Στρωματικοί όγκοι του πεπτικού (η. ΘΕΡΑΠΕΙΑ)

Πίσω (ζ. Πρόγνωση)

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η ανακάλυψη των αναστολέων της τυροσινικής κινάσης και μάλιστα του μεθανο-σουλφονικού άλατος της ιματινίμπης (imatinib mesylate), επέφερε επανάσταση στη θεραπεία των στρωματικών όγκων. Η ουσία αυτή αναστέλλει την ενζυματική δραστηριότητα συγκεκριμένης τυροσινικής κινάσης (KIT, ABL, BCR-ABL, PDGFRa). Αρχικά αναπτύχθηκε ως αναστολέας της PDGFRa κινάσης και χρησιμοποιήθηκε στη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας. Στην αρχή του αιώνος αυτού, και μάλιστα το Μάρτιο του 2000, η ιματινίμπη χρησιμοποιήθηκε και στην θεραπεία της μεταστατικής νόσου των στρωματικών όγκων. Σήμερα πάνω από 80% των πασχόντων από μεταστατική νόσο υποβάλλονται στη θεραπεία αυτή με μερική ανταπόκριση ή σταθεροποίηση της νόσου, ως θα αναφέρουμε κατωτέρω.

Παρά, όμως, τη χρήση του φαρμάκου αυτού, η κύρια θεραπεία των GISTs εξακολουθεί να παραμένει η πλήρης εκτομή του όγκου (R0) επί υγιούς εδάφους. Η σφηνοειδής εκτομή του στομάχου ή η τμηματική εντερεκτομή παρέχει ικανοποιητική τοπική θεραπεία.^[187] Κατά μία άποψη δεν υπάρχει ανησυχία εάν τα χείλη εκτομής είναι διηθημένα, δεδομένου ότι ο κύριος κίνδυνος διασποράς προέρχεται από την εξωφυτική ανάπτυξη του όγκου και την εμφύτευση κυττάρων εντός της περιτοναϊκής κοιλότητας.^[53] Πάντως κάθε προσπάθεια πρέπει να αποβλέπει στην εκτομή του όγκου σε έδαφος υγιών ιστών, όπως πχ προκειμένου περί του στομάχου συναφαιρούνται 3-5 cm υγιούς τοιχώματος γύρωθεν του όγκου Εικόνα 19, ώστε τα χείλη εκτομής του χειρουργικού παρασκευάσματος να είναι ελεύθερα παρουσίας μικροσκοπικής νόσου. Ατελής εξαίρεση του όγκου (R1) εκτελείται ανακουφιστικά σε περιπτώσεις αιμορραγίας, πόνου ή ενοχλημάτων απορρεόντων από πιεστικά φαινόμενα.

Παρά ταύτα η εντόπιση του όγκου (π.χ. καρδία, θόλος και άνω ημιμόριο σώματος στομάχου, όγκοι στομάχου πολυκεντρικής αρχής, 12/λο, ορθό), το μέγεθος του όγκου (λίαν ευμεγέθεις όγκοι με ευρεία βάση) και η διήθηση ή η διασπορά του όγκου σε γειτονικούς ιστούς ή όργανα  επιβάλλουν ριζικότερες εκτομές. Εικόνα 1, Εικόνα 6, Εικόνα 14, Εικόνα 20,  Σημειωτέον ότι, επειδή  οι GISTs είναι μαλακοί καί εύθρυπτοι,  επιβάλλεται η προσεκτική εξαίρεση του όγκου προς αποφυγή ρήξεως ή διασποράς κυττάρων στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Λεμφαδενεκτομή δεν ενδείκνυται γενικά ούτε επίσης η βιοψία λεμφαδένος, εκτός εάν υπάρχουν κλινικώς διογκωμένοι λεμφαδένες και τούτο διότι οι λεμφογενείς μεταστάσεις είναι ασυνήθεις (6%)^[53] έως σπάνιες.^[35] Εικόνα 14 Μετά την εξαίρεση του όγκου πρέπει να εκτελείται προσεκτικός και επιμελής έλεγχος της περιτοναϊκής κοιλότητος προς αναζήτηση άλλων σύγχρονων ιδίας ή άλλης ιστικής φύσεως νεοπλασιών ή/και  μεταστάσεων στο ήπαρ και στην υπόλοιπη κοιλία. Εικόνα 3, Εικόνα 4.

 

Η εκπυρήνηση του όγκου δεν αποτελεί ορθή χειρουργική επιλογή, διότι οι όγκοι αυτοί στερούνται πραγματικής κάψας και η όλη επέμβαση είναι ανεπαρκής μέσα στα πλαίσια της ογκολογικής χειρουργικής. Τελευταίως χρησιμοποιείται και η θωρακο-λαπαρο-ενδοσκοπική χειρουργική για μικρού μεγέθους  στρωματικούς όγκους του οισοφάγου ή του στομάχου, χωρίς όμως η τεχνική αυτή να έχει καθιερωθεί απολύτως. Καλόν είναι να υπενθυμίζεται ότι και στην τεχνική αυτή πρέπει να τηρούνται απαρέγκλιτα οι κανόνες της ογκολογικής χειρουργικής και για το λόγο αυτό αποθαρρύνεται η εφαρμογή της  στην εκτομή μεγάλων όγκων. 

Πλήρης εξαίρεση του όγκου επιτυγχάνεται στη πλειονότητα των ασθενών. Όμως, η υποτροπή της νόσου, παρά την πλήρη εκτομή του όγκου, είναι συνήθης. Σε μία μελέτη ο μέσος χρόνος επιβίωσης των ασθενών  με πλήρη εκτομή του όγκου ήταν 66 μήνες έναντι 22 μηνών στους ασθενείς που δεν επετεύχθη πλήρης εκτομή του όγκου ή ο όγκος ήταν μη εξαιρέσιμος.^[53] Σε προσχεδιασμένη  ανάλυση  200 ασθενών με GISTs, 80 ασθενείς υπέστησαν πλήρη εκτομή του όγκου χωρίς να υπάρχουν μεταστάσεις  και  σε 32 ασθενείς (40%) η νόσος υποτροπίασε σε δύο χρόνια. Σε 44 ασθενείς (55%) ο μέσος χρόνος επιβίωσης ήταν  δύο χρόνια. Η ολική 5ετής επιβίωση στους 200 ασθενείς ήταν 35%.^[53] Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρονται και σε άλλη μελέτη  191 ασθενών με ολική 5ετή επιβίωση 28%.^[187] Στη μελέτη αυτή το σύνολο των  ασθενών είχε υποστεί πλήρη εκτομή του όγκου και η νόσος υποτροπίασε σε 90% των περιπτώσεων, μετά μ.ο. παρακολούθησης 5.5 ετών, και αφορούσε τοπική υποτροπή, ενδοκοιλιακή διασπορά και μεταστάσεις.^[187] Εικόνα 21.

Ο μέσος χρόνος εμφάνισης της υποτροπής κυμαίνεται μεταξύ 18 και 24 μηνών.^[53,187] Η πρώτη υποτροπή λαμβάνει χώρα εντός της κοιλίας και αφορά το περιτόναιο ή/και το ήπαρ. Οι περιτοναϊκές μεταστάσεις τείνουν να εντοπίζονται στο έντερο, το μεσεντέριο, το επίπλουν και το οπισθοπεριτόναιο. Η 5ετής επιβίωση μετά την αφαίρεση της τοπικής νόσου είναι περίπου 50%.^[53,187] Κατά το χρόνο υποτροπής της νόσου 2/3 των ασθενών έχουν ηπατικές μεταστάσεις και 1/2 των ασθενών περιτοναϊκή νόσο.^[53] Εξωπεριτοναϊκές μεταστάσεις (πνεύμονες, οστά) λαμβάνουν χώρα αργότερα στην πρόοδο της νόσου. Η χειρουργική θεραπεία παίζει μικρό ρόλο στη διάχυτη υποτροπιάζουσα νόσο. Αφαίρεση των μεταστάσεων θα συνοδευθεί από νέες μεταστάσεις. Σημειωτέον, η περιτοναϊκή νόσος είναι περισσότερο εκτεταμένη από εκείνη που αποκαλύπτεται στις απεικονιστικές εξετάσεις. Η μεταστατική νόσος στο ήπαρ είναι συνήθως πολυεστιακή, αλλά σε 26% των περιπτώσεων είναι χειρουργήσιμη.^[204] Εν τούτοις όμως,  όλοι οι ασθενείς θα αναπτύξουν νέες μεταστάσεις επακολούθως της ηπατεκτομής.

Η αντιμετώπιση της υποτροπής της νόσου (τοπικής και μεταστατικής) περιλαμβάνει διάφορα μέτρα που για λόγους περιγραφικούς και αποτελέσματος θα  διαχωρισθούν στην περίοδο πριν και μετά την εφαρμογή των αναστολέων της τυροσινικής κινάσης, χωρίς αυτό να αποκλείει την προσφυγή σε παλαιότερα μέτρα αντιμετωπίσεως της νόσου, επί αποτυχίας ή αναπτύξεως ανθεκτικότητας στα  μοντέρνα φάρμακα της τελευταίας δεκαετίας.

Πριν από το έτος 2000 η αντιμετώπιση της μεταστατικής νόσου των GISTs ήταν χειρουργική και αφορούσε την εξαίρεση της μακροσκοπικής νόσου. Η επιλογή των ασθενών στηριζόταν σε ορισμένα ευνοϊκά κριτήρια, ενδοηπατικά (μικρός αριθμός, κατανομή, χρόνος >2 χρόνια από την κύρια επέμβαση, μέγεθος >10 cm)  και εξωηπατικά (γενική κατάσταση, παρουσία ή απουσία  εξωηπατικής νόσου, αξιολόγηση ωφελιμότητας επεμβάσεως). Σε μελέτη 131 ασθενών με GIST ή λειομυοσάρκωμα του λεπτού εντέρου, 34 ασθενείς υποβλήθηκαν σε ηπατεκτομή και αφαίρεση όλης της ηπατικής μεταστατικής νόσου. Η επιβίωση στον 1^ο,3^ο και 5^ο χρόνο ήταν 88%, 58% και 30% αντιστοίχως. Ο μ. xρόνος μεταξύ εμφανίσεως της αρχικής νόσου και εκδηλώσεως της ηπατικής νόσου ήταν 39 μήνες.^[204]

Η συστηματική χημειοθεραπεία με διάφορα φάρμακα (λιποσωματική δοξορουβικίνη, ιφωσφαμίδη, μιτομυκίνη, δακαβαρζίνη, σισπλατίνη, μιτοξανθρόνη,  υδροχλωρική βινπλαστίνη, επιρουβικίνη και τεμοζολομίδη) σε συνδυασμό ή μη , έχει αποδώσει φτωχά αποτελέσματα^[205,206] που κυμαίνονται από 0-15%^[35] και κατά συνέπεια ο ρόλος της στην αντιμετώπιση ασθενών με GIST είναι περιορισμένος. Βέβαια στις περισσότερες αναφορές δεν γίνεται διάκριση μεταξύ των GISTs και των λειομυοσαρκωμάτων. Σε μία μελέτη τα επιτυχή αποτελέσματα της συστηματικής χημειοθεραπείας σε 21 περιπτώσεις με GISTs περιορίσθηκαν σε ποσοστό 4.8% των ασθενών.^[207] Τα στοιχεία  αυτά και μόνο μαρτυρούν τη δυσίατη φύση των GISTs και τη φτωχή ανταπόκριση τους στα συνήθως μυελοτοξικά χημειοθεραπευτικά φάρμακα. Πιθανολογείται ότι, η μικρή ανταπόκριση στην συμβατική χημειοθεραπεία οφείλεται στην έκφραση από μέρους των GISTs διαφόρων πολυφαρμακευτικής αντιστάσεως πρωτεϊνών και της p-γλυκοπρωτεϊνης (MDR και P-gl).^[208]

Η ενδοπεριτοναϊκή υπερθερμική χημειοθεραπεία έχει θέση στην αντιμετώπιση της ενδοπεριτοναϊκής διασποράς της νόσου, η οποία ως γνωστό συνοδεύεται από κακή πρόγνωση. Σημειωτέον, ότι το υπάρχον ενδοπεριτοναϊκό καρκινικό φορτίο καθορίζεται από τον αριθμό των ενδοπεριτοναϊκών εμφυτεύσεων και από τη διάμετρο της μεγαλύτερης εξ αυτών. Ως υψηλού όγκου καρκινικό φορτίο καθορίζεται εκείνο των, οιουδήποτε μεγέθους, 20 εμφυτεύσεων  ή των 10 εμφυτεύσεων και με διάμετρο μίας τουλάχιστον εμφυτεύσεως ≥ 5cm. Το ενδοπεριτοναϊκό καρκινικό φορτίο αποτελεί κακό προγνωστικό δείκτη με μ. ο. επιβίωσης, από τη στιγμή που θα διαγνωσθεί, τους 13 μήνες. Σε μία μελέτη 33 περιπτώσεων GISTs η διετής επιβίωση ανήλθε σε 82% για τις περιπτώσεις χαμηλού φορτίου και 24% για τις περιπτώσεις υψηλού φορτίου.^[209]

Γενικά, η ενδοπεριτοναϊκή υποτροπή της νόσου είναι υψηλή και συνοδεύεται από χαμηλή επιβίωση. Η κυτταρομειωτική χειρουργική μαζί με την ενδοπεριτοναϊκή υπερθερμική χημειοθεραπεία φαίνεται να βελτιώνει τον έλεγχο της νόσου και την γενική επιβίωση. Η μετεγχειρητική ενδοπεριτοναϊκή χρήση της μιτοξανθρόνης (mitoxanthrone), αφού προηγηθεί η κυτταρομειωτική επέμβαση, φαίνεται ότι είναι εφικτή και ασφαλής τεχνική με μικρό ποσοστό τοπικών επιπλοκών (9%).^[210] Σε μία σειρά 54 ασθενών με ενδοπεριτοναϊκή υποτροπή σαρκώματος και εφαρμογή της ανωτέρω θεραπείας, στους ασθενείς με στάδιο ΙΙ της νόσου (ενδοπεριτοναϊκή διασπορά μόνο) η 5ετής επιβίωση ήταν 46%, ενώ στους ασθενείς με στάδιο ΙΙΙ (ενδοπεριτοναϊκή διασπορά και ηπατικές μεταστάσεις) η 5ετής επιβίωση ήταν 5%. Η νόσος υποτροπίασε σε ποσοστό 83% των ασθενών και ο μ. χρόνος υποτροπής  ήταν 11 μήνες.^[210] Κατά συνέπεια η ενδοπεριτοναϊκή χημειοθεραπεία μπορεί να παράσχει κάποια οφέλη σε ασθενείς με ενδοπεριτοναϊκή νόσο και ίσως σε ασθενείς με νόσο ανθεκτική στη χρήση των αναστολέων της τυροσινικής κινάσης, όπως θα δούμε κατωτέρω.

Ο εμβολισμός ή/και ο χημειοεμβολισμός στην αντιμετώπιση της μεταστατικής νόσου στο ήπαρ έχει κάποια θέση δεδομένου ότι, οι ηπατικές μεταστάσεις χαρακτηρίζονται από έντονη αγγείωση. Οι περιπτώσεις εκείνες στις οποίες υπάρχει αντένδειξη χειρουργικής επεμβάσεως ή ανθεκτικότητα στη συστηματική  χημειοθεραπεία με ανδριαμυκίνη ή/και ιφωσφαμίδη ή ανθεκτικότητα στους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης, ο εμβολισμός των ηπατικών μεταστάσεων, σε συνδυασμό ή μη, με περιοχική (ενδοηπατική) χημειοθεραπεία (polivinyl alcohol sponge particles + cisplatinum + vinblastine) έχει προσφέρει πλήρη ή μερική ανακούφιση (>50%) που διαρκεί κατά μέσο όρο 12 μήνες (εύρος 8-31 μήνες) με μικρό ποσοστό  παρενεργειών (έντονο άλγος δ. υποχονδρίου, θετική ηπατική βιολογία, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, αιματολογικές διαταραχές, παραλυτικός ειλεός). H θεραπεία αφορά δύο συνεδρίες με μεσοδιάστημα 4 εβδομάδων.^[211] Σε άλλη μελέτη 24 ασθενών με μεταστατική ηπατική νόσο, σε 16 ασθενείς (60%) υπήρξε θετική απάντηση στον εμβολισμό της ηπατικής αρτηρίας, εκπεφρασμένη με  θετικά ραδιογραφικά ευρήματα (μείωση του μεγέθους >25% ή  νέκρωση του όγκου >50%) και η συνολική επιβίωση σε 1, 2, και 3 χρόνια ανήλθε σε 62%, 41% και 29% αντιστοίχως. Ασθενείς με θετικά  ραδιολογικά ευρήματα επέζησαν επί μακρότερον (63 μήνες) έναντι εκείνων με αρνητικά ραδιολογικά ευρήματα (19 μήνες). Επίσης, ασθενείς με ηπατική νόσο λόγω GIST επέζησαν επί μακρότερο (36 μήνες) έναντι εκείνων με ηπατική νόσο λόγω λειομυοσαρκώματος (18 μήνες).^[212]

   Ο ρόλος της ραδιοθεραπείας στην αντιμετώπιση της μεταστατικής νόσου των GISTs κρίνεται αμφιβόλου αξίας, ιδιαίτερα στην εποχή της χρήσεως των αναστολέων της τυροσινικής κινάσης. Ενδείκνυται μόνο σαν ανακουφιστικό μέσο από το άλγος και τα πιεστικά φαινόμενα ενός μεγάλου όγκου, καθηλωμένου στη λεκάνη ή το κοιλιακό τοίχωμα ή στη περίπτωση αιμορραγούντος όγκου, που μπορεί, όμως, να οριοθετηθεί. Επίσης, η ραδιοθεραπεία μπορεί να αποβεί επωφελής στη μείωση του κινδύνου τοπικής υποτροπής της νόσου επί εντοπίσεως των GISTs στο ορθό.^[213]

 Γενικά, η εικόνα της ενδοκοιλιακής διασποράς της νόσου είναι τόσο εκτεταμένη, ώστε να μην επιδέχεται ακτινοθεραπείας, γνωστού όντος των τοξικών συνεπειών της ακτινοβολίας στα υπόλοιπα ενδοκοιλιακά όργανα (νεφροί, ήπαρ, σπλήν,έντερο).

Από το έτος 2000 και εντεύθεν, ως πρώτης γραμμής θεραπεία στην αντιμετώπιση της μεταστατικής νόσου (τοπική υποτροπή, ενδοκοιλιακή διασπορά, ηπατική νόσος) χρησιμοποιούνται οι αναστολείς της τυροσινικής κινάσης, με πρώτο την ιματινίμπη (κωδ. SΤΙ 571). Φυσικά υπάρχουν και εξαιρέσεις, όπως ασθενείς με πρωτοπαθή όγκο και χαμηλό φορτίο μεταστατικής νόσου, οι οποίοι θα πρέπει να θεωρούνται υποψήφιοι χειρουργικής θεραπείας αρχικά, ιδιαίτερα μάλιστα εάν είναι συμπτωματικοί.  Στις ανθεκτικές περιπτώσεις έναντι της ιματινίμπης, ως δεύτερης γραμμής φάρμακο χρησιμοποιείται η σανιτινίμπη (κωδ. SU 11248), ουσία η οποία τυγχάνει αναστολέας των ΚΙΤ, PDGFRa, VEGFR και FMS-3 (Flt-3) υποδοχέων. Σε ασθενείς που δεν απαντούν στη χρήση των αναστολέων της τυροσικής κινάσης η αντιμετώπιση της περαιτέρω προόδου της μεταστατικής νόσου εναπόκειται στα προαναφερθέντα ανακουφιστικά μέτρα, που υφίσταντο και πριν τη χρήση των μοριακών  αναστολέων (κυτταρομειωτική επέμβαση, ενδοπεριτοναϊκή υπερθερμική χημειοθεραπεία, εμβολισμός ηπατικής αρτηρίας, χρήση ραδιοσυχνοτήτων).

Η ανταπόκριση στη θεραπεία με ιματινίμπη ανέρχεται σε 45% των ασθενών και η επιτυγχανόμενη σταθεροποίηση της νόσου σε 30%,^[214-216]  η δε 2ετής επιβίωση των ασθενών με μεταστατική νόσο ανέρχεται σε 70%, εν αντιθέσει με την περίοδο πριν την εισαγωγή της ιμανιτίμπης, που ο μ.ο. επιβίωσης μετά την χειρουργική επέμβαση για μεταστατική νόσο ήταν 15 μήνες.^[216]

Η λογική του συνδυασμού χειρουργικής θεραπείας και ταυτόχρονης χορήγησης  ιματινίμπης στη μεταστατική νόσο έγκειται στην ωφέλεια ορισμένων ασθενών που απορρέει από την χειρουργική αφαίρεση μερικών ανθεκτικών κλώνων, γεγονός που διευκολύνει στη συνέχεια την καλύτερη ανταπόκριση της νόσου στη δράση του φαρμάκου, καθ’ όσον είναι γνωστό, ότι σε αυτές τις περιπτώσεις  το φάρμακο από μόνο του σπανίως επιτυγχάνει πλήρη ανταπόκριση και ο μέσος χρόνος προόδου της νόσου με το φάρμακο μόνο είναι 2 χρόνια.^[216]
 
Γενικά, στο ερώτημα κατά πόσο ο ασθενής με μεταστατική νόσο , όντας σε θεραπεία με ιματινίμπη, θα πρέπει να υποβάλλεται περαιτέρω σε χειρουργική επέμβαση έχει διαπιστωθεί, ότι επιλεγμένες περιπτώσεις με μεταστατική νόσο και ανταπόκριση στο φάρμακο ή μονοεστιακή μεταστατική νόσο και ανθεκτική στο φάρμακο έχουν να ωφεληθούν από την χειρουργική θεραπεία, αφού προηγηθεί η χορήγηση του φαρμάκου τουλάχιστον για ένα εξάμηνο και συνεχισθεί η θεραπεία με το φάρμακο μετεγχειρητικώς.
Αντιθέτως, σε πολυεστιακή μεταστατική νόσο ανθεκτική στη χορήγηση του φαρμάκου αντενδείκνυται η χειρουργική θεραπεία και η υποομάδα αυτή των ασθενών θα πρέπει να τεθεί υπό κλινική μελέτη θεραπείας με συνδυασμό άλλων παλαιότερων ή νεότερων φαρμάκων.^[217] Άλλως, τον λόγο έχουν άλλα μέσα, όπως η καταστροφή των ηπατικών μεταστάσεων με ραδιοσυχνότητες (RDF Avulsion) και ο εμβολισμός της ηπατικής αρτηρίας.^[212]

Η επιτυχία της ιματινίμπης στη θεραπεία των ασθενών με GISTs καθορίζεται από την πρόοδο της νόσου, παρά από την σμίκρυνση του υπάρχοντος όγκου. Όταν η μεταβολική και ανατομική απεικόνιση συνδυασθεί, οι GISTs που ανταποκρίνονται στη θεραπεία μπορεί να παραμένουν σταθεροί σε μέγεθος, αλλά να δείχνουν άλλα  σημεία ανταποκρίσεως στη θεραπεία, όπως η νέκρωση του όγκου.^[218] Χρησιμοποιώντας τα κριτήρια αυτά, 12% των ασθενών με GISTs, που ευρίσκονται σε θεραπεία με ιματινίμπη, δείχνουν πρωτογενή αντίσταση, δηλαδή αντίσταση εντός των πρώτων τριών μηνών από την έναρξη της θεραπείας,^[218] ή ανεπάρκεια αναστολής της περαιτέρω προόδου της νόσου. Δευτερογενής ή όψιμη αντίσταση (μετά το πρώτο τρίμηνο) συμβαίνει σε ασθενείς, οι οποίοι κάτω από τη δράση του φαρμάκου αρχικά έδειξαν σημεία σταθεροποίησης της νόσου και στη συνέχεια ανέπτυξαν αντίσταση. Δυστυχώς, οι περισσότεροι ασθενείς, οι οποίοι δείχνουν ανταπόκριση στη θεραπεία, στη συνέχεια αναπτύσσουν δευτερογενή αντίσταση. ^[219-220]

Σε ασθενείς που ανέπτυξαν  αντίσταση στο φάρμακο, ανευρέθησαν μεταλλάξεις σε ποσοστό 46%.  Οι περισσότερες από αυτές αφορούσαν το εξόνιο 17 του ΚΙΤ γονιδίου, το οποίο κωδικογράφει την ΤΚ ΙΙ περιοχή της  c-kit τυροσινικής κινάσης.^[219] Ο μηχανισμός αναπτύξεως  πρωτογενούς και δευτερογενούς αντίστασης στην ιματινίμπη  είναι άγνωστος και διερευνάται επί του παρόντος. Είναι πιθανό η θέση μετάλλαξης του ΚΙΤ γονιδίου να καθορίζει την κινητική του c-kit αναστολέως. Εικάζεται επίσης, ότι υποτροπιάζοντες όγκοι, μετά από την αρχική αντίδραση στην θεραπεία με ιματινίμπη,  υφίστανται κλωνική επιλογή για κύτταρα που κωδικογράφουν μία kit μετάλλαξη  σε μία περιοχή ανθεκτική στη δράση της ιματινίμπης, όπως η ATP δεσμευτική περιοχή. Διαφορετικά, δευτερογενής αντίσταση μπορεί να αναπτυχθεί μέσω ενεργοποιήσεως  άλλων μοριακών  μηχανισμών (activation of pathways located downstream or in parallel of KIT).

Υπάρχει η γνώμη, ότι η πολυεστιακή αντίσταση της μεταστατικής νόσου στην ιματινίμπη μπορεί να αντιμετωπισθεί με έτερο αναστολέα της τυροσινικής κινάσης, τη σανιτινίμπη, η οποία εμφανίζει δραστηριότητα στους GISTs εκείνους οι οποίοι φιλοξενούν δευτερογενείς μεταλλάξεις ανθεκτικές στην ιματινίμπη.^[221] Σε μία ομάδα ασθενών με ανθεκτικούς GISTs στη θεραπεία με ιματινίμπη, η χορήγηση σανιτινίμπης επέφερε σταθεροποίηση της νόσου ή μερική ανταπόκριση σε 22% και 6% των ασθενών αντιστοίχως.^[222] Κλιμακούμενο δοσολογικό σχήμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί, καθόσον έχει βρεθεί ότι επιβραδύνει την πρόοδο της νόσου.

Ένας αριθμός άλλων μοριακών αναστολέων ευρίσκεται στο στάδιο της έρευνας, οι οποίοι αντιδρούν με διαφορετικά τμήματα ή μέρη της ΚΙΤ πρωτεϊνης, σε τρόπον ώστε η ανάπτυξη αντιστάσεως σε ένα εξ αυτών να μην αποκλείει τη δράση των άλλων. Περαιτέρω κατανόηση του μηχανισμού αντιστάσεως στην ιματινίμπη θα συμβάλλει στη επιβράδυνση ή πρόληψη του φαινόμενου  αυτού, επιπροσθέτως προς τη χρήση άλλων στοχευμένων θεραπειών.^[219]

Η ιδεώδης δόση της ιμανιτίμπης δεν έχει καθορισθεί μέχρι σήμερα, αλλά 400 mg ημερησίως θεωρούνται ως η κατάλληλη εναρκτήρια δόση. Μελέτες έχουν δείξει ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στην αρχική δόση των 400 mg άπαξ ή δις ημερησίως. Σε μία μελέτη, όμως, διαπιστώθηκε, ότι η χορήγηση 400 mg δις ημερησίως επιτυγχάνει σημαντική αναστολή της περαιτέρω προόδου της νόσου και συνεπώς μεγαλύτερο χρόνο ελεύθερης νόσου επιβίωση (progress free  survival ‘PFS’).^[216] Ευνόητον είναι ότι οι σημειωθείσες παρενέργειες ήταν του ίδιου βαθμού, αλλά η τοξικότητα του φαρμάκου ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα χορηγήσεως  διπλής δόσεως του φαρμάκου.

Η συμπληρωματική προφυλακτική χρήση της ιματινίμπης στην τοπική νόσο αξιολογείται τρεχόντως και μάλιστα η πρόταση λήψεως μίας δόσεως 400 mg ημερησίως για 12 μήνες σε πλήρως εξαιρεθέντες αλλά υψηλού κινδύνου όγκους, όπως λχ: μέγεθος όγκου >10 cm, πολλαπλοί όγκοι μεγέθους >5cm, ενδοπεριτοναϊκή ρήξη ή αιμορραγία του όγκου.^[223]

Ελάχιστα είναι γνωστά για την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στους ΚΙΤ (-) GISTs, οι οποίοι συμποσούνται σε 5% του συνόλου αυτών, αλλά φαίνεται να υπάρχει κάποια ωφέλεια. ^[224]

Πολλές εναλλακτικές πρακτικές υπάρχουν, όπως έχουμε αναφέρει πιό πάνω, στην παρακολούθηση της ανταποκρίσεως της πορείας της νόσου στη θεραπεία με ιματινίμπη. Η αξονική τομογραφία είναι η προτιμώμενη μέθοδος η οποία παρέχει πληροφορίες σχετικά με το μέγεθος του όγκου και την πυκνότητα αυτού. Το μέγεθος από μόνο του είναι αναξιόπιστη πληροφορία. Καλύτερος δείκτης είναι η πυκνότητα του όγκου.^[225] Όγκοι ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία μεταβάλλονται από αγγειοβριθείς και ανομοιογενείς σε υποσθενικούς και ομοιογενείς. Η θεραπευτική ανταπόκριση στο φάρμακο μπορεί επίσης να ελεγχθεί στην αρχή της θεραπείας, εντός των πρώτων δύο εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας, με ¹⁸FDG-PET Scan δια της ελαττωμένης πρόσληψης της ραδιοσημασμένης γλυκόζης. Επιπροσθέτως και η MRI παρέχει πληροφορίες σχετικά με τον όγκο, την αγγείωση  και την πυκνότητα του.^[226]

Η πιθανότητα ανάπτυξης αντιστάσης στο φάρμακο είναι ανάλογη προς το μέγεθος του εναπομένοντος ζωτικού ιστού του όγκου μετά το τέλος της θεραπείας. Συνεπώς άπαξ επισυμβεί η μέγιστη απάντηση στο φάρμακο (2-6 μήνες μετά τη θεραπεία) αξιολογούμε τον άρρωστο για χειρουργική επέμβαση. Εν συνεχεία η θεραπεία με ιματινίμπη συνεχίζεται μετεγχειρητικώς με σκοπό την  καθυστέρηση ή την αποφυγή υποτροπής της νόσου, αν και η ιδεώδης διάρκεια της θεραπείας παραμένει άγνωστη. Μία πρόσφατη μελέτη έδειξε αύξηση της προόδου της νόσου, όταν διακόπηκε το φάρμακο.^[227]

Συνέχεια (θ. Γενικές οδηγίες)