Στρωματικοί όγκοι του πεπτικού (η. ΘΕΡΑΠΕΙΑ)

Πίσω (ζ. Πρόγνωση)

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η ανακάλυψη των αναστολέων της τυροσινικής κινάσης και μάλιστα του μεθανο-σουλφονικού άλατος της ιματινίμπης (imatinib mesylate), επέφερε επανάσταση στη θεραπεία των στρωματικών όγκων. Η ουσία αυτή αναστέλλει την ενζυματική δραστηριότητα συγκεκριμένης τυροσινικής κινάσης (KIT, ABL, BCR-ABL, PDGFRa). Αρχικά αναπτύχθηκε ως αναστολέας της PDGFRa κινάσης και χρησιμοποιήθηκε στη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας. Στην αρχή του αιώνος αυτού, και μάλιστα το Μάρτιο του 2000, η ιματινίμπη χρησιμοποιήθηκε και στην θεραπεία της μεταστατικής νόσου των στρωματικών όγκων. Σήμερα πάνω από 80% των πασχόντων από μεταστατική νόσο υποβάλλονται στη θεραπεία αυτή με μερική ανταπόκριση ή σταθεροποίηση της νόσου, ως θα αναφέρουμε κατωτέρω.

Παρά, όμως, τη χρήση του φαρμάκου αυτού, η κύρια θεραπεία των GISTs εξακολουθεί να παραμένει η πλήρης εκτομή του όγκου (R0) επί υγιούς εδάφους. Η σφηνοειδής εκτομή του στομάχου ή η τμηματική εντερεκτομή παρέχει ικανοποιητική τοπική θεραπεία.^[187] Κατά μία άποψη δεν υπάρχει ανησυχία εάν τα χείλη εκτομής είναι διηθημένα, δεδομένου ότι ο κύριος κίνδυνος διασποράς προέρχεται από την εξωφυτική ανάπτυξη του όγκου και την εμφύτευση κυττάρων εντός της περιτοναϊκής κοιλότητας.^[53] Πάντως κάθε προσπάθεια πρέπει να αποβλέπει στην εκτομή του όγκου σε έδαφος υγιών ιστών, όπως πχ προκειμένου περί του στομάχου συναφαιρούνται 3-5 cm υγιούς τοιχώματος γύρωθεν του όγκου Εικόνα 19, ώστε τα χείλη εκτομής του χειρουργικού παρασκευάσματος να είναι ελεύθερα παρουσίας μικροσκοπικής νόσου. Ατελής εξαίρεση του όγκου (R1) εκτελείται ανακουφιστικά σε περιπτώσεις αιμορραγίας, πόνου ή ενοχλημάτων απορρεόντων από πιεστικά φαινόμενα.

Παρά ταύτα η εντόπιση του όγκου (π.χ. καρδία, θόλος και άνω ημιμόριο σώματος στομάχου, όγκοι στομάχου πολυκεντρικής αρχής, 12/λο, ορθό), το μέγεθος του όγκου (λίαν ευμεγέθεις όγκοι με ευρεία βάση) και η διήθηση ή η διασπορά του όγκου σε γειτονικούς ιστούς ή όργανα  επιβάλλουν ριζικότερες εκτομές. Εικόνα 1, Εικόνα 6, Εικόνα 14, Εικόνα 20,  Σημειωτέον ότι, επειδή  οι GISTs είναι μαλακοί καί εύθρυπτοι,  επιβάλλεται η προσεκτική εξαίρεση του όγκου προς αποφυγή ρήξεως ή διασποράς κυττάρων στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Λεμφαδενεκτομή δεν ενδείκνυται γενικά ούτε επίσης η βιοψία λεμφαδένος, εκτός εάν υπάρχουν κλινικώς διογκωμένοι λεμφαδένες και τούτο διότι οι λεμφογενείς μεταστάσεις είναι ασυνήθεις (6%)^[53] έως σπάνιες.^[35] Εικόνα 14 Μετά την εξαίρεση του όγκου πρέπει να εκτελείται προσεκτικός και επιμελής έλεγχος της περιτοναϊκής κοιλότητος προς αναζήτηση άλλων σύγχρονων ιδίας ή άλλης ιστικής φύσεως νεοπλασιών ή/και  μεταστάσεων στο ήπαρ και στην υπόλοιπη κοιλία. Εικόνα 3, Εικόνα 4.

 

Η εκπυρήνηση του όγκου δεν αποτελεί ορθή χειρουργική επιλογή, διότι οι όγκοι αυτοί στερούνται πραγματικής κάψας και η όλη επέμβαση είναι ανεπαρκής μέσα στα πλαίσια της ογκολογικής χειρουργικής. Τελευταίως χρησιμοποιείται και η θωρακο-λαπαρο-ενδοσκοπική χειρουργική για μικρού μεγέθους  στρωματικούς όγκους του οισοφάγου ή του στομάχου, χωρίς όμως η τεχνική αυτή να έχει καθιερωθεί απολύτως. Καλόν είναι να υπενθυμίζεται ότι και στην τεχνική αυτή πρέπει να τηρούνται απαρέγκλιτα οι κανόνες της ογκολογικής χειρουργικής και για το λόγο αυτό αποθαρρύνεται η εφαρμογή της  στην εκτομή μεγάλων όγκων. 

Πλήρης εξαίρεση του όγκου επιτυγχάνεται στη πλειονότητα των ασθενών. Όμως, η υποτροπή της νόσου, παρά την πλήρη εκτομή του όγκου, είναι συνήθης. Σε μία μελέτη ο μέσος χρόνος επιβίωσης των ασθενών  με πλήρη εκτομή του όγκου ήταν 66 μήνες έναντι 22 μηνών στους ασθενείς που δεν επετεύχθη πλήρης εκτομή του όγκου ή ο όγκος ήταν μη εξαιρέσιμος.^[53] Σε προσχεδιασμένη  ανάλυση  200 ασθενών με GISTs, 80 ασθενείς υπέστησαν πλήρη εκτομή του όγκου χωρίς να υπάρχουν μεταστάσεις  και  σε 32 ασθενείς (40%) η νόσος υποτροπίασε σε δύο χρόνια. Σε 44 ασθενείς (55%) ο μέσος χρόνος επιβίωσης ήταν  δύο χρόνια. Η ολική 5ετής επιβίωση στους 200 ασθενείς ήταν 35%.^[53] Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρονται και σε άλλη μελέτη  191 ασθενών με ολική 5ετή επιβίωση 28%.^[187] Στη μελέτη αυτή το σύνολο των  ασθενών είχε υποστεί πλήρη εκτομή του όγκου και η νόσος υποτροπίασε σε 90% των περιπτώσεων, μετά μ.ο. παρακολούθησης 5.5 ετών, και αφορούσε τοπική υποτροπή, ενδοκοιλιακή διασπορά και μεταστάσεις.^[187] Εικόνα 21.

Ο μέσος χρόνος εμφάνισης της υποτροπής κυμαίνεται μεταξύ 18 και 24 μηνών.^[53,187] Η πρώτη υποτροπή λαμβάνει χώρα εντός της κοιλίας και αφορά το περιτόναιο ή/και το ήπαρ. Οι περιτοναϊκές μεταστάσεις τείνουν να εντοπίζονται στο έντερο, το μεσεντέριο, το επίπλουν και το οπισθοπεριτόναιο. Η 5ετής επιβίωση μετά την αφαίρεση της τοπικής νόσου είναι περίπου 50%.^[53,187] Κατά το χρόνο υποτροπής της νόσου 2/3 των ασθενών έχουν ηπατικές μεταστάσεις και 1/2 των ασθενών περιτοναϊκή νόσο.^[53] Εξωπεριτοναϊκές μεταστάσεις (πνεύμονες, οστά) λαμβάνουν χώρα αργότερα στην πρόοδο της νόσου. Η χειρουργική θεραπεία παίζει μικρό ρόλο στη διάχυτη υποτροπιάζουσα νόσο. Αφαίρεση των μεταστάσεων θα συνοδευθεί από νέες μεταστάσεις. Σημειωτέον, η περιτοναϊκή νόσος είναι περισσότερο εκτεταμένη από εκείνη που αποκαλύπτεται στις απεικονιστικές εξετάσεις. Η μεταστατική νόσος στο ήπαρ είναι συνήθως πολυεστιακή, αλλά σε 26% των περιπτώσεων είναι χειρουργήσιμη.^[204] Εν τούτοις όμως,  όλοι οι ασθενείς θα αναπτύξουν νέες μεταστάσεις επακολούθως της ηπατεκτομής.

Η αντιμετώπιση της υποτροπής της νόσου (τοπικής και μεταστατικής) περιλαμβάνει διάφορα μέτρα που για λόγους περιγραφικούς και αποτελέσματος θα  διαχωρισθούν στην περίοδο πριν και μετά την εφαρμογή των αναστολέων της τυροσινικής κινάσης, χωρίς αυτό να αποκλείει την προσφυγή σε παλαιότερα μέτρα αντιμετωπίσεως της νόσου, επί αποτυχίας ή αναπτύξεως ανθεκτικότητας στα  μοντέρνα φάρμακα της τελευταίας δεκαετίας.

Πριν από το έτος 2000 η αντιμετώπιση της μεταστατικής νόσου των GISTs ήταν χειρουργική και αφορούσε την εξαίρεση της μακροσκοπικής νόσου. Η επιλογή των ασθενών στηριζόταν σε ορισμένα ευνοϊκά κριτήρια, ενδοηπατικά (μικρός αριθμός, κατανομή, χρόνος >2 χρόνια από την κύρια επέμβαση, μέγεθος >10 cm)  και εξωηπατικά (γενική κατάσταση, παρουσία ή απουσία  εξωηπατικής νόσου, αξιολόγηση ωφελιμότητας επεμβάσεως). Σε μελέτη 131 ασθενών με GIST ή λειομυοσάρκωμα του λεπτού εντέρου, 34 ασθενείς υποβλήθηκαν σε ηπατεκτομή και αφαίρεση όλης της ηπατικής μεταστατικής νόσου. Η επιβίωση στον 1^ο,3^ο και 5^ο χρόνο ήταν 88%, 58% και 30% αντιστοίχως. Ο μ. xρόνος μεταξύ εμφανίσεως της αρχικής νόσου και εκδηλώσεως της ηπατικής νόσου ήταν 39 μήνες.^[204]

Η συστηματική χημειοθεραπεία με διάφορα φάρμακα (λιποσωματική δοξορουβικίνη, ιφωσφαμίδη, μιτομυκίνη, δακαβαρζίνη, σισπλατίνη, μιτοξανθρόνη,  υδροχλωρική βινπλαστίνη, επιρουβικίνη και τεμοζολομίδη) σε συνδυασμό ή μη , έχει αποδώσει φτωχά αποτελέσματα^[205,206] που κυμαίνονται από 0-15%^[35] και κατά συνέπεια ο ρόλος της στην αντιμετώπιση ασθενών με GIST είναι περιορισμένος. Βέβαια στις περισσότερες αναφορές δεν γίνεται διάκριση μεταξύ των GISTs και των λειομυοσαρκωμάτων. Σε μία μελέτη τα επιτυχή αποτελέσματα της συστηματικής χημειοθεραπείας σε 21 περιπτώσεις με GISTs περιορίσθηκαν σε ποσοστό 4.8% των ασθενών.^[207] Τα στοιχεία  αυτά και μόνο μαρτυρούν τη δυσίατη φύση των GISTs και τη φτωχή ανταπόκριση τους στα συνήθως μυελοτοξικά χημειοθεραπευτικά φάρμακα. Πιθανολογείται ότι, η μικρή ανταπόκριση στην συμβατική χημειοθεραπεία οφείλεται στην έκφραση από μέρους των GISTs διαφόρων πολυφαρμακευτικής αντιστάσεως πρωτεϊνών και της p-γλυκοπρωτεϊνης (MDR και P-gl).^[208]

Η ενδοπεριτοναϊκή υπερθερμική χημειοθεραπεία έχει θέση στην αντιμετώπιση της ενδοπεριτοναϊκής διασποράς της νόσου, η οποία ως γνωστό συνοδεύεται από κακή πρόγνωση. Σημειωτέον, ότι το υπάρχον ενδοπεριτοναϊκό καρκινικό φορτίο καθορίζεται από τον αριθμό των ενδοπεριτοναϊκών εμφυτεύσεων και από τη διάμετρο της μεγαλύτερης εξ αυτών. Ως υψηλού όγκου καρκινικό φορτίο καθορίζεται εκείνο των, οιουδήποτε μεγέθους, 20 εμφυτεύσεων  ή των 10 εμφυτεύσεων και με διάμετρο μίας τουλάχιστον εμφυτεύσεως ≥ 5cm. Το ενδοπεριτοναϊκό καρκινικό φορτίο αποτελεί κακό προγνωστικό δείκτη με μ. ο. επιβίωσης, από τη στιγμή που θα διαγνωσθεί, τους 13 μήνες. Σε μία μελέτη 33 περιπτώσεων GISTs η διετής επιβίωση ανήλθε σε 82% για τις περιπτώσεις χαμηλού φορτίου και 24% για τις περιπτώσεις υψηλού φορτίου.^[209]

Γενικά, η ενδοπεριτοναϊκή υποτροπή της νόσου είναι υψηλή και συνοδεύεται από χαμηλή επιβίωση. Η κυτταρομειωτική χειρουργική μαζί με την ενδοπεριτοναϊκή υπερθερμική χημειοθεραπεία φαίνεται να βελτιώνει τον έλεγχο της νόσου και την γενική επιβίωση. Η μετεγχειρητική ενδοπεριτοναϊκή χρήση της μιτοξανθρόνης (mitoxanthrone), αφού προηγηθεί η κυτταρομειωτική επέμβαση, φαίνεται ότι είναι εφικτή και ασφαλής τεχνική με μικρό ποσοστό τοπικών επιπλοκών (9%).^[210] Σε μία σειρά 54 ασθενών με ενδοπεριτοναϊκή υποτροπή σαρκώματος και εφαρμογή της ανωτέρω θεραπείας, στους ασθενείς με στάδιο ΙΙ της νόσου (ενδοπεριτοναϊκή διασπορά μόνο) η 5ετής επιβίωση ήταν 46%, ενώ στους ασθενείς με στάδιο ΙΙΙ (ενδοπεριτοναϊκή διασπορά και ηπατικές μεταστάσεις) η 5ετής επιβίωση ήταν 5%. Η νόσος υποτροπίασε σε ποσοστό 83% των ασθενών και ο μ. χρόνος υποτροπής  ήταν 11 μήνες.^[210] Κατά συνέπεια η ενδοπεριτοναϊκή χημειοθεραπεία μπορεί να παράσχει κάποια οφέλη σε ασθενείς με ενδοπεριτοναϊκή νόσο και ίσως σε ασθενείς με νόσο ανθεκτική στη χρήση των αναστολέων της τυροσινικής κινάσης, όπως θα δούμε κατωτέρω.

Ο εμβολισμός ή/και ο χημειοεμβολισμός στην αντιμετώπιση της μεταστατικής νόσου στο ήπαρ έχει κάποια θέση δεδομένου ότι, οι ηπατικές μεταστάσεις χαρακτηρίζονται από έντονη αγγείωση. Οι περιπτώσεις εκείνες στις οποίες υπάρχει αντένδειξη χειρουργικής επεμβάσεως ή ανθεκτικότητα στη συστηματική  χημειοθεραπεία με ανδριαμυκίνη ή/και ιφωσφαμίδη ή ανθεκτικότητα στους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης, ο εμβολισμός των ηπατικών μεταστάσεων, σε συνδυασμό ή μη, με περιοχική (ενδοηπατική) χημειοθεραπεία (polivinyl alcohol sponge particles + cisplatinum + vinblastine) έχει προσφέρει πλήρη ή μερική ανακούφιση (>50%) που διαρκεί κατά μέσο όρο 12 μήνες (εύρος 8-31 μήνες) με μικρό ποσοστό  παρενεργειών (έντονο άλγος δ. υποχονδρίου, θετική ηπατική βιολογία, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, αιματολογικές διαταραχές, παραλυτικός ειλεός). H θεραπεία αφορά δύο συνεδρίες με μεσοδιάστημα 4 εβδομάδων.^[211] Σε άλλη μελέτη 24 ασθενών με μεταστατική ηπατική νόσο, σε 16 ασθενείς (60%) υπήρξε θετική απάντηση στον εμβολισμό της ηπατικής αρτηρίας, εκπεφρασμένη με  θετικά ραδιογραφικά ευρήματα (μείωση του μεγέθους >25% ή  νέκρωση του όγκου >50%) και η συνολική επιβίωση σε 1, 2, και 3 χρόνια ανήλθε σε 62%, 41% και 29% αντιστοίχως. Ασθενείς με θετικά  ραδιολογικά ευρήματα επέζησαν επί μακρότερον (63 μήνες) έναντι εκείνων με αρνητικά ραδιολογικά ευρήματα (19 μήνες). Επίσης, ασθενείς με ηπατική νόσο λόγω GIST επέζησαν επί μακρότερο (36 μήνες) έναντι εκείνων με ηπατική νόσο λόγω λειομυοσαρκώματος (18 μήνες).^[212]

   Ο ρόλος της ραδιοθεραπείας στην αντιμετώπιση της μεταστατικής νόσου των GISTs κρίνεται αμφιβόλου αξίας, ιδιαίτερα στην εποχή της χρήσεως των αναστολέων της τυροσινικής κινάσης. Ενδείκνυται μόνο σαν ανακουφιστικό μέσο από το άλγος και τα πιεστικά φαινόμενα ενός μεγάλου όγκου, καθηλωμένου στη λεκάνη ή το κοιλιακό τοίχωμα ή στη περίπτωση αιμορραγούντος όγκου, που μπορεί, όμως, να οριοθετηθεί. Επίσης, η ραδιοθεραπεία μπορεί να αποβεί επωφελής στη μείωση του κινδύνου τοπικής υποτροπής της νόσου επί εντοπίσεως των GISTs στο ορθό.^[213]

 Γενικά, η εικόνα της ενδοκοιλιακής διασποράς της νόσου είναι τόσο εκτεταμένη, ώστε να μην επιδέχεται ακτινοθεραπείας, γνωστού όντος των τοξικών συνεπειών της ακτινοβολίας στα υπόλοιπα ενδοκοιλιακά όργανα (νεφροί, ήπαρ, σπλήν,έντερο).

Από το έτος 2000 και εντεύθεν, ως πρώτης γραμμής θεραπεία στην αντιμετώπιση της μεταστατικής νόσου (τοπική υποτροπή, ενδοκοιλιακή διασπορά, ηπατική νόσος) χρησιμοποιούνται οι αναστολείς της τυροσινικής κινάσης, με πρώτο την ιματινίμπη (κωδ. SΤΙ 571). Φυσικά υπάρχουν και εξαιρέσεις, όπως ασθενείς με πρωτοπαθή όγκο και χαμηλό φορτίο μεταστατικής νόσου, οι οποίοι θα πρέπει να θεωρούνται υποψήφιοι χειρουργικής θεραπείας αρχικά, ιδιαίτερα μάλιστα εάν είναι συμπτωματικοί.  Στις ανθεκτικές περιπτώσεις έναντι της ιματινίμπης, ως δεύτερης γραμμής φάρμακο χρησιμοποιείται η σανιτινίμπη (κωδ. SU 11248), ουσία η οποία τυγχάνει αναστολέας των ΚΙΤ, PDGFRa, VEGFR και FMS-3 (Flt-3) υποδοχέων. Σε ασθενείς που δεν απαντούν στη χρήση των αναστολέων της τυροσικής κινάσης η αντιμετώπιση της περαιτέρω προόδου της μεταστατικής νόσου εναπόκειται στα προαναφερθέντα ανακουφιστικά μέτρα, που υφίσταντο και πριν τη χρήση των μοριακών  αναστολέων (κυτταρομειωτική επέμβαση, ενδοπεριτοναϊκή υπερθερμική χημειοθεραπεία, εμβολισμός ηπατικής αρτηρίας, χρήση ραδιοσυχνοτήτων).

Η ανταπόκριση στη θεραπεία με ιματινίμπη ανέρχεται σε 45% των ασθενών και η επιτυγχανόμενη σταθεροποίηση της νόσου σε 30%,^[214-216]  η δε 2ετής επιβίωση των ασθενών με μεταστατική νόσο ανέρχεται σε 70%, εν αντιθέσει με την περίοδο πριν την εισαγωγή της ιμανιτίμπης, που ο μ.ο. επιβίωσης μετά την χειρουργική επέμβαση για μεταστατική νόσο ήταν 15 μήνες.^[216]

Η λογική του συνδυασμού χειρουργικής θεραπείας και ταυτόχρονης χορήγησης  ιματινίμπης στη μεταστατική νόσο έγκειται στην ωφέλεια ορισμένων ασθενών που απορρέει από την χειρουργική αφαίρεση μερικών ανθεκτικών κλώνων, γεγονός που διευκολύνει στη συνέχεια την καλύτερη ανταπόκριση της νόσου στη δράση του φαρμάκου, καθ’ όσον είναι γνωστό, ότι σε αυτές τις περιπτώσεις  το φάρμακο από μόνο του σπανίως επιτυγχάνει πλήρη ανταπόκριση και ο μέσος χρόνος προόδου της νόσου με το φάρμακο μόνο είναι 2 χρόνια.^[216]
 
Γενικά, στο ερώτημα κατά πόσο ο ασθενής με μεταστατική νόσο , όντας σε θεραπεία με ιματινίμπη, θα πρέπει να υποβάλλεται περαιτέρω σε χειρουργική επέμβαση έχει διαπιστωθεί, ότι επιλεγμένες περιπτώσεις με μεταστατική νόσο και ανταπόκριση στο φάρμακο ή μονοεστιακή μεταστατική νόσο και ανθεκτική στο φάρμακο έχουν να ωφεληθούν από την χειρουργική θεραπεία, αφού προηγηθεί η χορήγηση του φαρμάκου τουλάχιστον για ένα εξάμηνο και συνεχισθεί η θεραπεία με το φάρμακο μετεγχειρητικώς.
Αντιθέτως, σε πολυεστιακή μεταστατική νόσο ανθεκτική στη χορήγηση του φαρμάκου αντενδείκνυται η χειρουργική θεραπεία και η υποομάδα αυτή των ασθενών θα πρέπει να τεθεί υπό κλινική μελέτη θεραπείας με συνδυασμό άλλων παλαιότερων ή νεότερων φαρμάκων.^[217] Άλλως, τον λόγο έχουν άλλα μέσα, όπως η καταστροφή των ηπατικών μεταστάσεων με ραδιοσυχνότητες (RDF Avulsion) και ο εμβολισμός της ηπατικής αρτηρίας.^[212]

Η επιτυχία της ιματινίμπης στη θεραπεία των ασθενών με GISTs καθορίζεται από την πρόοδο της νόσου, παρά από την σμίκρυνση του υπάρχοντος όγκου. Όταν η μεταβολική και ανατομική απεικόνιση συνδυασθεί, οι GISTs που ανταποκρίνονται στη θεραπεία μπορεί να παραμένουν σταθεροί σε μέγεθος, αλλά να δείχνουν άλλα  σημεία ανταποκρίσεως στη θεραπεία, όπως η νέκρωση του όγκου.^[218] Χρησιμοποιώντας τα κριτήρια αυτά, 12% των ασθενών με GISTs, που ευρίσκονται σε θεραπεία με ιματινίμπη, δείχνουν πρωτογενή αντίσταση, δηλαδή αντίσταση εντός των πρώτων τριών μηνών από την έναρξη της θεραπείας,^[218] ή ανεπάρκεια αναστολής της περαιτέρω προόδου της νόσου. Δευτερογενής ή όψιμη αντίσταση (μετά το πρώτο τρίμηνο) συμβαίνει σε ασθενείς, οι οποίοι κάτω από τη δράση του φαρμάκου αρχικά έδειξαν σημεία σταθεροποίησης της νόσου και στη συνέχεια ανέπτυξαν αντίσταση. Δυστυχώς, οι περισσότεροι ασθενείς, οι οποίοι δείχνουν ανταπόκριση στη θεραπεία, στη συνέχεια αναπτύσσουν δευτερογενή αντίσταση. ^[219-220]

Σε ασθενείς που ανέπτυξαν  αντίσταση στο φάρμακο, ανευρέθησαν μεταλλάξεις σε ποσοστό 46%.  Οι περισσότερες από αυτές αφορούσαν το εξόνιο 17 του ΚΙΤ γονιδίου, το οποίο κωδικογράφει την ΤΚ ΙΙ περιοχή της  c-kit τυροσινικής κινάσης.^[219] Ο μηχανισμός αναπτύξεως  πρωτογενούς και δευτερογενούς αντίστασης στην ιματινίμπη  είναι άγνωστος και διερευνάται επί του παρόντος. Είναι πιθανό η θέση μετάλλαξης του ΚΙΤ γονιδίου να καθορίζει την κινητική του c-kit αναστολέως. Εικάζεται επίσης, ότι υποτροπιάζοντες όγκοι, μετά από την αρχική αντίδραση στην θεραπεία με ιματινίμπη,  υφίστανται κλωνική επιλογή για κύτταρα που κωδικογράφουν μία kit μετάλλαξη  σε μία περιοχή ανθεκτική στη δράση της ιματινίμπης, όπως η ATP δεσμευτική περιοχή. Διαφορετικά, δευτερογενής αντίσταση μπορεί να αναπτυχθεί μέσω ενεργοποιήσεως  άλλων μοριακών  μηχανισμών (activation of pathways located downstream or in parallel of KIT).

Υπάρχει η γνώμη, ότι η πολυεστιακή αντίσταση της μεταστατικής νόσου στην ιματινίμπη μπορεί να αντιμετωπισθεί με έτερο αναστολέα της τυροσινικής κινάσης, τη σανιτινίμπη, η οποία εμφανίζει δραστηριότητα στους GISTs εκείνους οι οποίοι φιλοξενούν δευτερογενείς μεταλλάξεις ανθεκτικές στην ιματινίμπη.^[221] Σε μία ομάδα ασθενών με ανθεκτικούς GISTs στη θεραπεία με ιματινίμπη, η χορήγηση σανιτινίμπης επέφερε σταθεροποίηση της νόσου ή μερική ανταπόκριση σε 22% και 6% των ασθενών αντιστοίχως.^[222] Κλιμακούμενο δοσολογικό σχήμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί, καθόσον έχει βρεθεί ότι επιβραδύνει την πρόοδο της νόσου.

Ένας αριθμός άλλων μοριακών αναστολέων ευρίσκεται στο στάδιο της έρευνας, οι οποίοι αντιδρούν με διαφορετικά τμήματα ή μέρη της ΚΙΤ πρωτεϊνης, σε τρόπον ώστε η ανάπτυξη αντιστάσεως σε ένα εξ αυτών να μην αποκλείει τη δράση των άλλων. Περαιτέρω κατανόηση του μηχανισμού αντιστάσεως στην ιματινίμπη θα συμβάλλει στη επιβράδυνση ή πρόληψη του φαινόμενου  αυτού, επιπροσθέτως προς τη χρήση άλλων στοχευμένων θεραπειών.^[219]

Η ιδεώδης δόση της ιμανιτίμπης δεν έχει καθορισθεί μέχρι σήμερα, αλλά 400 mg ημερησίως θεωρούνται ως η κατάλληλη εναρκτήρια δόση. Μελέτες έχουν δείξει ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στην αρχική δόση των 400 mg άπαξ ή δις ημερησίως. Σε μία μελέτη, όμως, διαπιστώθηκε, ότι η χορήγηση 400 mg δις ημερησίως επιτυγχάνει σημαντική αναστολή της περαιτέρω προόδου της νόσου και συνεπώς μεγαλύτερο χρόνο ελεύθερης νόσου επιβίωση (progress free  survival ‘PFS’).^[216] Ευνόητον είναι ότι οι σημειωθείσες παρενέργειες ήταν του ίδιου βαθμού, αλλά η τοξικότητα του φαρμάκου ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα χορηγήσεως  διπλής δόσεως του φαρμάκου.

Η συμπληρωματική προφυλακτική χρήση της ιματινίμπης στην τοπική νόσο αξιολογείται τρεχόντως και μάλιστα η πρόταση λήψεως μίας δόσεως 400 mg ημερησίως για 12 μήνες σε πλήρως εξαιρεθέντες αλλά υψηλού κινδύνου όγκους, όπως λχ: μέγεθος όγκου >10 cm, πολλαπλοί όγκοι μεγέθους >5cm, ενδοπεριτοναϊκή ρήξη ή αιμορραγία του όγκου.^[223]

Ελάχιστα είναι γνωστά για την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στους ΚΙΤ (-) GISTs, οι οποίοι συμποσούνται σε 5% του συνόλου αυτών, αλλά φαίνεται να υπάρχει κάποια ωφέλεια. ^[224]

Πολλές εναλλακτικές πρακτικές υπάρχουν, όπως έχουμε αναφέρει πιό πάνω, στην παρακολούθηση της ανταποκρίσεως της πορείας της νόσου στη θεραπεία με ιματινίμπη. Η αξονική τομογραφία είναι η προτιμώμενη μέθοδος η οποία παρέχει πληροφορίες σχετικά με το μέγεθος του όγκου και την πυκνότητα αυτού. Το μέγεθος από μόνο του είναι αναξιόπιστη πληροφορία. Καλύτερος δείκτης είναι η πυκνότητα του όγκου.^[225] Όγκοι ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία μεταβάλλονται από αγγειοβριθείς και ανομοιογενείς σε υποσθενικούς και ομοιογενείς. Η θεραπευτική ανταπόκριση στο φάρμακο μπορεί επίσης να ελεγχθεί στην αρχή της θεραπείας, εντός των πρώτων δύο εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας, με ¹⁸FDG-PET Scan δια της ελαττωμένης πρόσληψης της ραδιοσημασμένης γλυκόζης. Επιπροσθέτως και η MRI παρέχει πληροφορίες σχετικά με τον όγκο, την αγγείωση  και την πυκνότητα του.^[226]

Η πιθανότητα ανάπτυξης αντιστάσης στο φάρμακο είναι ανάλογη προς το μέγεθος του εναπομένοντος ζωτικού ιστού του όγκου μετά το τέλος της θεραπείας. Συνεπώς άπαξ επισυμβεί η μέγιστη απάντηση στο φάρμακο (2-6 μήνες μετά τη θεραπεία) αξιολογούμε τον άρρωστο για χειρουργική επέμβαση. Εν συνεχεία η θεραπεία με ιματινίμπη συνεχίζεται μετεγχειρητικώς με σκοπό την  καθυστέρηση ή την αποφυγή υποτροπής της νόσου, αν και η ιδεώδης διάρκεια της θεραπείας παραμένει άγνωστη. Μία πρόσφατη μελέτη έδειξε αύξηση της προόδου της νόσου, όταν διακόπηκε το φάρμακο.^[227]

Συνέχεια (θ. Γενικές οδηγίες)

Στρωματικοί όγκοι του πεπτικού (ζ. ΠΡΟΓΝΩΣΗ)

Πίσω (στ. Διαφορική διάγνωση)

ΠΡΟΓΝΩΣΗ  [ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ]

Πολλές μελέτες έχουν γίνει σε μία προσπάθεια  διαβάθμισης και πρόγνωσης της βιολογικής συμπεριφοράς των GISTs . Οι πλέον χρήσιμοι κλινικοπαθολογικοί παράγοντες είναι: το στάδιο της νόσου, η εντόπιση και το μέγεθος του όγκου, η παρουσία και ο βαθμός νεκρώσεως του όγκου, η κυτταροβρίθεια,  η κυτταρική  (πυρηνική) πολυμορφία και η μιτωτική δραστηριότητα. 

Το προχωρημένο στάδιο ή η έκταση της νόσου με ενδοκοιλιακή διασπορά ή/και ηπατικές μεταστάσεις αποτελεί δείκτη ελαττωμένης επιβίωσης^[52]

Η εντόπιση του όγκου αποτελεί, κατά πολλούς συγγραφείς, σημαντικό προγνωστικό παράγοντα.^{[39-46,165,178-180]} 

Οι όγκοι οι εντοπιζόμενοι στον οισοφάγο διαγιγνώσκονται κάπως όψιμα και τείνουν να έχουν κακή έκβαση, λόγω υψηλού κινδύνου κακοήθους συμπεριφοράς.^[44] 
Οι όγκοι οι εντοπιζόμενοι στο στόμαχο έχουν καλύτερη πρόγνωση από τους, ιδίου μεγέθους, όγκους του λεπτού εντέρου, ώστε να προτείνονται διαφορετικά διαγνωστικά κριτήρια,^{[39-41,179,180]}   αν και αυτό δεν έχει επιβεβαιωθεί σε άλλες μελέτες.^[146] 
Οι στρωματικοί όγκοι του 12/λου σε ποσοστό ≥ 50% είναι καλοήθεις. Το πλείστον των 12/λικών όγκων εντοπίζονται στην 2^η μοίρα του 12/λου και πιέζουν ή διηθούν το πάγκρεας.^[177] 
Οι όγκοι οι εντοπιζόμενοι στο κόλον  είναι τόσο σπάνιοι^[165] που δεν προσφέρονται για στατιστική ανάλυση, αλλά η σχέση καλοήθους-κακοήθους όγκου είναι 1:2.^[42] Οι όγκοι οι εντοπιζόμενοι στην σκωληκοειδή απόφυση, όσοι έχουν αναφερθεί, είναι καλοήθεις.^[50] Οι όγκοι οι εντοπιζόμενοι στο ορθό είναι ενδοτοιχωματικοί και ενίοτε μισχωτοί. Συνήθως υποτροπιάζουν, ιδιαίτερα μετά από ανεπιτυχή χειρουργική επέμβαση και θα πρέπει ευθύς εξ αρχής να αντιμετωπίζονται ριζικά,^[1,43] καθόσον, όπως αναφέραμε, σε ένα βαθμό υποτροπιάζουν και μεθίστανται συχνά.^[181] 
Οι όγκοι οι εντοπιζόμενοι στο επίπλουν είναι λιγότερο επιθετικοί από τους όγκους τους εντοπιζόμενους στο μεσεντέριο.^[45] 
Ο αναφερόμενος αριθμός GISTs σε άλλες θέσεις είναι σχετικά μικρός και η έκβαση στους ασθενείς αυτούς ανεξακρίβωτη.

Υπάρχει η γενικώς αποδεκτή άποψη, ότι για όλους τους GISTs οιασδήποτε εντόπισης τα σημαντικότερα προγνωστικά κριτήρια, όσον αφορά την επιθετικότητα του όγκου (τοπική υποτροπή, μεταστατικό δυναμικό), είναι το μέγεθος  και ο μιτωτικός δείκτης του νεοπλάσματος.^{[7,39,53,182-186]} Σε παλαιότερες αναφορές οι όγκοι διεκρίνοντο, βάσει των ανωτέρω δύο κριτηρίων, σε καλοήθεις, οριακούς και κακοήθεις. 

Σήμερα υπάρχει απροθυμία στη χρήση του όρου «καλοήθης στρωματικός όγκος», δεδομένης της δυνητικά απρόβλεπτης κακοήθους συμπεριφοράς του. Έτσι μετά από γενική συναίνεση^[36] οι όγκοι σήμερα ταξινομούνται σε πολύ χαμηλού, χαμηλού, μέσου και υψηλού κινδύνου ως ακολούθως: Πολύ χαμηλού κινδύνου: μέγεθος <2 cm + <5 μιτώσεις /50 Μ.Ο.Π., χαμηλού κινδύνου: μέγεθος  2-5 cm + <5 μιτώσεις /50 Μ.Ο.Π., μέσου κινδύνου: μέγεθος <5 cm + 6-10 μιτώσεις /50 Μ.Ο.Π. ή μέγεθος  5-10 cm + <5 μιτώσεις /50 Μ.Ο.Π., υψηλού κινδύνου: μέγεθος  >5 cm + >5 μιτώσεις /50 Μ.Ο.Π. ή μέγεθος  >10 cm + οιοσδήποτε αριθμός μιτώσεων ή οιοδήποτε μέγεθος + >10 μιτώσεις /50 Μ.Ο.Π.. 

Μελέτες έχουν δείξει οτι ασθενείς με μέγεθος  όγκου <5 cm επιβίωσαν ή ήταν ελεύθεροι νόσου για περισσότερο χρόνο (κατά 1.5 έτος) απ’ ότι ασθενείς με μέγεθος όγκου 5-10 cm  (μέσος όρος επιβίωσης 19 μήνες) ή μέγεθος όγκου >10 cm (μ.ο.επιβίωσης 17 μήνες).^[187]

 

Είναι γνωστόν, ότι οι GISTs δείχνουν σταθερά μία επιθετική συμπεριφορά με υψηλά ποσοστά θανάτων οφειλόμενα  σε υποτροπή ή μεταστατική νόσο ^[53,186]  Αν και είναι δύσκολο να έχουμε πραγματική εικόνα, όσον αφορά την ιστοπαθολογική διαβάθμιση ενός όγκου, περίπου 50% των χαμηλής κακοήθειας όγκων υποτροπιάζουν. Από αυτούς 60% μεθίστανται σε άλλες ενδοκοιλιακές θέσεις ή στο ήπαρ ή και σε αμφότερα.^[183] Όλοι οι υψηλής κακοήθειας όγκοι υποτροπιάζουν και ποσοστό 80% αυτών μεθίστανται.^[183]

Η επιβίωση φαίνεται ότι εξαρτάται από την εντόπιση του όγκου. Σε μία μεγάλη μελέτη  η ολική 10ετής επιβίωση ήταν 48%. Για τους εντοπιζόμενους στο στόμαχο η επιβίωση ήταν 74% και στο λεπτό έντερο 17%.^[179] Ομοίως, σε  έτερη μελέτη 1004 στρωματικών όγκων, οι εντοπιζόμενοι στο στόμαχο είχαν καλύτερη πρόγνωση από εκείνους του λεπτού εντέρου, του παχέος εντέρου και του μείζονος επιπλόου-μεσεντερίου-περιτοναίου.^[39] Σε άλλη μελέτη ο μ.ο.επιβίωσης στους χαμηλής κακοήθειας  όγκους ήταν 8 χρόνια και στους υψηλής κακοήθειας όγκους 2 χρόνια. ^[183]

Οι περισσότεροι στρωματικοί όγκοι είναι χαμηλής κακοήθειας. Παρ’ όλα αυτά  φαίνεται, ότι όλοι οι GISTs έχουν την ικανότητα να ακολουθήσουν επιθετική βιολογική συμπεριφορά, δηλαδή σε όλους τους όγκους υποφώσκει βαθμός κακοήθους κλινικής συμπεριφοράς. Όμως, είναι δύσκολο να καθορισθεί  ποίοι χαμηλής κακοήθειας όγκοι θα συμπεριφερθούν επιθετικά,^[178] και τυγχάνει ιδιαίτερου ενδιαφέροντος το γεγονός, ότι όγκοι στερούμενοι κριτηρίων κακοήθειας μπορεί ενίοτε να μεταστούν,^[1,178] δηλαδή το μικρό μέγεθος και ο χαμηλός μιτωτικός δείκτης (ΜΙ) δεν προδικάζουν καλοήθη κλινική πορεία, δεδομένου ότι έχουν παρατηρηθεί θανατηφόροι περιπτώσεις με χαμηλής κακοήθειας όγκους, μεγέθους ~1 cm και Μ.Ι. 1 μίτωση/10 Μ.Ο.Π..^[183] Ένας μικρότερος αριθμός  όγκων είναι εμφανώς κακοήθεις και παρουσιάζουν χαρακτηριστικά τα οποία αποκαλύπτουν τάση επιθετικής συμπεριφοράς. Γι’αυτό είναι γενικά αποδεκτό, ότι όλοι οι  GISTs , εκτός από αυτούς που ανακαλύπτονται τυχαία ή είναι μεγέθους <1cm, θα πρέπει να θεωρούνται όγκοι χαμηλής κακοήθειας και σαν τέτοιοι να αντιμετωπίζονται και να παρακολουθούνται.^[36]

Άλλα ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά που έχουν αξιολογηθεί σαν εν δυνάμει προγνωστικά κριτήρια περιλαμβάνουν την κυτταροβρίθεια του όγκου, τη ρήξη του όγκου και την διήθηση και εξέλκωση του υπερκείμενου του όγκου βλεννογόνου. 
Η χαμηλή κυτταροβρίθεια, καίτοι έχει συνδυασθεί με καλύτερη πρόγνωση,^[40,180] είναι δύσκολο να βρει κλινική εφαρμογή και έτσι δεν έχει τύχει γενικής αποδοχής. 
Η ρήξη του όγκου, πρίν ή κατά την επέμβαση, συνιστά κακό προγνωστικό δείκτη με τάση ενδοκοιλιακής διασποράς της νόσου. Η ολική επιβίωση των 17 μηνών εγγίζει εκείνη της ατελούς εκτομής του όγκου που είναι 21 μήνες.^[187]  
Η διήθηση του βλεννογόνου χαρακτηριζόμενη από διήθηση νεοπλασματικών κυττάρων ανάμεσα στα αδενικά στοιχεία είναι ασυνήθης και συνοδεύεται από δυσμενή πρόγνωση.^[40,41,180]  
Αυτό δεν πρέπει να συγχέεται με την εξέλκωση του βλεννογόνου, η οποία είναι συνήθης και δεν έχει αποδειχθεί, σε βάση ρουτίνας, να έχει κάποια προγνωστική αξία, παρά τα περί του αντιθέτου των ευρημάτων σε μία μελέτη με στρωματικούς όγκους του στομάχου.^[146] Σημειωτέον, ότι σε αυτή την πολυπαραμετρική μελέτη ο μόνος ανεξάρτητος παράγοντας, ο οποίος διατήρησε την προγνωστική του αξία, ήταν το μέγεθος του όγκου.

Οι μεταλλάξεις ΚΙΤ έχουν αξιολογηθεί σαν προγνωστικοί παράγοντες με την έννοια ότι, η παρουσία τους είναι χαρακτηριστικά επιθετικής και κακοήθους συμπεριφοράς του όγκου  και μάλιστα συσχέτησαν τις μεταλλάξεις στο εξόνιο 11 σαν ισχυρό προγνωστικό παράγοντα.^[188-190] 
 Όμως, όπως έχουμε αναφέρει πιό πάνω, >90% των GISTs έχουν KIT ή PDGFRa μεταλλάξεις και η παρουσία τους ή η απουσία τους από μόνες τους  δεν προοιωνίζουν κακοήθη ή καλοήθη συμπεριφορά.^[14,20-23] 
 Όπως έχει διαπιστωθεί σε ορισμένες μελέτες, οι μεταλλάξεις δεν περιορίζονται σε μεγάλου μεγέθους όγκους με υψηλό μιτωτικό δείκτη,^[20,21] αλλά παρατηρούνται και σε μικρού μεγέθους όγκους (<1cm) με χαμηλή μιτωτική δραστηριότητα,^[21] τούτου πιθανόν οφειλομένου στη συσσώρευση δευτερογενών κυτταρογενετικών ανωμαλιών ή μοριακών μεταβολών, οι οποίες δυνατόν να συνοδεύονται από επιθετική κλινική συμπεριφορά του όγκου.^[13]

Άλλοι πιθανοί προγνωστικοί παράγοντες που έχουν μελετηθεί είναι ο δείκτης κυτταρικού πολλαπλασιασμού Κi-67 (MIB),^{[144,191,192]} η έκφραση των ογκοπρωτεϊνών p53,^[192-194] bcl-2,^[192,194] p16 INK4,^[195] c-myc^[192] και VEGF ’’αγγειοενδοθηλιακός αυξητικός παράγων’’^[196] και η δραστηριότητα της τελομεράσης. 

 

Την τελευταία εικoσαετία άρχισε να χρησιμοποιείται, μέσα στα πλαίσια μελέτης των ‘’παράξενων’’^[2] αυτών όγκων, η ανάλυση των πυρήνων των νεοπλασματικών κυττάρων προς καθορισμό της μέσης περιεκτικότητας σε DNA και συνακολούθως της πλοειδικότητας του όγκου με την χρήση διάφορων τεχνικών ( Flow cytometric analysis, Computerized static image analysis, Tritiated thymidine labeling index, Silver stained nucleolar organizer regions). 
 Eπί πλέον η μέτρηση του πυρηνικού πολλαπλασιασμού των νεοπλασματικών κυττάρων με την χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων (PC10,MIB-1,Ki-S5) έναντι πυρηνικών αντιγόνων κυτταρικού πολλαπλασιασμού (Ki-67, PCNA) οδήγησε στην εξαγωγή του δείκτου TPI (Tumor Proliferation Index) και έγινε προσπάθεια αξιολόγησης του δείκτου αυτού, επιπροσθέτως προς τον μιτωτικό δείκτη και το μέγεθος του όγκου, σαν προγνωστικού παράγοντα στην βιολογική συμπεριφορά του όγκου. 
Από μία μελέτη σε γαστρικούς στρωματικούς όγκους βρέθηκε διαφορετική μέση τιμή δεικτών για τις καλοήθεις, οριακές και κακοήθεις μορφές όγκου (11%, 16% και 34.5% αντιστοίχως), όπως επίσης διαφορετικές μέσες τιμές δεικτών για τους κακοήθεις μεταστατικούς (44%) από τους αντίστοιχους μη μεταστατικούς όγκους (12%). Ουδεμία διαφορά διαπιστώθηκε στις μέσες τιμές των δεικτών μεταξύ ατρακτοκυτταρικών και επιθηλιοειδών μορφών των όγκων.^[197] 
Υπό την έννοια αυτή, η μέτρηση του δείκτου πυρηνικού πολλαπλασιασμού των στρωματικών όγκων θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί στην καθημερινή πρακτική σαν δυνητικός προγνωστικός δείκτης του μεταστατικού δυναμικού του όγκου, αλλά όχι και σαν δείκτης της βιολογικής συμπεριφοράς του όγκου. Όμως σε μία μελέτη, η αύξηση του δείκτου Ki-67  σε >10% των πυρήνων συνοδεύθηκε με δυσμενή πρόγνωση, όσον αφορά την ολική επιβίωση,^[191] αν και η παρατήρηση αυτή δεν έχει επιβεβαιωθεί σε άλλες μελέτες^.[40,192]  
Γενικά, επειδή ο δείκτης Ki-67 είναι παρόμοιος του μιτωτικού δείκτη, απαιτείται περαιτέρω έρευνα προς προσδιορισμό της ανωτερότητας ενός εκάστου στο καθορισμό της πρόγνωσης της νόσου. Όσον αφορά την πλοειδικότητα του όγκου η ανευπλοειδία είναι ένας δείκτης κακοήθειας. ^{[192,198,199]}

 

Η ογκοκατασταλτική πρωτεϊνη p53 και η αντιαποπτωτική πρωτεϊνη bcl-2  έχουν επισύρει την προσοχή σαν προγνωστικοί δείκτες, επειδή εμπλέκονται στην αποκατάσταση του DNA και στον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Η απώλεια του p53 προάγει την μετατροπή, ενώ η bcl-2 αναστέλλει την απόπτωση και αυξάνει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Ο δείκτης  p53 σχετίζεται ευθέως με τα καθιερωμένα προγνωστικά κριτήρια κακοήθειας και ιδιαίτερα με τους μεταστατικούς στρωματικούς όγκους.^[193,200] 

Αμφίσημα τα αποτέλεσματα όσον αφορά την αξία του δείκτου bcl-2, που κατ’ άλλους έχει προγνωστική αξία, ^[192,194]  και κατ’ άλλους όχι.^[200] Τέλος όσον αφορά την δραστηριότητα της ανθρώπινης τελομεράσης φαίνεται ότι συνδέεται με κλινικώς επιθετικούς στρωματικούς όγκους,^[201-203] αν και χρειάζονται περαιτέρω μελέτες προς επιβεβαίωση των ευρημάτων αυτών.

Συνέχεια (η. Θεραπεία)

Στρωματικοί όγκοι του πεπτικού (δ. ΔΙΑΓΝΩΣΗ)

Πίσω (γ. Κλινική εικόνα)

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Ο εργαστηριακός αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος είναι συνήθως φυσιολογικός. Δεν υπάρχουν εξετάσεις που να επιβεβαιώνουν ή αποκλείουν την παρουσία ενός στρωματικού όγκου. Όμως, επιβάλλεται η εκτέλεση ενός ‘πλαισίου’  εξετάσεων αίματος, όταν ο ασθενής παρουσιάζεται με ακαθόριστη κοιλιακή συμπτωματολογία ή αντίθετα υπάρχει συμπτωματολογία με  υποψία επιπλοκής του  όγκου, π.χ. αιμορραγίας, εντερικής αποφράξεως ή διατρήσεως.

Η κλινική διάγνωση επιτυγχάνεται σήμερα με τη βοήθεια ‘’πλειάδος’’ παρακλινικών εξετάσεων,  που εντάσσονται στα πλαίσια της κλασσικής ακτινολογίας (α/φ κοιλίας, βαριούχος διάβαση), της απεικονιστικής  ακτινολογίας [υπερηχογραφία (απλή-ενδοσκοπική), τομογραφία (CT-MRI)], της επεμβατικής ακτινολογίας (αγγειογραφία-FNAB), της ενδοσκοπήσεως και της χορηγήσεως ραδιοσημανθέντων ερυθρών σε περιπτώσεις  ενεργού αιμορραγίας από κάποιο μη ανευρεθέν, με τις άλλες εξετάσεις, σημείο του Γ.Σ. .

Εκάστη των ανωτέρω εξετάσεων παρέχει διαφόρου βαθμού, διαγνωστικής ακρίβειας, ειδικότητας και ευαισθησίας,  πληροφορίες, οι οποίες πέραν ενός ορίου αλληλοκαλύπτονται ή συμπληρώνονται διαγνωστικώς. Προέχουσα θέση μεταξύ αυτών κατέχουν η ενδοσκόπηση, η ενδοσκοπική υπερηχογραφία και η αξονική τομογραφία. Προκειμένου όμως για το λεπτό έντερο, η εντερόκλυση κρίνεται ως η πλέον βασική εξέταση στη διάγνωση ενός στρωματικού όγκου, με πολλά υποσχόμενες, όχι σε ευρεία εφαρμογή ακόμη, νεότερες διαγνωστικές μεθόδους (εντεροσκόπηση, κάψουλα κλπ).

ΚΛΑΣΣΙΚΕΣ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Η απλή ακτινογραφία παρέχει ελάχιστες πληροφορίες στη διάγνωση και αξιολόγηση των στρωματικών όγκων. Στον οισοφάγο απεικονίζονται υπό μορφή μάζας μαλακών μορίων στα κατώτερα 2/3 του μεσοθωρακίου. Στο στόμαχο παρατηρείται παραμόρφωση της γαστρικής φυσαλλίδος αέρος, παρεκτόπιση συμπαγών ή κοίλων οργάνων ή παρεκτόπιση εντερικών ελίκων. Στο έντερο απεικονίζονται ενίοτε στοιχεία εντερικής αποφράξεως. Σε περιπτώσεις δε κεντρικής νεκρώσεως  του όγκου απεικονίζεται συλλογή αέρος εντός αυτού. Τέλος η διάτρηση όγκου του στομάχου ή του εντέρου δεν παρέχει ειδική  απεικόνιση στην απλή ακτινογραφία κοιλίας.^[80,81]

Ο βαριούχος ακτινολογικός έλεγχος σε ποσοστό 75% των περιπτώσεων αποκαλύπτει την παρουσία: τοιχωματικής μάζας, με ενδοαυλική ή/και εξωτοιχωματική επέκταση Εικόνα 5, Εικόνα 6, τοιχωματικού ελλείμματος Εικόνα 7,  παρεκτόπισης του οργάνου Εικόνα 8 (Α) ή  εξωαυλικής επικοινωνίας. Εικόνα 8 (Β1). Σε ποσοστό 25% των περιπτώσεων τα ευρήματα της βαριούχου μελέτης είναι αρνητικά.

Γενικά, τα όρια του όγκου είναι συνήθως ομαλά. Η παρουσία εξελκώσεως υποσημαίνεται με ένα βαθμό επιφανειακής ανωμαλίας. Τα όρια του όγκου σχηματίζουν ορθές ή αμβλείες γωνίες με το γειτονικό ελεύθερο τοίχωμα του οργάνου. Στην ‘’en face’’ προβολή η ενδoαυλική επιφάνεια του όγκου παρουσιάζει σαφώς αφοριζόμενα όρια. Ο υπερκείμενος του όγκου βλεννογόνος είναι συνήθως ακέραιος. Η παρουσία ελκωτικής βλάβης, συνήθως παρούσας σε κακοήθεις στρωματικούς όγκους, συνεπάγεται τη συσσώρευση βαρίου και τη χαρακτηριστική εικόνα δίκην οφθαλμού βοός (Bull’s eye) ή κέντρου στόχου σκοποβολής (Target lesion). Εικόνα 9. Η κεντρική νέκρωση του όγκου συνεπάγεται τη δημιουργία κοιλότητας, την είσοδο βαρίου και την σκιαγράφηση των εσωτερικών τοιχωμάτων αυτής. Μερικές φορές η νέκρωση λαμβάνει χώρα στη εξωτοιχωματική επέκταση του όγκου και δεν αξιολογείται αρχικά ή γίνεται αντιληπτή μόνο κατά τη διάρκεια της δια βαρίου ακτινολογικής εξετάσεως. Εικόνα 8 (Β2). Το βάριο σκιαγραφεί το ενδoαυλικό τμήμα του όγκου. Συχνά, όμως, συνυπάρχει σημαντική εξωτοιχωματική ανάπτυξη αυτού. Εικόνα 8 (Β2). Σχετικά με την τεχνική της,  δια διπλής αντιθέσεως, ακτινολογικής απεικόνισης των στρωματικών όγκων, η ευαισθησία της αποβαίνει θετική σε ποσοστό 80% των περιπτώσεων.^[82] Εικόνα 9.
 
Η εντερόκλυση είναι δυσχερής τεχνική στην εκτέλεσή της, λόγω της απαιτούμενης εισαγωγής ρινογαστρονηστιδικού καθετήρα και της εξ αυτής προκύπτουσας δυσανεξίας του ασθενούς. Παρ’ όλα αυτά, οι παρεχόμενες πληροφορίες στη, δι’ απλής ή διπλής αντιθέσεως, μελέτη του εντερικού τοιχώματος εγγίζουν τα όρια διαγνωστικής ευαισθησίας σε ποσοστό 80-90% των περιπτώσεων.^[82,83]
 
Γενικά, στην εντερόκλυση και στο βαριούχο υποκλυσμό οι στρωματικοί όγκοι εμφανίζονται με τα κλασσικά χαρακτηριστικά των υποβλεννογονίων μαζών, δηλαδή ως σαφώς αφοριζόμενα ομαλά τοιχωματικά ελλείμματα. Σε περιπτώσεις εξελκώσεως του υπερκείμενου βλεννογόνου και κεντρικής νεκρώσεως της μάζας, η είσοδος βαρίου απεικονίζει την κοιλότητα του όγκου Εικόνα 10, αλλά μερικές φορές ο ρόλος της είναι περιορισμένος σε εξωφυτικές μάζες.^[80,81] Εικόνα 11.

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Σημαντικές οι πληροφορίες οι παρεχόμενες στις απεικονιστικές εξετάσεις τόσο σε σχέση με την εντόπιση του όγκου και τα μορφολογικά χαρακτηριστικά του (ενδoαυλική ή εξωτοιχωματική ανάπτυξη), όσο και με τη δυνατότητα κλινικής σταδιοποιήσεως της νόσου. Τα χαρακτηριστικά αυτά αναφέρονται στο μέγεθος του όγκου και στη διασπορά της νόσου. Σε αντίθεση με το αδενοκαρκίνωμα, οι όγκοι αυτοί είναι ευμεγέθεις, η δε νόσος συνήθως διασπείρεται στο μείζον επίπλουν, στον οπισθοπεριτοναϊκό χώρο και στο ήπαρ. Οι μεταστάσεις στους πνεύμονες είναι ασυνήθεις, ενώ οι μεταστάσεις στα οστά και τους λεμφαδένες σπάνιες (0-6%).^[35,53]

Η αξονική τομογραφία (CT) θεωρείται ιδεώδης εξέταση για τον καθορισμό της ενδoαυλικής ή εξωτοιχωματικής επεκτάσεως του όγκου, για το βαθμό της τοιχωματικής διηθήσεως του οργάνου και των πέριξ ιστών  και για το βαθμό της λεμφικής και ενδοκοιλιακής διασποράς. Μερικές φορές  είναι χρήσιμη στην ιστολογική διαφορική διάγνωση όγκων με συγκεκριμένη ακτινολογική απεικόνιση.

Μικρού μεγέθους όγκοι εμφανίζονται ως λείες, ομαλές, σαφώς αφοριζόμενες μάζες με ομοιογενή εξασθένηση (homogenic attenuation). Με τη χρήση του αντιθετικού σκιαγραφικού υλικού ο όγκος μπορεί να εμφανίσει ομοιογενή απεικόνιση ή εικόνα με εξωτερική παρυφή. Εικόνα 12. Ενίοτε σημειώνονται πυκνές εστιακές ασβεστώσεις. 

Μεγάλοι όγκοι που έχουν υποστεί νέκρωση εμφανίζονται ως ετερογενείς μάζες με ποικίλλου πάχους περιφερική παρυφή και ανώμαλες κεντρικές περιοχές με υδραερικό επίπεδο. Εικόνα 13.   Υπερκείμενες βλεννογονικές εξελκώσεις μπορεί να είναι παρούσες, καθώς επίσης ο όγκος μπορεί να επεκτείνεται σε γειτονικά όργανα. ^[79] Εικόνα 14.

Η αξονική τομογραφία είναι ευαίσθητη μέθοδος στην αποκάλυψη ηπατικών μεταστάσεων και περιτοναϊκών, πνευμονικών ή οστικών βλαβών. Η διάγνωση μπορεί να γίνει από την παρουσία μίας μεγάλης εντερικής μάζας με ηπατικές βλάβες, αλλά χωρίς σημαντική λεμφαδενοπάθεια. Οι ηπατικές βλάβες εμφανίζονται αγγειοβριθείς ή σαν κυψελοειδείς κυστικές βλάβες. Εικόνα 15.  Η διαγνωστική ευαισθησία της τεχνικής αυτής ανέρχεται σε ποσοστό 87% των περιπτώσεων.^[82]
 
Σε ορισμένες μελέτες έγινε προσπάθεια συγκρίσεως των ευρημάτων της αξονικής τομογραφίας με το βαθμό κακοήθειας και την επιθετικότητα του όγκου. Τα συμπεράσματα ήταν, όπως άλλωστε θα αναμενόταν, ότι μεγάλου μεγέθους όγκοι (>10 cm ) με ασαφή όρια, ανώμαλη επιφάνεια, ανομοιογενή απεικόνιση, προσβολή γειτονικών οργάνων και παρουσία μεταστάσεων συνιστούν δυσμενή προγνωστικά σημεία στην προεγχειρητική κλινική αξιολόγηση του όγκου.^[84-85] Προσέτι, η ελικοειδής αξονική τομογραφία (Helical CT Imaging) είναι πολλά υποσχόμενη τεχνική στην αποκαλύψη της αιτίας μίας ενεργού αιμορραγίας, όταν κάθε άλλη διερεύνηση έχει αποτύχει στην εντόπιση του αιτίου.^[86]  Εικόνα 16.

 

Η μαγνητική τομογραφία (MRI) παρέχει καλύτερη αντιθετική εικόνα των ιστών συμβάλλοντας έτσι στην αναγνώριση μαζών εντός του Γ.Σ.. Επί πλέον διευκολύνει την εντόπιση και τη διάγνωση του όγκου, καθώς και την αξιολόγηση του βαθμού αγγειώσεως αυτού δια της ενδοφλεβίου χορηγήσεως παραμαγνητικής ουσίας (i.v. gadolinium).

Οι στρωματικοί όγκοι εμφανίζονται ως σαφώς αφοριζόμενες ετερογενείς μάζες με κυστικές και νεκρωτικές περιοχές. Τα συμπαγή στοιχεία του όγκου τείνουν να είναι ίσης εντάσεως με τους σκελετικούς μυς στα σήματα Τ1 και αυξημένης εντάσεως στα σήματα Τ2. Περιοχές κενές εντάσεως σήματος (signal intensity voids)  παρουσιάζονται σε περιοχές νεκρώσεως του όγκου. Προκειμένου για αιμορραγικά στοιχεία του όγκου, η ένταση των σημάτων ποικίλλει από υψηλή έως χαμηλή, τούτου εξαρτώμενου από το χρόνο που έλαβε χώρα η αιμορραγία (haemorrhage age).
Γενικά, η μαγνητική τομογραφία είναι πιό δαπανηρή εξέταση από την αξονική τομογραφία και συγκριτικά με αυτήν δεν παρέχει περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη διάγνωση του όγκου.
 
Η μαγνητική εντερογραφία (MR enterography ‘’MRE’’) είναι μία νέα μέθοδος διερευνήσεως τοιχωματικών μαζών του εντέρου, η οποία είναι χρήσιμη σε αδιάγνωστες περιπτώσεις αιμορραγίας ακαθόριστης αιτίας, μετά από τη χρήση εντερικής κάψουλας. Η μέθοδος έχει αρκετά πλεονεκτήματα (έλλειψη ακτινοβολίας, πολυεπίπεδες λήψεις, αξιολόγηση σε πραγματικό χρόνο) αλλά και μειονεκτήματα (εξοπλισμός, υψηλό κόστος, εμπειρία χειρισμού-ερμηνείας). Εν τούτοις, μπορεί να θεωρηθεί σαν συμπληρωματική εξέταση της εντεροσκόπησης με κάψουλα, οσάκις δεν έχει αποκαλυφθεί το αίτιο της αιμορραγίας.^[87,88]

Η υπερηχογραφία (Ultrasonography) είναι μετρίως ευαίσθητη τεχνική στη διάγνωση και αξιολόγηση των στρωματικών όγκων του Γ.Σ.. Τα αέρια του εντέρου (αεροκολία) και οι ακουστικές σκιές παρεμποδίζουν την μελέτη του εντέρου και του μεσεντερίου. Μεγάλου μεγέθους στρωματικοί όγκοι του Γ.Σ. εμφανίζονται υπερηχογραφικά σαν ανομοιογενείς μάζες με κυστικά και συμπαγή στοιχεία,  τα οποία έχουν την τάση να υποστούν νέκρωση.^[80] Γενικά η υπερηχογραφία σπανίως χρησιμοποιείται σήμερα και μόνον τότε, όταν οι προηγούμενες απεικονιστικές εξετάσεις (CT-MRI) δεν έχουν δώσει ικανοποιητικές πληροφορίες στη  διάγνωση του όγκου. Εικόνα 17.
 

Η υπερηχογραφία είναι ιδεώδης στις δια βελόνης κατευθυνόμενες βιοψίες γνωστών βλαβών (US-FNA), εάν υπάρχει η προς τούτο ένδειξη. Όμως, θα πρέπει να εφαρμόζεται επιλεκτικώς, γνωστού όντος του κινδύνου (έστω θεωρητικώς) διασποράς και ενδοπεριτοναϊκής εμφυτεύσεως κυττάρων του όγκου, η οποία πάντοτε συνοδεύεται από δυσμενέστερη πρόγνωση.

ΕΝΔΟΣΚΟΠΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Η ενδοσκόπηση (Endoscopy) τείνει σε πολλές περιπτώσεις να καταργήσει την κλασσική ακτινολογική μελέτη, παρέχοντας σημαντικές πληροφορίες απότοκες της υπεγέρσεως και της πιέσεως του υπερκείμενου του όγκου βλεννογόνου. Αυτές αναφέρονται στην παρουσία ελκωτικού κρατήρος με θρόμβο αίματος, στην υπέγερση του βλεννογόνου με ομφαλοειδή κεντρικό κρατήρα ή στην ωοειδή προβολή του βλεννογόνου με κεντρική εξέλκωση ή επιπολής εξελκώσεις. Εικόνα 18. 
 Ενίοτε, σε υποορογόνιο εξωτοιχωματική ανάπτυξη του όγκου και ενδoαυλική επικοινωνία αυτού, λόγω κεντρικής τήξεως και νεκρώσεως του όγκου, η παρουσία παχέων συρρεουσών ανωμάλων βλεννογονικών πτυχών στο στόμιο επικοινωνίας οδηγεί στην εσφαλμένη διάγνωση του χρόνιου παρημελημένου έλκους ή του αδενοκαρκινώματος. Εικόνα 8 (Β2). 
  
Προκειμένου για τον  έλεγχο του 12/λου και της αρχικής μοίρας της νήστιδος η ενδοσκόπηση (duodenoscopy-enteroscopy) κρίνεται χρήσιμη και αναγκαία στη διάγνωση των στρωματικών όγκων, καθόσον παρέχει την ευχέρεια της ιστικής διαγνώσεως μέσω βιοψίας. Εμφανίζει, όμως, τον περιορισμό της πρόσβασης σε περιφερικά εντοπιζόμενους όγκους.

Το λεπτό έντερο (Λ.Ε.), όντας το ‘’μαύρο κουτί’’ του Γ.Σ., είναι η ολιγότερο διερευνηθείσα περιοχή ενδοσκοπικώς λόγω του μεγάλου μήκους του (360-600 cm στους ενήλικες), της ελικοειδούς πορείας του εντός της κοιλίας και της περιορισμένης προσβάσεως τεχνικώς μέχρι του πέρατος αυτού. Η χρυσή εποχή, όμως, της ενδοσκοπήσεως του  Λ.Ε. έχει φθάσει. Αυτό θα συμβάλλει στη βελτίωση της διαγνώσεως δύσκολα αποκαλύψιμων παθολογικών καταστάσεων (Meckel’s diverticulum, ν. Crohn), αλλά η μεγαλύτερη απήχηση είναι στη θεραπευτική αντιμετώπιση αιμορραγικών βλαβών, οικογενών συνδρόμων πολυποδίασης και παθήσεων των χοληφόρων, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις μεταβολής της ανατομίας του Λ.Ε. (πχ προηγηθείσα Roux-y παράκαμψη), λόγω χειρουργικής επεμβάσεως.

Διάφορες τεχνικές μέθοδοι ενδοσκοπήσεως του Λ.Ε. χρησιμοποιήθηκαν αρχικά, όπως: η προωθητική εντεροσκόπηση (push enteroscopy), η ελκτική εντεροσκόπηση (pulley enteroscopy) και η τύπου βαριδίου προωθητική εντεροσκόπηση (sonde type ‘’SSFI-type VI’’). Η τελευταία έδειξε ικανοποιητικά αποτελέσματα σε παιδιατρικές περιπτώσεις, πλην όμως κρίθηκε χρονοβόρα και όχι καλώς ανεκτή από τον ασθενή.⁸⁹ Εγκαταλείφθηκε δε υπέρ της προωθητικής εντεροσκόπησης και της διεγχειρητικής εντεροσκόπησης.^[90] Η πρώτη χρησιμοποιήθηκε σε περιπτώσεις με αρνητικά ευρήματα στη  γαστρο-κολοσκόπηση και στην εντερόκλυση, αλλά η εξέταση περιορίζεται στην αρχική μοίρα της νήστιδος.^[91] Παρ’όλα αυτά, η εξέταση είχε θετικό αντίκτυπο σε περιπτώσεις αιμορραγίας ακαθόριστης αιτιολογίας τόσο διαγνωστικώς (69%) όσο και θεραπευτικώς στην αντιμετώπιση και στην κλινική έκβαση των υπό έλεγχο  περιπτώσεων.^[92]

Πρόσφατα η ασύρματη ενδοσκοπική κάψουλα (wireless oral endoscopic capsule ‘’CE’’)^[93] και η ενδοσκόπηση με εντεροσκόπιο διπλού μπαλονιού (double balloon enteroscopy ‘’DBE’’)^[94] επιτρέπει πλήρη διαγνωστική ενδοσκόπηση του Λ.Ε.. 

Η πρώτη (CE) είναι μη επεμβατική μέθοδος, καλώς ανεκτή και παρέχει υψηλής αναλύσεως και αυξημένου οπτικού πεδίου εικόνες (140-156^ο). Πολλά υποσχόμενη τεχνική, υποβοηθεί κυρίως στην απεικόνιση του όγκου του εντοπιζόμενου στην περιφερική μοίρα της νήστιδος και στον ειλεό, άλλως αποκαλύψιμου μόνο χειρουργικώς.

Μειονεκτεί στην απόδοση, όταν υπάρχει παρουσία φυσαλλίδων αέρος, βλέννης και χολεντερικού περιεχόμενου, εις τρόπον ώστε παθολογικές αλλοιώσεις μπορεί να παρoραθούν ή φυσιολογικός βλεννογόνος να εκληφθεί ως παθολογικός. 

Περιορισμοί της μεθόδου είναι η αδυναμία λήψεως βιοψίας και εφαρμογής θεραπευτικής αγωγής και η αδυναμία επανελέγχου μίας πιθανής παθολογικής περιοχής στην ίδια εξέταση. Μεγάλο πρόβλημα είναι η κατακράτηση της κάψουλας εντός του εντέρου, ιδιαίτερα σε παθολογικές καταστάσεις (νόσος Crohn, ακτινοβολία, απόφραξη εντέρου, προηγούμενες χειρουργικές επεμβάσεις, λήψη NSAIDS).^[95] Παρ’ όλα αυτά πρόοδοι  γίνονται, που αποβλέπουν στη βελτίωση της απεικονίσεως και της ερμηνείας των ευρημάτων και στην  ελαχιστοποίηση της πιθανότητος κατακράτησης της κάψουλας στο έντερο. Αναφέρεται κατακράτηση της κάψουλας σε ποσοστό 0.75%, όπου και απαιτήθηκε  χειρουργική παρέμβαση για την αφαίρεση της.^[96] H χρήση της κάψουλας αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη, στον αποφρακτικό ειλεό και στην παρουσία βηματοδότου.^[97] 

 Η διαγνωστική απόδοση της CE σε περιπτώσεις αιμορραγίας του λεπτού εντέρου ακαθόριστης αιτιολογίας κυμαίνεται σε διάφορες μελέτες από 42% μέχρι 76%.^[98-104] Σε 8% των περιπτώσεων με αιμορραγία του Λ.Ε., η αιτία της αιμορραγίας είναι όγκοι του Λ.Ε. ^[105,106] και εξ αυτών 0.75% αφορά στρωματικούς όγκους του Λ.Ε..^[105] Aξίζει να σημειωθεί ότι οι όγκοι του Λ.Ε. σε άτομα κάτω της ηλικίας των 50 ετών εκδηλώνονται με αιμορραγία ακαθόριστης αιτιολογίας. Με την έννοια αυτή η χρήση της CE, λόγω υψηλής διαγνωστικής απόδοσης, συμβάλλει σημαντικά στην πρόγνωση των ασθενών αυτών  λόγω έγκαιρης διάγνωσης και θεραπείας.^[103,105]

H δεύτερη (DBE) είναι επεμβατική μέθοδος, εξετάζει μεγαλύτερο μήκος εντέρου απ’ ότι η προωθητική ενδοσκόπηση του εντέρου και έχει μεγαλύτερη διαγνωστική απόδοση. Ως επεμβατική μέθοδος απαιτεί τεχνική οργάνωση, εξοπλισμό και απόκτηση ικανής εμπειρίας. Αυτό καθίσταται εμφανές σε διάφορες μελέτες, από το μεγάλο εύρος απόκτησης της ικανότητας επίτευξης ολικής εντεροσκόπησης (4%-86%) και από το μέτρο της διαγνωστικής απόδοσης (43%-80%).^[107-114]  Έχει δε το πλεονέκτημα της λήψεως βιοπτικού υλικού, του άμεσου επανέλεγχου μίας ύποπτης περιοχής, της ευχερέστερης αναγνώρισης όγκων και της εφαρμογής άμεσης θεραπείας  επί θετικών ευρημάτων (επίσχεση αιμορραγίας φαρμακευτικώς, με laser, με clips ή με άμεση χειρουργική επέμβαση). Σε μία μελέτη, με διαγνωστική απόδοση της εξετάσεως 75,7%, η παρουσία όγκων διαπιστώθηκε σε ποσοστό 39% και η αλλαγή του τρόπου αντιμετώπισης των περιπτώσεων με θετικά ευρήματα ανήλθε σε 83.5%.^[113]

Τελευταία αναφέρονται νεότερες τεχνολογίες στην ενδοσκόπηση του Λ.Ε., όπως η ενδοσκόπηση με εντεροσκόπιο απλού μπαλονιού (single balloon enteroscopy ‘’SBE’’) και η ελικοειδής εντεροσκόπηση (spiral enteroscopy ‘’SE’’).  
 Η πρώτη είναι παρόμοια της DBE, ο χρόνος διεξαγωγής της είναι βραχύτερος, το μήκος εξετάσεως του εντέρου εξικνείται μέχρι τα 270 cm και η διαγνωστική απόδοσή της (47%) είναι παρόμοια της DBE (43%). Έχει δε το πλεονέκτημα, ότι μπορεί να εισαχθεί και ανάδρομα, δηλαδή κολονοσκοπικώς προς εξέταση του τελικού ειλεού λόγω της μερικής ακαμψίας του συστατικού υλικού του οργάνου, το οποίο διευκολύνει τη δίοδο του ενδοσκοπίου δια της ειλεοκολικής βαλβίδος.^[115] 
Η δεύτερη είναι εντελώς νέας τεχνολογίας, βραχύτερης διάρκειας στην εκτέλεσή της απ’ ότι η  SBE και η DBE. Όμως, η διαγνωστική απόδοσή της είναι μικρότερη (32%).^[116]

Η  ενδοσκοπική βιοψία  του όγκου στην πλειονότητα των περιπτώσεων αποβαίνει αρνητική, καθόσον το λαμβανόμενο βιοπτικό υλικό αφορά τον υπερκείμενο του όγκου φυσιολογικό βλεννογόνο και η συνήθης απάντηση της ιστολογικής εξετάσεως αναφέρεται σε υφή φλεγμονώδους νεκροβιωτικού υλικού ή ‘ομιλεί’ περί ακαθόριστης εστιακής επιθηλιακής δυσπλασίας. Παρ’ όλα αυτά κρίνεται εξ’ υπαρχής αναγκαία, διότι συμβάλλει στον αποκλεισμό του λεμφώματος και του αδενοκαρκινώματος.

Η ενδοσκοπική υπερηχογραφία (EUS) τυγχάνει πλέον ακριβής μέθοδος, από απόψεως  διαγνωστικής ευαισθησίας και ειδικότητας, στην αξιολόγηση των υποβλεννογονίων όγκων και παρέχει πληροφορίες ως προς το μέγεθος του όγκου, την ανατομική προέλευση και τη σχέση του με τους παρακείμενους ιστούς και το εγγύς επιχώριο λεμφαδενικό πεδίο (διάγνωση-σταδιοποίηση-παρακολούθηση) λόγω της ευκρινέστερης εικόνας της ενδοτοιχωματικής ανωμαλίας και των γειτονικών λεμφαδένων. Επιπλέον δε συμβάλλει στο σχεδιασμό της θεραπευτικής στρατηγικής. ^[117]  

Οι όγκοι αυτοί εμφανίζονται, γενικά, ως υποηχογενείς μάζες σε άμεση γειτονία με την 2^η ή την 4^η υποηχογενή στοιβάδα, που αντιστοιχεί στη βλεννογόνιο μυϊκή στοιβάδα ή στον κυρίως μυϊκό χιτώνα αντιστοίχως, του υπό εξέταση τμήματος του οργάνου. Εικόνα 19. 

Χαρακτηριστικά συγκλίνοντα υπέρ  της κακοήθους εκδοχής του όγκου είναι: το μέγεθος (>4cm), ανώμαλο εξωτοιχωματικό περίγραμμα, ηχογενείς εστίες, παρουσία κυστικών στοιχείων (ανηχοϊκές περιοχές με οπίσθια ενίσχυση) και επιχώριοι λεμφαδένες (σφαιρικοί, υποηχογενείς, σαφώς αφοριζόμενοι, μεγέθους >1 cm).^[118,119] 
 Σε μία μελέτη η συνδυασμένη παρουσία δύο ή περισσότερων των αναφερομένων ανωτέρω χαρακτηριστικών είχαν θετική προγνωστική αξία 100% προς την κατεύθυνση των οριακών (μιτωτική δραστηριότητα, πλειομορφία, κυτταροβρίθεια) ή κακοήθων στρωματικών όγκων. Η παρουσία δύο  στοιχείων είχαν προγνωστική αξία και ειδικότητα 100% και ευαισθησία 23%. Η παρουσία  ενός από τα αναφερόμενα στοιχεία είχαν προγνωστική αξία 83%, ειδικότητα 88% και ευαισθησία 91%. Αντιθέτως, όγκοι διαμέτρου < 3 cm, με ομαλό περίγραμμα και ομοιογενή απεικόνιση ήταν συνήθως καλοήθεις όγκοι.^[119] 
Σέ άλλη μελέτη, στη Δ/Δ μεταξύ στρωματικών όγκων και λειομυωμάτων παρατίθενται τα ακόλουθα 4 στοιχεία: Ανομοιογένεια, υπερηχογενείς περιοχές, περιφερική παρυφή και υψηλότερη ηχογένεια  του όγκου σε σύγκριση με τον μυϊκό χιτώνα. Η παρουσία 2 εκ των 4 στοιχείων έδειξαν 89.1% ευαισθησία και 85.7% ειδικότητα στη διάγνωση ενός στρωματικού όγκου.^[120] 

Γενικά, από τα αναφερόμενα ενδοσκοπικά υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά  μόνο το μέγεθος και η ανώμαλη περιφέρεια του στρωματικού όγκου συντείνουν στο προσδιορισμό της διαγνωστικής καλοήθειας ή κακοήθειας αυτού. Ο μόνος δε ανεξάρτητος παράγων που συμβάλλει στη διαγνωστική κακοήθεια είναι το μέγεθος του όγκου >3.5 cm (ευαισθησία 92.3%, ειδικότητα 78.8%)^[120]

Συγκριτικά με την ενδοσκόπηση η EUS είναι υπερέχει ως εξέταση στη Δ/Δ ενός υποβλεννογονίου όγκου από ένα εξωτοιχωματικό πιεστικό όγκο, αλλά  ανεπαρκεί στη Δ/Δ ενός καλοήθους από ένα κακοήθη όγκο. Παρ’ όλα αυτά, η EUS είναι  καλύτερη μέθοδος στην απεικόνιση των υποβλεννογονίων βλαβών με ευαισθησία 92% και ειδικότητητα 100%, απ’ ότι η απλή ενδοσκόπηση με ευαισθησία 87% και ειδικότητα 29%.^[121] 

Συγκριτικά δε με την CT εξέταση,  η EUS  είναι ακριβέστερη εξέταση στη Δ/Δ ενός καλοήθους από ένα κακοήθη στρωματικό όγκο, αλλά η αξονική τομογραφία παρέχει πλέον λεπτομερή αξιολόγηση της υπό εξέταση μάζας και των πέριξ ιστών. Κατά συνέπεια οι δύο εξετάσεις αλληλοσυμπληρώνονται και βοηθούν στο σχεδιασμό της κατάλληλης χειρουργικής θεραπείας.^[122] 

Δυσεπίλυτο παραμένει το πρόβλημα κατά πόσον ο υπερηχο-ενδοσκόπος πρέπει να προχωρήσει σε βιοψία ενός υποβλεννογoνίου όγκου. Σε μία έρευνα-ερωτηματολόγιο στις Ηνωμένες Πολιτείες, >50% των ερωτηθέντων ενδοσκόπων πιστεύουν ότι δεν βοηθά αρκετά στη Δ/Δ ενός στρωματικού όγκου από μία άλλη υποεπιθηλιακή βλάβη, αν και το κύριο ενδιαφέρον του ενδοσκόπου εστιάζεται στα μορφολογικά χαρακτηριστικά της βλάβης (πχ μέγεθος >5 cm), προκειμένου να παραπεμφθεί ο ασθενής στο χειρουργό.^[123]

Τα αποτελέσματα από τη χρήση τους ποικίλλουν σε διάφορες μελέτες. 

Γενικά εκείνο που ενδιαφέρει στη μελέτη ενός υποβλεννογονίου όγκου και εν προκειμένω ενός στρωματικού όγκου του Γ.Σ. είναι η Δ/Δ αυτού από όγκους άλλης ιστικής προελεύσεως και ο έγκαιρος καθορισμός της καλοήθους ή κακοήθους φύσεως αυτού.

Η χρήση των συμβατικών ενδοσκοπικών  λαβίδων επιτυγχάνουν τη λήψη επιφανειακών ιστοτμηματίων. H λήψη βαθύτερων ιστοστμηματίων με τις λαβίδες αυτές μπορεί να καταστρέψει τον όγκο, πράγμα που καθιστά δύσκολη περαιτέρω χειρουργική εκπυρήνηση του όγκου και επί πλέον η κυτταρολογική εξέταση δύσκολα δίνει σαφή αποτελέσματα.^[121]

Η βιοψία με μεγάλες λαβίδες (Jambo forceps) έχει σχεδιασθεί για επαναληπτική,  στο ίδιο σημείο, βιοψία βλεννογόνου (stacked, bite on bite, tunneled biopsy) και ενίοτε υποβλεννογονίου ιστού, από την 3^η υποηχογενή στοιβάδα. Η διαδοχική λήψη ιστοτμηματίων στο ίδιο σημείο φαίνεται να είναι ασφαλής με χαμηλό δείκτη επιπλοκών (2.8%), αλλά και η διαγνωστική απόδοση είναι επίσης  χαμηλή (42%).^[124]

EUS-FNA (endoscopic ultrasound fine needle aspiration): Η υπερηχοενδοσκοπική βιοψία με λεπτή βελόνη (22 gauge) παρέχει τη δυνατότητα ανάληψης υλικού προς κυτταρολογική εξέταση. 
Έχει περιορισμένη αξία στη Δ/Δ μίας υποβλεννογόνιας βλάβης σε περίπτωση λήψεως περιορισμένης ποσότητος βιοπτικού υλικού.^[125] Έτσι η ευαισθησία, η ειδικότητα και η ακρίβεια της κυτταρολογικής εξέτασης είναι χαμηλή στη διάγνωση ενός στρωματικού όγκου. 
Αντίθετα, εάν η ποσότητα είναι αρκετή, τότε η κυτταρολογική εξέταση του υλικού σε συνδυασμό με ανοσοϊστοχημική ανάλυση  παρέχει υψηλή διαγνωστική ακρίβεια  (ευαισθησία 93%).^[126] 
Η ανοσοϊστοχημική χρώση του κυτταρολογικού υλικού διευκολύνει την διάγνωση, εάν πρόκειται για στρωματικό όγκο. Περαιτέρω δε ανοσοϊστοχημική ανάλυση με το αντιγόνο Ki-67 (δείκτης κυτταρικού πολλαπλασιασμού) συμβάλλει στο προσδιορισμό του καρκινικού φορτίου και επακολούθως του δυναμικού κακοήθους συμπεριφοράς του όγκου.^[127] 
Ο συνδυασμός της τεχνικής αυτής με ανοσοϊστοχημική ανάλυση σε όγκους >1 cm αποτελεί ασφαλή και ακριβή μέθοδο στην έγκαιρη διάγνωση και στην  επιλογή της κατάλληλης θεραπευτικής προσέγγισης του όγκου. 
Η διαγνωστική ακρίβεια της EUS-FNAB κυμάνθηκε σε διάφορες μελέτες αναλόγως του μεγέθους του όγκου από 71%-100%. Ο συνδυασμός EUS-FNAB και ανοσοϊστοχημείας έδειξε ευαισθησία 100%, ειδικότητα 80% και διαγνωστική ακρίβεια 97%.^[128,129] 
Η εξέταση αυτή χαρακτηρίζεται από σπάνιες επιπλοκές (διάτρηση, φλεγμονή, αιμορραγία). Εξαίρεση αποτελεί η περίπτωση αναρρόφησης κύστεως, η οποία επιπλέκεται με φλεγμονή σε ποσοστό 15%.^[127]

EUS-TCB (endoscopic ultrasound trucut biopsy): Η υπερηχοενδοσκοπική βιοψία με βελόνη μεγαλύτερου διαμετρήματος (βελόνη trucut: 19 gauge) χρησιμοποιείται για την ανάκτηση ικανού μεγέθους ιστοτμηματίου από τον όγκο (core needle biopsy) και παρέχει πληροφορίες σχετικά με την ιστική αρχιτεκτονική του όγκου, σαν συμπλήρωμα των πληροφοριών που αποκτώνται από την EUS-FNAB. Η διαγνωστική ακρίβεια της TCB είναι μαγαλύτερη της FNAB, ^[130] αλλά χρήζει μεγαλύτερης εμπειρίας από μέρους του εξεταστού προς αποφυγή δυσάρεστων επιπλοκών.^[127]

Η χρήση της ενδοσκοπικής υποβλεννογόνιας διέκπρισης ή διατομής του όγκου (endoscopic submucosal resection ‘‘ESMR’’ ή endoscopic submucosal dissection ‘’ESD’’) είναι δύο ενδοσκοπικές επεμβατικές τεχνικές παρέχουσες τη δυνατότητα ανάληψης ικανής ποσότητος ιστού, οι οποίες μέχρι σήμερα δεν έχουν τύχει συγκριτικής αξιολόγησης με τις EUS-FNA και EUS-TCB τεχνικές, αλλά η εφαρμογή τους περιορίζεται σε όγκους εντοπιζόμενους στην εν τω βάθει βλεννογόνιο ή υποβλεννογόνιο στοιβάδα, αποφεύγοντας τη μυϊκή στοιβάδα για τον κίνδυνο   διατρήσεως της (ποσοστό 2%-3%). Η αιμορραγία είναι σοβαρή επιπλοκή και συμβαίνει σε όλα τα είδη της ενδοσκοπικής βιοψίας είτε κατά τη διαδικασία εκτελέσεώς της είτε αργότερα.^[127]

Αμφότερες οι υπερηχοενδοσκοπικές τεχνικές λήψεως βιοπτικού υλικού έχουν πλεονεκτήματα και περιορισμούς δυνατοτήτων. Στο δίλημμα ποία τεχνική πρέπει να επιλέγεται κάθε φορά ή εάν επιλεγούν και οι δύο με ποία σειρά, δεν υπάρχει απόλυτη ομοφωνία. Άλλοι προτείνουν όπως, όλες οι προς διερεύνηση περιπτώσεις υποβάλλονται σε EUS-FNA και ακολούθως σε ανοσοϊστοχημική χρώση του βιοπτικού υλικού. Με τη μέθοδο αυτή η  διαγνωστική ευαισθησία κυμαίνεται  83.9%-91%.^[131,132] και φθάνει μέχρι 100%, εάν συνοδεύεται από μέτρηση του δείκτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού του όγκου.^[132]  

Σε περιπτώσεις, που το αποτέλεσμα της EUS-FNA δεν είναι διαθέσιμο ή δεν οδηγεί σε οριστικό συμπέρασμα ή απαιτείται ικανή ποσότητα ιστοτμηματίου προς προσδιορισμό της μιτωτικής δραστηριότητας του όγκου, προτείνεται η εφαρμογή της EUS-TCB τεχνικής.^[131] Άλλοι συνιστούν την εφαρμογή της EUS-TCB τεχνικής αρχικά και επί αναλήψεως ανεπαρκούς μεγέθους ιστοτμηματίου να επακολουθεί η EUS-FNA. Στις μελετηθείσες περιπτώσεις  η  διαγνωστική ακρίβεια ανήλθε σε 92%.^[133]

Οι υπερηχοενδοσκοπικές τεχνικές λήψεως βιοπτικού υλικού παίζουν βασικό ρόλο στη διάγνωση και σταδιοποίηση των στρωματικών όγκων. Η απόδοση αμφοτέρων των τεχνικών εξαρτάται από τη φύση του όγκου (μέγεθος, εντόπιση, χαρακτηριστικά) και από ένα σύνολο τεχνικών παραγόντων (τύπος βελόνης, τεχνική βιοψίας, τυπικές διαδικασίες) που θα εξασφαλίσουν την ιδεώδη επεξεργασία του βιοπτικού υλικού προς κυτταρολογική και ιστολογική εξέταση.
 
Ο ενδοσκοπικός υπέρηχος υψηλής αντιθέσεως (contrast enhanced EUS) και η ενδοσκοπική υπερηχογραφική ελαστογραφία (EUS-elastography) αποτελούν συμπληρωματικές εξετάσεις, αποσκοπούσες στην ενίσχυση της διαγνωστικής ακρίβειας του αποκτώμενου υλικού μέσω των EUS-FNA-ΤCB τεχνικών. Η άμεση εξέταση του υλικού  (Οn cite cytopathology) από πεπειραμένο, επί του αντικειμένου, κυτταρολόγο θα συμβάλλει στη αύξηση της διαγνωστικής ακρίβειας, στη μείωση των λαμβανομένων δειγμάτων (passes) και έτσι στη μείωση των δυνητικών επιπλοκών από την εξέταση αυτή.^[134]

Τα αποτελέσματα των εξετάσεων αυτών παρέχουν βοήθεια: α/ στη Δ/Δ μίας υπόηχης υποεπιθηλιακής νεοπλασίας του τοιχώματος του Γ.Σ. από άλλους ενδοτοιχωματικούς (καλοήθεις-κακοήθεις) όγκους ή εξωτοιχωματικές (φυσιολογικές, παθολογικές) καταστάσεις και β/στην δημιουργία του φαινoτύπου του όγκου, στη πρόγνωση της πιθανής βιολογικής συμπεριφοράς της νεοπλασίας και στην επιλογή της κατάλληλης θεραπευτικής προσέγγισης του προβλήματος.^{[128,132,135]}

ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ. 
 
Σε περιπτώσεις ενεργού αιμορραγίας από το έντερο με ρυθμό απώλειας αίματος 0.1-0.4 ml/min,^[136] το σπινθηρογράφημα με ραδιοσεσημασμένα ερυθρά (⁹⁹Tc tagged red cells) μπορεί να είναι χρήσιμο. Η τεχνική αυτή εφαρμόζεται όταν τα ενδοσκοπικά ευρήματα είναι αρνητικά. Αν και η ευαισθησία πλησιάζει το 80%, κρίνεται αναγκαία η επιλογή των περιπτώσεων, προκειμένου να επιτευχθούν υψηλές διαγνωστικές τιμές.

 ΑΓΓΕΙΟΓΡΑΦΙΑ

 Είναι μέθοδος περιορισμένης εφαρμογής στη διάγνωση των στρωματικών όγκων σήμερα. Οι στρωματικοί όγκοι εμφανίζονται ως σαφώς αφοριζόμενοι αγγειοβριθείς όγκοι με κεντρική ανάγγειο περιοχή. Χαρακτηρίζονται δε από την παρουσία μεγάλων τροφοφόρων αγγείων με έντονο σκιαγράφηση.^[81]  
Σε περιπτώσεις αιμορραγίας ακαθόριστης αιτίας (obscure overt ή obscure occult gastrointestinal hemorrhage), η αγγειογραφία παρέχει πληροφορίες, εφ όσον η αιμορραγία είναι ενεργός και ο ρυθμός απώλειας αίματος είναι >0.5 ml/min.^[137] 
 Σε περιπτώσεις διαλείπουσας αιμορραγίας, η αγγειογραφία παρέχει πληροφορίες σε σχέση με συνοδές συγγενείς  ή επίκτητες ανωμαλίες (πχ αγγειοδυσπλασία, όγκοι, φλεμονές).^[138,139]  
Είναι δε γνωστόν ότι, κατά τον χρόνο που εκτελείται η αγγειογραφία σε αναζήτηση του αιμορραγούντος σημείου, η αιμορραγία έχει σταματήσει. 
Η πρόκληση αιμορραγίας με ορισμένους φαρμακευτικούς παράγοντες προκειμένου να  εντοπισθεί το αίτιο της αιμορραγίας στον πεπτικό σωλήνα και ιδιαίτερα στο λεπτό έντερο δεν έχει αποδώσει ικανοποιητικά διαγνωστικά αποτελέσματα,^[140] για να μην αναφέρουμε και την καθυστέρηση στη σωστή διάγνωση και στη θεραπευτική αντιμετώπιση.^[141]

ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΕΚΠΟΜΠΗΣ ΠΟΖΙΤΡΟΝΙΩΝ (¹⁸ FDG-PET Scan) και ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΕΚΠΟΜΠΗΣ ΠΟΖΙΤΡΟΝΙΩΝ / ΑΞΟΝΙΚΗ-ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ( ¹⁸ FDG-PET/CT-MRI Scan)

Η μεταβολική δραστηριότητα ενός όγκου δύναται να προσδιορισθεί με την ενδοφλέβιο χορήγηση ραδιενεργώς σημανθείσης γλυκόζης ([¹⁸F]fluoro-2-deoxy-D-glucose) και με τη μέτρηση της πρόσληψής της με την  τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (¹⁸FDG-PETScan). Η μέθοδος αυτή παρέχει πληροφορίες επί μοριακού και λειτουργικού επιπέδου.

Ο συνδυασμός ή η ενσωμάτωση των συστημάτων PET με αξονικό ή μαγνητικό τομογράφο (¹⁸FDG-PET/CT-MRI) παρέχει ταχύτερα ευκρινέστερες εικόνες, συνδυάζοντας τις μοριακές και λειτουργικές πληροφορίες που παρέχει το PETScan με τις μορφολογικές πληροφορίες του CTScan. 

Μέθοδος δαπανηρή, αλλά χρήσιμη στην αξιολόγηση της υπολειμματικής νόσου, της υποτροπής της νόσου και της μεταστατικής νόσου, παρά στην αρχική διαγνωστική προσέγγιση της νόσου. 
Εκείνο, όμως, που πρέπει να τονισθεί ιδιαίτερα, είναι η χρησιμότητα της μεθόδου στην παρακολούθηση της χημειοθεραπείας και ραδιοθεραπείας, στην ρύθμιση της θεραπευτικής αγωγής  προς αποφυγή θεραπευτικών αποτυχιών, φαρμακευτικών παρενεργειών και υπερβολικού κόστους. 
Κυρίως όμως, ελέγχεται  η αποτελεσματικότητα της εφαρμοζόμενης στοχευμένης θεραπείας, υπό την έννοια ότι  η αρχική ευνοϊκή αντίδραση στη θεραπεία με μοριακά φάρμακα θα συμβάλλει στην πρόγνωση της έκβασης της νόσου.^[142]

Συνέχεια (ε. Παθολογοανατομική εξέταση)