Καρκίνος Του Παγκρέατος - Γενικά - Κείμενο

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο καρκίνος του παγκρέατος είναι η 4^η, κατά σειρά συχνότητας, αιτία θανάτου μεταξύ των ανδρών και των γυναικών, όντας υπεύθυνος για το 6% του συνόλου των θανάτων από καρκίνο.

Η διάγνωση του καρκίνου  του παγκρέατος είναι ιδιαίτερα δύσκολη στα αρχικά στάδια της νόσου. Κατά το χρόνο της διάγνωσης 52% των ασθενών έχουν απομακρυσμένες μεταστάσεις και 26% τοπικά προχωρημένη νόσο. Ο σχετικός χρόνος επιβίωσης τον 1^ο χρόνο ανέρχεται σε 24% και η γενική 5ετής επιβίωση εξακολουθεί να είναι 5%.⁷

Η πλειονότητα των καρκίνων του παγκρέατος είναι αδενοκαρκίνοι (80%) που προέρχονται από το επιθήλιο των παγρεατικών πόρων. Μόνο 2% των όγκων της  εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος είναι  καλοήθεις. Λιγότερο συχνές ιστολογικές μορφές της εξωκρινούς μοίρας περιλαμβάνουν το γιγαντοκυτταρικό καρκίνωμα, το αδενοπλακώδες καρκίνωμα, το μικροαδενικό αδενοκαρκίνωμα, το βλεννώδες καρκίνωμα, το κυσταδενοκαρκίνωμα, το θηλώδες κυσταδενοκαρκίνωμα και το λοβιώδες (κυψελωτό) κυσταδενοκαρκίνωμα. Πολύ σπάνια είναι τα πρωτοπαθή νεοπλάσματα του συνδετικού ιστού του παγκρέατος. Το συχνότερο αυτών είναι το πρωτοπαθές λέμφωμα.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Γενικά, ο καρκίνος του παγκρέατος μεθίσταται  πρώτα στους επιχώριους λεμφαδένες, κατόπιν στο ήπαρ και λιγότερο συχνά στους πνεύμονες. Επίσης, μπορεί να διηθήσει κατά συνέχεια ιστού γειτνιάζοντα όργανα (στομάχι, 12/λο, κόλον, ήπαρ) ή να μεταστεί σε οποιαδήποτε επιφάνεια της κοιλίας μέσω ενδοπεριτοναϊκής διασποράς. Ο ασκίτης μπορεί να είναι η τελική κατάληξη και αυτό αποτελεί δυσοίωνη πρόγνωση.  Ο καρκίνος του παγκρέατος μπορεί να επεκταθεί στο δέρμα υπό μορφή επώδυνων οζωδών μεταστάσεων. Οι μεταστάσεις στα οστά είναι ασυνήθεις. Σπάνια μεθίσταται στον εγκέφαλο, αλλά μπορεί να προκαλέσει καρκινοματώδη μηνιγγίτιδα.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Ο καρκίνος του παγκρέατος αναπτύσσεται τόσο από την εξωκρινή όσο και από την ενδοκρινή μοίρα του αδένα, αλλά το 95% των περιπτώσεων προέρχεται από την εξωκρινή του μοίρα  και συγκεκριμένα από το επιθήλιο των εκφορητικών του πόρων, από τα αδενικά κύτταρα και από το συνδετικό και λεμφικό ιστό του. Κατά προσέγγιση 75% όλων των καρκίνων του παγκρέατος συμβαίνει στη κεφαλή και τον αυχένα, 15-20% στο σώμα και 5-10% στην ουρά του παγκρέατος.

Εκτιμήσεις δείχνουν ότι 40% των καρκίνων του παγκρέατος είναι σποραδικοί στη φύση τους. Περίπου 30% συνδέονται με το κάπνισμα και 29% με διαιτητικούς παράγοντες. Μόνον 5-10% των περιπτώσεων είναι κληρονομικής αρχής. Ο σακχαρώδης διαβήτης συνοδεύεται από διπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου. Λιγότερο από 5% όλων των παγκρεατικών καρκίνων έχουν σχέση με υπολειμματική νόσο χρόνιας παγκρεατίτιδος. Η κατανάλωση αλκοόλης δεν φαίνεται να είναι ανεξάρτητος παράγων ανάπτυξης καρκίνου, εκτός εάν συνοδεύεται από χρόνια παγκρεατίτιδα.

ΚΑΠΝΙΣΜΑ

Το κάπνισμα είναι ο συνηθέστερος περιβαλλοντικός παράγων κινδύνου για παγκρεατικό καρκίνο. Οι καπνιστές έχουν διπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου από τους μη καπνιστές. Τρεχόντως, καπνιστές με ιστορικό καπνίσματος σιγαρέττων >40 έτη έχουν πενταπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου. Η χρήση άκαπνου καπνού (ταμπάκου) αυξάνει το κίνδυνο του παγκρεατικού καρκίνου. Χρειάζεται 5-10 χρόνια διακοπή του καπνίσματος για να μειωθεί ο κίνδυνος του καρκίνου και να πλησιάσει εκείνο των μη καπνιστών.

ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΔΙΑΙΤΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Σε μελέτες αναφέρεται ότι η παχυσαρκία και ιδιαίτερα η κεντρική παχυσαρκία συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παγκρέατος. Όντας κανείς υπέρβαρος ή παχύσαρκος κατά την πρώϊμη περίοδο της ενηλικίωσης  υπάρχει μεγαλύτερος κίνδυνος ανάπτυξης παγκρεατικού καρκίνου, καθώς και πρώϊμης έναρξης της νόσου. Η δε παχυσαρκία σε μεγάλη ηλικία συνδέεται με χαμηλότερη γενική επιβίωση.

Η συχνότητα του παγκρεατικού καρκίνου είναι χαμηλότερη όταν ακολουθείται διάιτα πλούσια σε φρούτα και λαχανικά, τα οποία είναι πλούσια σε φυλλικό οξύ και λυκοπένια (πχ ντομάτες). Η δίαιτα αυτή συμβάλλει στη μείωση του κινδύνου ανάπτυξης παγκρεατικού καρκίνου. Η κατανάλωση ερυθρού κρέατος, ιδιαίτερα επεξεργασμένων ειδών κρέατος, συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο παγκρεατικού καρκίνου. Η κατανάλωση πουλερικών και γαλακτοκομικών δεν αυξάνει τον κίνδυνο της νόσου. Η κατανάλωση του καφέ, παρά τις περί του αντιθέτου αναφορές στο παρελθόν, δεν συνοδεύεται με αυξημένο κίνδυνο παγκρεατικού καρκίνου. 

ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

Αριθμός μελετών έχει εξετάσει το σχετικό κίνδυνο ανάπτυξης παγκρεατικού καρκίνου στους πάσχοντες από σακχαρώδη διαβήτη. Μετα-ανάλυση 30 μελετών έδειξε ότι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, τουλάχιστον διάρκειας νόσου 5 ετών, έχουν διπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης παγκρεατικού καρκίνου. Ο καρκίνος του παγκρεατικού καρκίνου μπορεί να ακολουθήσει 18-36 μήνες μετά τη  διάγνωση του σακχαρώδους διαβήτου στους ηλικιωμένους ασθενείς χωρίς  γνωστό οικογενειακό ιστορικό της νόσου.

Οι οδηγίες του Εθνικού Αντικαρκινικού Δικτύου (NCCN 2011) των ΗΠΑ για τον παγκρεατικό καρκίνο (2.2011 version)²² αναγνωρίζει τον από μακρού χρόνου υφιστάμενο σακχαρώδη διαβήτη ως παράγοντα κινδύνου στην ανάπτυξη παγκρεατικού καρκίνου. Ιδιαίτερα τονίζεται η σχέση μεταξύ αιφνίδιας έναρξης σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ, σε άτομα ηλικίας > 50 ετών,  και νέας διάγνωσης παγκρεατικού καρκίνου.

ΧΡΟΝΙΑ ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΤΙΣ

Η χρόνια παγκρεατίτις, από μακρού υφιστάμενη, είναι βασικός παράγων ανάπτυξης καρκίνου του παγκρέατος. Σε πολυκεντρική μελέτη >2.000 ασθενών με χρόνια παγκρεατίτιδα βρέθηκε 26πλάσια αύξηση του παράγοντος κινδύνου ανάπτυξης παγκρεατικού κινδύνου. Ο κίνδυνος αυξήθηκε γραμμικά με την πάροδο του χρόνου, με 4% των ασθενών που είχαν χρόνια παγκρεατίτιδα διάρκειας 20 ετών να αναπτύσσουν παγκρεατικό καρκίνο. Ο κίνδυνος παγκρεατικού καρκίνου είναι ακόμη υψηλότερος σε ασθενείς με κληρονομική παγκρεατίτιδα. Ο μ.ο. ηλικίας ανάπτυξης παγκρεατικού καρκίνου σε αυτούς τους ασθενείς είναι κατά προσέγγιση τα 57 έτη. Ο σχετικός κίνδυνος του παγκρεατικού καρκίνου στην κληρονομική παγκρεατίτιδα αυξάνει >50 φορές και ο συγκεντρωτικός κίνδυνος ανάπτυξης παγκρεατικού καρκίνου στην ηλικία των 70 ετών είναι 40%. Ο συγκεντρωτικός κίνδυνος αυξάνει σε 75%, σε άτομα των οποίων  η οικογένεια παρουσιάζει ένα πατρικό κληρονομικό πρότυπο. Η χρόνια αλκοολική παγκρεατίτιδα αιτιολογικά συνδέεται με υψηλότερη συχνότητα και πρωϊμότερη έναρξη του παγκρεατικού καρκίνου.

ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Κατά προσέγγιση 50% των ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος έχουν κάποια γενετική προδιάθεση στη νόσο. Οι μοριακές γενετικές αλλαγές του αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος έχουν μελετηθεί καλώς. Από τους όγκους αυτούς 80-95% έχουν μεταλλάξεις  στο K-ras 2 γονίδιο. 85-98% έχουν μεταλλάξεις, εξαλείψεις ή υπερμεθυλίωση στο CDKN2 γονίδιο. 50% έχουν μεταλλάξεις στο p53 γονίδιο και 55% ομόζυγες εξαλείψεις ή μεταλλάξεις στο Smad 4 γονίδιο. Μερικές από αυτές τις μεταλλάξεις μπορεί να βρεθούν σε υψηλού κινδύνου προδρόμους καταστάσεις του παγκρεατικού καρκίνου. Για παράδειγμα στη χρόνια παγκρεατίτιδα, 30% των ασθενών έχουν αποκαλύψιμες μεταλλάξεις στο p16 γονίδιο και 10% έχουν K-ras μεταλλάξεις.

Οικογένειες με μεταλλάξεις του BRCA-2 γονιδίου που συνοδεύονται από αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού, έχουν επίσης ένα πρόσθετο κίνδυνο ανάπτυξης  παγκρεατικού καρκίνου.

Η εξέταση παγκρεατικού υγρού για γενετικές μεταλλάξεις,  που συνδέονται με παγκρεατικό καρκίνο, είναι χρήσιμη εξέταση για την πρώϊμη διάγνωση της νόσου.  Όμως, η προσέγγιση αυτή είναι προβληματική, επειδή οι γενετικές μεταλλάξεις στο παγκρεατικό υγρό μπορεί να βρεθούν και σε φλεγμονώδη παγκρεατική νόσο.

Ορισμένες πρόδρομες βλάβες συνοδεύονται από ανάπτυξη παγκρεατικών όγκων που ξεκινούν από το επιθήλιο του παγκρεατικού πόρου. Ο κύριος μορφολογικός τύπος που συνδέεται μα το αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου είναι η παγκρεατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (PIN). Οι βλάβες αυτές ξεκινούν από ειδικές γενετικές μεταλλάξεις και κυτταρικές μεταβολές που συμβάλλουν στην ανάπτυξη του διηθητικού ενδοεπιθηλιακού αδενοκαρκινώματος. Οι αρχικές μεταβολές φαίνεται να σχετίζονται με μεταλλάξεις του K-ras 2 γονιδίου και με βράχυνση των τελομεριδίων. Κατόπιν αδρανοποιείται το p16/CDKN2A  γονίδιο και τελικά αδρανοποιούνται τα TP53 και MAD4/DPC4 γονίδια. Οι μεταλλάξεις αυτές σχετίζονται με αυξημένη ανάπτυξη δυσπλασίας και έτσι και με την ανάπτυξη του ενδοπορικού καρκίνου της   εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος.

Βασιζόμενοι σε πρόσφατα στοιχεία από την ανάλυση αλληλουχίας του DNA όγκων, ο παγκρεατικός καρκίνος είναι γενετικά πολύπλοκος και ετερoγενής νόσος. Αυτό συνεπάγεται σημαντική μεταβλητότητα υπό την έννοια των γενετικών  δυσπλασιών και των διαδρομών που εμπλέκονται μεταξύ των όγκων σε ατομική βάση. Επιπρόσθετα, ο μεγάλος χρόνος που μεσολαβεί από την έναρξη έως την κλινική εκδήλωση της νόσου (μ.ο. 21.2 χρόνια) επιτρέπει τη συσσώρευση πολύπλοκων γενετικών αλλαγών, οι οποίες προφανώς εξηγούν και το γεγονός ότι ο καρκίνος αυτός είναι ανθεκτικός στην ακτινο-χημειοθεραπεία.

Οι κληρονομικές καταστάσεις που αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης παγκρεατικού καρκίνου περιλαμβάνουν τον κληρονομικό καρκίνο, την πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία  (MEN), τον κληρονομικό μη πολυποδιακό καρκίνο του παχέος εντέρου (HNPCC), την οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση (FAP), το σύνδρομο Gardner, το σύνδρομο των άτυπων πολλαπλών σπίλων του μελανώματος (FAMMM), το σύνδρομο von Hippel-Lindau και μεταλλάξεις  των γονιδίων BRCA 1 και 2.

Η κληρονομική παγκρεατίτις συνοδεύεται από 40% αθροιστικό κίνδυνο ανάπτυξης παγκρεατικού καρκίνου σε 40% των ασθενών. Τα γενετικά σύνδρομα MEN και VHL  συνδέονται  με ανάπτυξη παγκρεατικών ενδοκρινικών όγκων. Ασθενείς με σύνδρομο MEN-1 αναπτύσσουν συμπτωματικούς παγκρεατικούς ενδοκρινικούς όγκους στο ήμισυ των περιπτώσεων κάθε φορά  και οι παγκρεατικοί αυτοί όγκοι διαπιστώνεται να είναι η κύρια αιτία θνησιμότητας που συνδέεται  με τη νόσο. To σύνδρομο von Hippel-Lindau συνδέεται με παγκρεατική κακοήθεια σε 17% των περιπτώσεων. Σύνδρομα που συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου, όπως τα HPNNC και FAP (σύνδρομο Gardner), έχουν δείξει υψηλή σχέση με την ύπαρξη παγκρεατικού καρκίνου, αλλά τα στατιστικά στοιχεία δεν ήταν εντυπωσιακά. Σε μία κοινωνική ομάδα, παρόμοιων χαρακτηριστικών, 1391 ασθενών με FAP, μόνον 4 ασθενείς ανέπτυξαν παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα. Δεν υπάρχουν στατιστικά στοιχεία που να δείχνουν τη συχνότητα του παγκρεατικού καρκίνου σε ασθενείς με HNPCC. To σύνδρομο FAMMM έχει 13-22 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα ανάπτυξης παγκρεατικού καρκίνου και η συχνότητα σε σποραδικές περιπώσεις είναι 98%.

Οι ανωτέρω διαταραχές έχουν ειδικές γενετικές ανωμαλίες που συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης παγκρεατικού καρκίνου, Ο παγκρεατικός καρκίνος στην κληρονομική παγκρεατίτιδα συνοδεύεται από μετάλλαξη στο PRSS1 γονίδιο. Ο παγκρεατικός καρκίνος στο FAP και HNPCC συνδέεται με μετάλλαξη στο APC γονίδιο και στα MSH2 και ΜLH1 γονίδια αντιστοίχως.  Το σύνδρομο FAMMM και ο παγκρεατικός καρκίνος συνοδεύονται από μετάλλαξη στο CDKN2A γονίδιο. Ενδοκρινείς όγκοι του παγκρέατος συνδέονται με το VHL  γονίδιο και φαίνεται να αναπτύσσονται μέσω της αδρανοποίησης του VHL  ογκοκατασταλτικού γονιδίου. 

Γενετικές μεταλλάξεις στα BRCA1και 2 γονίδια συνοδεύονται από μετρίως αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης παγκρεατικού καρκίνου, 2.3-3.6 φορές, αλλά η μετάλλαξη του γονιδίου ΒRCΑ 2 συνοδεύεται συχνότερα από παγκρεατικό καρκίνο σε ποσοστό 7%.

ΦΥΛΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Οι Αφρο-Αμερικανοί έχουν την υψηλότερη συχνότητα παγκρεατικού καρκίνου¹. Οι λόγοι παραμένουν άγνωστοι μέχρι σήμερα. Βέβαια, διαφορές όσον αφορά τους παράγοντες κινδύνου για παγκρεατικό καρκίνο, όπως διαιτητικές συνήθειες, παχυσαρκία και συχνότητα καπνίσματος είναι αναγνωρισμένοι παράγοντες κινδύνου μεταξύ των διαφόρων κοινωνικών ομάδων, που μπορεί να συμβάλλουν στη μεγαλύτερη συχνότητα της νόσου μεταξύ των έγχρωμων ανδρών. Όμως, η αυξημένη συχνότητα του παγκρεατικού καρκίνου στους έγχρωμους δεν μπορεί να αποδοθεί στους τρέχοντες γνωστούς κινδύνους, υποδηλώνοντας ότι άγνωστοι μέχρι τώρα παράγοντες παίζουν κάποιο ρόλο στη διεργασία της νόσου. Mία πιθανή διαφορά έγκειται στη διαφορετική συχνότητα των προδιαθεσικών γενετικών μεταλλάξεων του παγκρεατικού καρκίνου.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ

Η Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία των ΗΠΑ, υπολόγισε ότι το έτος 2010 43.140 νέες περιπτώσεις παγκρεατικού καρκίνου θα διεγνώσκοντο (ίση κατανομή στα δύο φύλα) και 36.800 ασθενείς (ίση κατανομή στα φύλα) θα κατέληγαν από την νόσο². Ακόμη και έτσι, η γενική συχνότητα παραμένει η ίδια για δεκαετίες, σχετικά σταθερή για αμφότερα τα φύλα, με μικρή αύξηση (0.6% / έτος) να παρατηρείται στις γυναίκες από το έτος 1994⁷.

Διεθνώς, ο παγκρεατικός καρκίνος ιεραρχείται 13ος στη συχνότητα εμφάνισης και 8ος στην αιτία θανάτου από καρκίνο³. Στις περισσότερες χώρες η συχνότητα ανέρχεται σε 8-12 περιπτώσεις/100.000/έτος. Σε μερικές περιοχές όμως, ο παγκρεατικός καρκίνος είναι εντελώς ασυνήθης. Πχ στην Ινδία παρατηρούνται λιγότερες από 2 περιπτώσεις/100.000/έτος. Η υψηλότερη συχνότητα είναι 16.2 περιπτώσεις/100.000/έτος και παρατηρείται στους Αφρο-Αμερικανούς. Η συχνότητα στους Αφρο-Αμερικανούς ανήλθε σε 12.4 περιπτώσεις/100.000/έτος την περίοδο 2001-2005. Την ίδια περίοδο η συχνότητα στους λευκούς Αμερικανούς ανήλθε σε 12.1/100.000/έτος και στις γυναίκες σε 9.1/100.000/έτος. Οι ιθαγενείς άνδρες της Χαβάης και οι άρρενες πληθυσμοί της Κορέας, Τσεχίας, Λεττονίας και οι απόγονοι Μαορί της Ν.Ζηλανδίας έχουν επίσης υψηλό ποσοστό καρκίνου, ήτοι: 11 περιπτώσεις/100.000/έτος¹.

ΗΛΙΚΙΑ

Eπί απουσίας των προδιαθεσικών παραγόντων, όπως του οικογενούς παγκρεατικού καρκίνου και της χρόνιας παγκρεατίτιδας, ο παγκρεατικός καρκίνος είναι ασυνήθης σε άτομα νεότερα της ηλικίας των 45 ετών. Μετά την ηλικία των 50 ετών ο καρκίνος αυξάνεται γραμμικά.

ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ

Όπως προηγουμένως αναφέρθηκε, ο παγκρεατικός καρκίνος είναι η 4^η σημαντική αιτία θανάτων από καρκίνο μεταξύ ανδρών και γυναικών όντας υπεύθυνη για 6% όλων των θανάτων που έχουν σχέση με το καρκίνο. Η συχνότητα θανάτων έχει αυξηθεί από 5/100.000 πληθυσμό σε περισσότερο από 10/100.000 πληθυσμό το 2003. Η Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία εκτίμησε ότι στις ΗΠΑ το 2009, 35.240 άτομα θα κατέληγαν από παγκρεατικό καρκίνο⁷.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Ο παγκρεατικός καρκίνος, δυστυχώς, είναι συνήθως θανατηφόρος νόσος. Ο μέσος χρόνος επιβίωσης για όλους τους ασθενείς είναι 4-6 μήνες. Ο σχετικός 1^ος χρόνος επιβίωσης είναι 24%, ενώ η γενική 5ετής επιβίωση έχει αυξηθεί από 3% σε 5%, όπως υπολογίσθηκε την περίοδο μεταξύ 1975 και 1977⁷. ΄Ομως, νευροενδοκρινή και κυστικά νεοπλάσματα του παγκρέατος, όπως το βλεννώδες κυσταδενοκαρκίνωμα ή τα ενδοπορικά θηλώδη βλεννώδη νεοπλάσματα, έχουν καλύτερες επιβιώσεις απότι ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος.

Η πενταετής επιβίωση στο παγκρεατικό καρκίνο δεν αποτελεί δείκτη εγγύησης μόνιμης θεραπείας από τη νόσο. Ασθενείς που επιβιώνουν για 5 χρόνια μετά από επιτυχημένες χειρουργικές επεμβάσεις είναι πιθανότερο να καταλήξουν από υποτροπή της νόσου μετά το χρονικό αυτό όριο. Ο κάθε ασθενής με μεταστατική νόσο ή προχωρημένη τοπικά νόσο, που επιβιώνει πέραν των 2-3 ετών μπορεί να κατααλήξει από επιπλοκές λόγω τοπικής διασποράς της νόσου, όπως πχ αιμορραγία από ρήξη κιρσών οισοφάγου.

Σε ασθενείς που ενδεχόμενα υφίστανται επιτυχείς χειρουργικές εκτομές (περίπου 20% των ασθενών) ο μέσος χρόνος επιβιώσεως κυμαίνεται από 12-19 μήνες και η 5ετής επιβίωση ανέρχεται σε 15-20%. Οι καλύτεροι προγνωστικοί δείκτες μακράς επιβίωσης μετά από χειρουργική επέμβαση είναι η διάμετρος του όγκου (< 3cm), οι (-) λεμφαδένες , τα (-) χείλη εκτομής του όγκου και το διπλοειδές  DNA περιεχόμενο.

Το κάπνισμα είναι ο σημαντικότερος ανατάξιμος παράγων κινδύνου για ανάπτυξη παγκρεατικού καρκίνου. Η κατανάλωση αλκοόλης δεν αυξάνει τον κίνδυνο του παγκρεατικού καρκίνου, εκτός εάν οδηγεί σε χρόνια παγκρεατίτιδα. Σε μία μελέτη >2.000 ασθενών με χρόνια παγκρεατίτιδα παρατηρήθηκε 26πλάσια αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης παγκρεατικού καρκίνου²⁰.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

ΙΣΤΟΡΙΚΟ

Η πρώϊμη διάγνωση του παγκρεατικού καρκίνου είναι δύσκολη. Δυστυχώς τα αρχικά συμπτώματα της νόσου είναι γενικά, μη ειδικά και δυσδιάκριτα. Επακολούθως, τα συμπτώματα αυτά μπορεί να αποδοθούν και σε άλλες παθολογίες, εκτός εάν ο εξεταστής έχει ύποπτα στοιχεία στη διάθεση του για τη πιθανότητα υποκείμενου παγκρεατικού καρκίνου.

Οι ασθενείς αναφέρουν βαθμιαία έναρξη ακαθόριστων συμπτωμάτων όπως ανορεξία, κόπωση, ναυτία, γενική αδιαθεσία και πόνο στο επιγάστριο ή στη μέση. Σημαντική απώλεια βάρους είναι χαρακτηριστική στο καρκίνο του παγκρέατος.

Ο πόνος στο επιγάστριο είναι συνήθης στον παγκρεατικό καρκίνο με αντανάκλαση στη ράχη ή στη μέση. Ο πόνος στη μέση είναι ανησυχητικός και πιθανόν οφείλεται σε οπισθοπεριτοναϊκή διήθηση του σπλαγχνικού νεύρου από τον όγκο. Συχνά ο πόνος είναι ανυποχώρητος με προεξάρχον χαρακτηριστικό την αυξημένη ένταση του μεσονυχτίου. Μερικοί ασθενείς βιώνουν έντονη δυσφορία μετά τη λήψη τροφής. Ο πόνος επιτείνεται όταν ο ασθενής κατακλίνεται. (Εικόνα 1)

Η απώλεια βάρους σχετίζεται με την ανορεξία της νόσου και την υποκλινική δυσαπορρόφηση του εντέρου, λόγω ανεπάρκειας της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος, που προκαλείται από την απόφραξη του παγκρεατικού πόρου από το καρκίνο. Οι ασθενείς με δυσαπορρόφηση έχουν διάρροιες και δύσοσμες κενώσεις. Ναυτία, πρώϊμος κορεσμός, λόγω απόφραξης της εξόδου του στομάχου  από τον όγκο (πυλωρική απόφραξη) και καθυστερημένη κένωση αυτού συμβάλλουν στην απώλεια βάρους του ασθενούς. (Εικόνα 2)

Η έναρξη σακχαρώδους διαβήτου, μερικές φορές, συνδέεται με υποκείμενο παγκρεατικό καρκίνο. Ακόμη και έτσι, μόνο περίπου 1% των νέων περιπτώσεων σακαχαρώδους διαβήτου σχετίζεται με αφανή παγκρεατικό καρκίνο. Ουχ ήττον όμως, θα πρέπει να υποπτευόμεθα το παγκρεατικό καρκίνο σε ένα ασθενή ηλικίας >70 ετών με νέα διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη, που δεν συνοδεύεται από κανένα παράγοντα κινδύνου του διαβήτη.

Τα πλέον χαρακτηριστικά σημεία του καρκίνου της κεφαλής του παγκρέατος είναι ο ανώδυνος αποφρακτικός ίκτερος. Ασθενής με αυτό το σημείο μπορεί να τραβήξει την προσοχή του εξεταστού, πριν ο όγκος μεγεθυνθεί αρκετά για να προκαλέσει πόνο. Οι ασθενείς παρατηρούν υπέρχρωση των ούρων τους και αποχρωματισμό των κοπράνων, πριν οι ίδιοι ή οι συγγενείς τους παρατηρήσουν αλλαγή της χροιάς του δέρματος (ικτερική χρώση).

Ο εξεταστής αναγνωρίζει κλινικά τον ίκτερο, όταν η ολική χολερυθρίνη στο ορό του αίματος φθάσει 2.5-3 mg%. Οι ασθενείς και οι συγγενείς δεν σημειώνουν κλινικό ίκτερο προτού η ολική χολερυθρίνη φθάσει 6-8 mg%. Συχνά η υπέρχρωση των ούρων, ο αποχρωματισμός των κοπράνων και ο κνησμός σημειώνονται προτού εμφανισθεί ο ίκτερος.

Ο κνησμός μπορεί να έπεται ή να προηγείται του ικτέρου κλινικά. Το σύμπτωμα αυτό, ενίοτε, είναι το μεγαλύτερο ενόχλημα για τον ασθενή.

Η κατάθλιψη αναφέρεται ότι είναι αρκετά συχνή στο παγκρεατικό καρκίνο απότι στους άλλους ενδοκοιλιακούς όγκους και αποδίδεται στη μεγάλη καθυστέρηση της διάγνωσης της νόσου ή και στην επίγνωση της νόσουαπό τον ασθενή παρότι πολλάκις αποφεύγει να μεταφέρει στους οικείους του τη σοβαρότητα της καταστάσεως του.

Σε μία μελέτη αναφέρεται ότι ο κίνδυνος αυτοκτονίας στους πάσχοντες από καρκίνο του παγκρέατος είναι 11 φορές μεγαλύτερος συγκριτικά με τον υπόλοιπο πληθυσμό. Ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση είναι πιθανό να διαπράξουν αυτοκτονία ιδιαίτερα στην άμεση μετεγχειρητική περίοδο.

Η μεταναστευτική θρομβοφλεβίτις (σημείο Trousseau) και η φλεβοθρόμβωση συμβαίνουν συχνά σε ασθενείς με παγκρεατικό καρκίνο και μπορεί να αποτελεί την πρώτη κλινική εκδήλωση της νόσου. Μαραντική ενδοκαρδίτις μπορεί να αναπτυχθεί στο παγκρεατικό καρκίνο, η οποία ενίοτε συγχέεται με υποξεία βακτηριδιακή ενδοκαρδίτιδα.

ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ

Ο πόνος είναι το συχνότερο σύμπτωμα στους ασθενείς με παγκρεατικό καρκίνο, ο οποίος, όπως αναφέρθηκε, παίρνει τη μορφή ήπιας ή μέτριας ευαισθησίας της μεσο-επιγαστρίου περιοχής με αντανάκλαση ενίοτε στη μέση, η οποία μπορεί να οφείλεται σε διήθηση του σπλαγχνικού νευρικού πλέγματος.

Όμως  στην αρχική φάση, 1/3 των ασθενών δεν έχει πόνο, 1/3 έχει μέτριο πόνο και το υπόλοιπο σοβαρό πόνο. Πάντως όλοι οι ασθενείς βιώνουν ένα βαθμό πόνου σε κάποιο σημείο της πορείας της νόσου.

Ασθενείς με ίκτερο, μπορεί να έχουν ψηλαφητή χοληδόχο κύστη (σημείο Courvoiser) και εκδορές του δέρματος λόγω επίμονου και ανυποχώρητου κνησμού.

Ασθενείς σε προχωρημένη φάση της νόσου, παρουσιάζουν ασκίτη, ψηλαφητή ενδοκοιλιακή μάζα, ηπατομεγαλία από ηπατικές μεταστάσεις ή σπληνομεγαλία από απόφραξη της πυλαίας φλέβας. Υποδόριοι οζώδεις μεταστάσεις αναφερόμενοι ως "όζοι της Sister Mary Josef" στην περιομφαλική περιοχή σηματοδοτούν προκεχωρημένη νόσο.

Μεταστατική ενδοκοιλιακή μάζα εντοπιζόμενη στη περιτοναϊκή ανάκαμψη (δουγλάσιος χώρος) μπορεί να ψηλαφηθεί στη δακτυλική εξέταση από το ορθό (σημείο Blumer’s shell). Μετάσταση στην αριστερή υπερκλείδιο χώρα πίσω από το έσω άκρο της κλειδός αποτελεί τον αδένα του Virchow. Όμως, και άλλοι αδένες στη τραχηλική περιοχή μπορεί να ψηλαφώνται, γεγονός που πριν την ανακάλυψη της αξονικής τομογραφίας που διερευνά την ενδοκοιλιακή νόσο, ο παγκρεατικός καρκίνος ευθυνόταν για το 25% των αγνώστου πρωτοπαθούς εστίας τραχηλικών λεμφαδενικών μεταστάσεων.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Ο παγκρεατικός καρκίνος είναι δύσκολο να διαγνωσθεί στα αρχικά στάδια, καθότι πολύμορφος ή ευμετάβλητος νόσος, η οποία είναι δύσκολο να διακριθεί από άλλες κοινότερες παθολογικές διαταραχές. Για παράδειγμα, οι οδηγίες NCCN 2011 διατυπώνουν ότι οι κλινικοί θα πρέπει να θεωρούν τον παγκρεατικό καρκίνο σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, όταν έχουν ασυνήθη συμπτωματολογία, όπως συνεχή απώλεια βάρους και κοιλιακά προβλήματα.

Πολλοί ασθενείς αναζητούν συμβουλές επί εβδομάδες ή μήνες πριν τεθεί η οριστική διάγνωση του παγκρεατικού καρκίνου. Στο παρελθόν λιγότερο από 1/3 των ασθενών διεγνώσκοντο μέσα σε 2 μήνες από την έναρξη των συμπτωμάτων τους. Όμως, η διάθεση αξονικού τομογράφου έχει βραχύνει το διαγνωστικό χρόνο. Ακόμη και έτσι, κατα το χρόνο της διάγνωσης, 52% των ασθενών με παγκρεατικό καρκίνο έχουν απομακρυσμένη νόσο  και 26% έχουν τοπική επέκταση της νόσου.

Επιπρόσθετα προς τη διαφορική διάγνωση, νοσήματα που μπορεί να μιμηθούν τα συμπτώματα του παγκρεατικού καρκίνου περιλαμβάνουν τις ακόλουθες καταστάσεις:

Ανεύρυσμα κοιλιακής αορτής

Καρκίνος Φατερείου περιοχής

Ηπάτωμα

Λέμφωμα παγκρέατος ή στομάχου

Εντερική ισχαιμία

Στένωση χοληφόρων και όγκοι χοληφόρων

Νεοπλασίες ενδοκρινούς μοίρας του παγκρέατος

Η διαφορική διάγνωση του παγκρεατικού καρκίνου περιλαμβάνει τα κάτωθι:

Χολολιθίαση και χοληδοχολιθίαση

Χολοκυστίτις και χολαγγειΐτις

Κύστη κοινού χοληδόχου πόρου

Οξεία και χρόνια παγκρεατίτις

Γαστρικά και δωδεκαδακτυλικά έλκη

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. American Cancer Society. Cancer facts and figures for African Americans 2009-2010. Available at http://www.acsevents.org/downloads/STT/cffaa_2009-2010.pdf.

2. American Cancer Society. Pancreatic Cancer. American Cancer Society. Available at http://www.cancer.org/cancer/pancreaticcancer/detailedguide/pancreatic-cancer-

key-statistics. Accessed March 11, 2011.

3. Anderson K.E., Mack T., Silverman D. Cancer of the pancreas. In: Schottenfeld D., Fraumeni J.F. Jr. Cancer Epidemiology and Prevention. 3rd Ed. New York: Oxford University Press; 2006.

4. Arnold L.D., Patel A.V., Yan Y.,et al. Are racial disparities in pancreatic cancer explained by smoking and overweight/obesity?. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18:2397-2405.

5. Blansfield J.A., Choyke L., Morita S.Y.,et al. Clinical, genetic and radiographic analysis of 108 patients with von Hippel-Lindau disease (VHL) manifested by pancreatic neuroendocrine neoplasms (PNETs). Surgery. 2007;142:814-818; discussion 818.e1-2.

6. Campbell P.J., Yachida S., Mudie L.J., et al. The patterns and dynamics of genomic instability in metastatic pancreatic cancer. Nature. 2010;467(7319):1109-1113.

7. Cancer Facts and Figures 2009. American Cancer Society. Available at http://www.cancer.org/ downloads/STT/500809web.pdf.

8. Chari S.T., Leibson C.L., Rabe K.G.,et al. Probability of pancreatic cancer following diabetes: a population-based study. Gastroenterology. 2005;129:504-511.

9. Cowgill S.M., Muscarella P. The genetics of pancreatic cancer. Am J Surg.  2003;186:279-286.

10. Goggins M., Schutte M., Lu J., et al. Germline BRCA2 gene mutations in patients with apparently sporadic pancreatic carcinomas. Cancer Res. 1996;56:5360-5364.

11. Greer J.B., Whitcomb D.C., Brand R.E. Genetic predisposition to pancreatic cancer: a brief review. Am J Gastroenterol. 2007;102:2564-259.

12. Groen E.J., Roos A., Muntinghe F.L., et al. Extra-intestinal manifestations of familial adenomatous polyposis. Ann Surg Oncol.  2008;15:2439-2450.

13. Hahn S.A., Kern S.E. Molecular genetics of exocrine pancreatic neoplasms. Surg Clin North Am.1995;75:857-869.

14. Jones S., Zhang X., Parsons D.W., et al. Core signaling pathways in human pancreatic cancers revealed by global genomic analyses. Science. 2008;321 (5897):1801-1806.

15. Kojima K., Vickers S.M., Adsay N.V., et al. Inactivation of Smad4 accelerates Kras(G12D)-mediated pancreatic neoplasia. Cancer Res. 2007;67:8121-8130.

16. Kouvaraki M.A., Shapiro S.E., Cote G.J., et al. Management of pancreatic endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1. World J Surg. 2006;30:643-653.

17. Li D., Morris J.S., Liu J.,et al. Body mass index and risk, age of onset, and survival in patients with pancreatic cancer. JAMA. 2009;301:2553-2562.

18. Lin Y., Tamakoshi A., Kawamura T., et al. Risk of pancreatic cancer in relation to alcohol drinking, coffee consumption and medical history: findings from the Japan collaborative cohort study for evaluation of cancer risk. Int J Cancer. 2002;99:742-746.  

19. Locker G.Y., Hamilton S., Harris J., et al. ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal cancer. J Clin Oncol. 2006;24:5313-5327. 

20. Lowenfels A.B., Maisonneuve P., Cavallini G., et al. Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Pancreatitis Study Group. N Engl J Med. 1993; 328:1433-1437.

21. Lynch H.T., Fusaro R.M., Lynch J.F., Brand R. Pancreatic cancer and the FAMMM syndrome. Fam Cancer. 2008;7:103-112.

22. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Pancreatic Adenocarcinoma, v.2.2011. Available at http://www.ncnn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf.  

23. Nkondjock A., Ghadirian P., Johnson K.C., Krewski D. Dietary intake of lycopene is associated with reduced pancreatic cancer risk. J Nutr. 2005;135:592-597.

24. Nöthlings U., Wilkens L.R., Murphy S.P.,et al. Meat and fat intake as risk factors for pancreatic cancer: the multiethnic cohort study. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1458-1465.

25. Raimondi S., Maisonneuve P., Lowenfels A.B. Epidemiology of pancreatic cancer: an overview. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009;6:699-708.

26. Risch H.A. Etiology of pancreatic cancer, with a hypothesis concerning the role of N-nitroso compounds and excess gastric acidity. J Natl Cancer Inst. 2003;95:948-960.

27. Shi C., Daniels J.A., Hruban R.H. Molecular characterization of pancreatic neoplasms. Adv Anat Pathol. 2008;15:185-195.

28. Soto J.L., Barbera V.M., Saceda M., Carrato A. Molecular biology of exocrine pancreatic cancer. Clin Transl Oncol. 2006;8:306-312.

29. Whitcomb D.C. Genetics and alcohol: a lethal combination in pancreatic disease?. Alcohol Clin Exp Res. 2011;35:838-842.

30. Yan L., McFaul C., Howes N., et al. Molecular analysis to detect pancreatic ductal adenocarcinoma in high-risk groups. Gastroenterology. 2005;128:2124-2130.

31. Yachida S., Jones S., Bozic I., et al. Distant metastasis occurs late during the genetic evolution of pancreatic cancer. Nature. 2010;467(7319):1114-1117.