. Cancer 1977;39:1267-1279.

6. Blalock A.A. A statistical study of 888 cases of biliary tract disease. Johns Hopkins Hospital Bulletin. 1924;35:391-409.

7. Tumors of the gallbladder. In: Blumgart L.H., ed. Surgery of the Liver, Biliary Tract, and Pancreas. 4th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007:764-781.

8. Christensen A.H., Ishak K.G. Benign tumours and pseudotumours of the gallbladder. Arch Path 1970;90:423-432.

9. Dehdashti F., Laforest R., Gao F., et al. Assessment of cellular proliferation in tumors by PET using 18F-ISO-1. J Nucl Med.  2013;54:350-357.

10. D'Hondt M., Lapointe R., Benamira Z., et al. Carcinoma of the gallbladder: Patterns of presentation, prognostic factors and survival rate. An 11-year single centre experience. Eur J Surg Oncol. 2013;39:548-553.

11. Dowling G.P., Kelly J.K. The histogenesis of adenocarcinoma of the gallbladder. Cancer 1986;58:1702-1708.

12. Duarte I., Llanos O., Domke H., et al. Metaplasia and precursor lesions of gallbladder carcinoma. Cancer 1993;72:1878-1884.

13. Duffy A., Capanu M., Abou-Alfa G.K., et al. Gallbladder cancer (GBC): 10-year experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre (MSKCC). J Surg Oncol.  2008;98:485-489.

14. Hughes N.R., Blathal P.S. An Immunohistochemical profile and comparison with colangiocarcinoma. J Clin Pathol 2013;66:212-217.

15. Kozuka S., Tsubone M., Yasui A., et al. Relation of adenoma to carcinoma in the gallbladder. Cancer 1982;50:2226-2234.

16. Kozuka S., Kurashina M., Tsubone M., et al. Significance of intestinal metaplasia for the evolution of cancer in the biliary tract. Cancer 1984;54:2277-2285.

17. Kwon A.H., Inui H., Matsui Y., et al. Laparoscopic cholecystectomy in patients with porcelain gallbladder based on the preoperative ultrasound findings. Hepatogastroenterology. 2004;51:950-953.

18. Laitio M. Histogenesis of epithelial neoplasms of human gallbladder 1. Path ResPract 1983;178:51-53.

19. NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM. Available at www.nccn.org.

20. Okada K., Kijima H., Imaizumi T., et al. Wall-invasion pattern correlates with survival of patients with gallbladder adenocarcinoma. Anticancer Res. 2009;29:685-691.

21. Okuyama Y., Fukui A., Enoki Y., et al. A Large Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Gall Bladder: Diagnosis with 18FDG-PET/CT-guided Biliary Cytology and Treatment with Combined Chemotherapy Achieved a Long-term Stable Condition. Jpn J Clin Oncol. 2013;43:571-574.

22. Reddy S.K., Clary B.M. Surgical management of gallbladder cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2009;18:307-324.

23. Ries L.A.G., Melbert D., Krapcho M., et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2005. Bethesda, MD: National Cancer Institute.

24. Renehan A.G., Tyson M., Egger M., et al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008;371(9612):569-578.

25. Shirai Y., Yoshida K., Tsukada K., et al. Identification of the regional lymphatic system of the gallbladder by vital staining. Br J Surg. 1992;79:659-662.

26. Stephen A.E., Berger D.L. Carcinoma in the porcelain gallbladder: a relationship revisited. Surgery. 2001;129:699-703.

27. Zielinski M.D., Atwell T.D., Davis P.W., et al. Comparison of surgically resected polypoid lesions of the gallbladder to their pre-operative ultrasound characteristics. J Gastrointest Surg. 2009;13:19-25.