Συστηματική Θεραπεία Του Καρκίνου Του Μαστού Κείμενο

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Σύμφωνα με τις οδηγίες του Αμερικανικού Εθνικού Αντικαρκινικού Δικτύου (ΝCCΝ)⁴ η συστηματική χημειοθεραπεία αποτελεί μέρος της συνιστώμενης θεραπείας σε > 70% των γυναικών με διηθητικό καρκίνο του μαστού. Η επιλογή των ασθενών, που πιθανότερα θα ωφεληθούν, είναι κεφαλαιώδους σημασίας, αφού ξεπεράσουν τους εγγενείς κινδύνους της θεραπείας,. Είναι ευρέως αποδεκτό, ότι οι γυναίκες με (+) λεμφαδένες έχουν μεγάλο όφελος στην επιβίωσή τους από τη συστηματική θεραπεία, και είναι κοινή πρακτική να προσφέρεται κάποια μορφή χημειοθεραπείας στις ασθενείς με (-) ορμονοϋποδοχείς ή όγκους μεγέθους > 1 cm. Ασθενείς που είναι εκτός του πλαισίου αυτού έχουν περισσότερο αβέβαιο προφίλ ρίσκου / οφέλους.

Δύο νέες, τεχνολογικά, θεραπευτικές εξετάσεις-αποφάσεις έχουν προκύψει προκειμένου να προσφέρουν βοήθεια στις ακαθόριστες περιπτώσεις: Το γονιδιακό ‘πάνελ’ ελέγχου πρόγνωσης πιθανών υποτροπών και τα προγνωστικά μοντέλα που βασίζονται σε ηλεκτρονικές προσομοιώσεις.

Το ευρύτερα χρησιμοποιούμενο στις ΗΠΑ γονιδιακό πάνελ είναι η δοκιμασία oncocyte DX του καρκίνου του μαστού (πρβλ προηγούμενη ενότητα ‘καρκίνος του μαστού’), η οποία αφορά  ποσοτική ανάλυση της έκφρασης 16 καρκινικών γονιδίων και 5 γονιδίων αναφοράς από τα καρκινικά κύτταρα του ασθενούς χρησιμοποιώντας ιστολογικά δείγματα. Η πληροφορία που αποκτάται από την εξέταση αυτή χρησιμοποιείται για να υπολογισθεί, βάσει κλίμακας, πιθανή υποτροπή (μικρή-μέση-μεγάλη) του καρκίνου, με τη μορφή απομακρυσμένων μεταστάσεων, στα 10 χρόνια από τη διάγνωση. Η εξέταση αυτή είναι εγκεκριμένη για ασθενείς με καρκίνο του μαστού, σταδίου Ι και ΙΙ και με (-) λεμφαδένες και (+) υποδοχείς²².  

Στη διαθεσή μας, στο εμπόριο, υπάρχουν και άλλα πολυγονιδιακά πάνελ εξετάσεων, που ελέγχουν ακόμη μεγαλύτερο αριθμό γονιδίων, αλλά έχουν το μειονέκτημα ότι απαιτούνται νωπά ιστολογικά δείγματα, σε αντίθεση με το oncocyte DX, που η εξέταση γίνεται σε block παραφίνης παλαιών ιστολογικών δειγμάτων.

XHMEIOΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

Άπαξ ληφθεί η απόφαση να προχωρήσει κανείς σε χημειοθεραπεία, μερικά θεραπευτικά σχήματα υπάρχουν στη διάθεση μας, έχοντας πάντοτε κατά νουν ότι η  πολυχημειοθεραπεία έχει αποδειχθεί ανώτερη των μονοθεραπειών.

Συνδυασμένα θεραπευτικά σχήματα για το καρκίνο του μαστού έχουν εξελιχθεί δια μέσου του χρόνου, από τη χρήση της κυκλοφωσφαμίδης, της μεθοτρεξάτης και της φθοριο-ουρακίλης της δεκαετίας του 1970, στη χρήση των ανθρακυκλινών της δεκαετίας του 1980, για να προστεθούν αργότερα οι ταξάνες στη δεκαετία του 1990 και σήμερα στις μοντέρνες στοχευμένες θεραπείες, με εναλλαγή δοσολογικών και  φαρμακευτικών σχημάτων.

Το βασικό σχήμα χημειοθεραπείας στο καρκίνο του μαστού για πολλά χρόνια ήταν ο συνδυασμός της κυκλοφωσφαμίδης, της μεθοτρεξάτης και της 5-φθοριο-ουρακίλης (CMF), ο οποίος εχορηγείτο είτε ενδοφλεβίως είτε από του στόματος. Το σχήμα αυτό δεν θεωρείται πλέον 1^ης γραμμής στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού συγκριτικά με το επόμενο σχήμα, το οποίο σε μετα-ανάλυση μελετών παρατηρήθηκε ότι βελτίωσε κατά 5% τη γενική και την ελεύθερη νόσου επιβίωση⁷.

Τρεχόντως, το συχνότερο θεραπευτικό σχήμα βασίζεται στις ανθρακυκλίνες που είναι η δοξορουβικίνη, η οποία μαζί με την κυκλοφωσφαμίδη (AC) δείχνει τα μεγαλύτερα οφέλη στις νεότερης ηλικίας πάσχουσες γυναίκες. Το προκύπτον όφελος είναι χαμηλότερο στους ασθενείς με (+) υποδοχείς συγκριτικά με τους ασθενείς με (-) υποδοχείς και σημαντικά χαμηλότερο  στους ασθενείς με (+) HER2/neu υποδοχείς.

Το αναμφισβήτητο όφελος των θεραπειών που περιλαμβάνει και τις ταξάνες είναι δύσκολο να υπολογισθεί ποσοτικά, επειδή χορηγείται, είτε σε συνδυασμό είτε εν σειρά, με τις ανθρακυκλίνες σε όλες τις κλινικές δοκιμές. Είναι λογικό να υποστηριχθεί ότι όλοι οι ασθενείς ανταποκρίνονται στις ταξάνες. Η χορήγηση 4 κύκλων δοξορουβικίνης και κυκλοφωσφαμίδης ακολουθούμενη από τη χορήγηση πακλιταξέλης έχει δείξει τη μεγαλύτερη γενική και ελεύθερη νόσου επιβίωση σε πρωτόκολλα μελέτης του καρκίνου του μαστού (Cancer and Leukemia group B 9344 και NSABP B-28 trials)^13,17. Εκείνο που πρέπει να αναφερθεί είναι ότι γυναίκες με (+) λεμφαδένες είχαν μεγαλύτερα οφέλη όσον αφορά την ελεύθερη περίοδο υποτροπής της νόσου με τη χρήση της ντοσεταξέλης, ενώ αντίθετα οι γυναίκες με (-) αδένες είχαν μεγαλύτερα οφέλη με τη χρήση της πακλιταξέλης.

Γενικά, το μεγαλύτερο όφελος, όσον αφορά τη γενική επιβίωση και την ελεύθερη νόσου επιβίωση, παρατηρήθηκε με τη χορήγηση πακλιταξέλης σε εβδομαδιαία χρονικά διαστήματα μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας με το προαναφερόμενο σχήμα AC.

Mία ομάδα ασθενών η οποία χρήζει ιδιαίτερης προσοχής στο σχεδιασμό της χημειοθεραπείας, είναι οι ασθενείς με τρεις αρνητικούς υποδοχείς δηλαδή ER/PR (-) και HER-2:(-). Ο φαινότυπος αυτός συναντάται συχνότερα στις προεμμηνορροϊκές Αφρο-Aμερικανίδες, που αντιπροσωπεύει 15% όλων των περιπτώσεων με καρκίνο του μαστού. Αυτός ο τύπος μεταφέρει κακή πρόγνωση με πρώϊμη τοπική και απομακρυσμένη υποτροπή συγκριτικά με εκείνη που συναντάται στη νόσο με (+) υποδοχείς και συνήθως συνοδεύεται από μεταλλάξεις του γονιδίου BRCA 1. Επειδή η μετάλλαξη του γονιδίου BRCA 1 επηρεάζει το μηχανισμό διόρθωσης του DNA, η μυτομυκίνη C και η πλατίνα (cisplatin) αναμένεται να έχουν αυξημένη δραστηριότητα στους ασθενείς με καρκίνο του μαστού και μετάλλαξη του γονιδίου αυτού. Ο μηχανισμός των παραγόντων αυτών μετριάζεται με διασταυρούμενες  DNA συνδέσεις (cross-linking) και διεργασίες παρεμπόδισης της σύνθεσης, μεταγραφής και λειτουργίας του DNA.

ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η προεγχειρητική χημειοθεραπεία είναι το θεραπευτικό σχήμα εκλογής για το φλεγμονώδη καρκίνο του μαστού και για τις γυναίκες με ογκώδη νόσο, που γίνεται η αιτία να χαρακτηρίζεται και ως ανεγχείρητη κατάσταση. Πρόσφατα, οι ενδείξεις της προεγχειρητικής χημειοθεραπείας έχουν διευρυνθεί και περιλαμβάνουν ασθενείς με μεγάλους πρωτοπαθείς όγκους, οι οποίες ενδιαφέρονται στη διατήρηση του μαστού τους ή ασθενείς οι οποίες επιθυμούν να επιτύχουν καλύτερη κοσμητική μαστεκτομή με διατήρηση του δέρματος και καλή ανταπόκριση στη θεραπεία.

Η χορήγηση της μέγιστης δόσης χημειοθεραπείας πρώτα παρέχει την ευκαιρία να μελετηθεί η κλινική αποτελεσματικότητα ενός ιδιαίτερου χημειοθεραπευτικού σχήματος. Το πρωτόκολλο μελέτης ΝSΑΒP Β-18 σχεδιάσθηκε για να αξιολογήσει την αξία της προεγχειρητικής χημειοθεραπείας με ΑC για το σταδίο Ι και ΙΙ  καρκίνου του μαστού. Δεν υπήρξαν διαφορές στην γενική και την ελεύθερη νόσου επιβίωση μεταξύ των ομάδων με προ- και μετεγχειρητική χημειοθεραπεία.

Η ομάδα με προεγχειρητική θεραπεία βίωσε άλλα πλεονεκτήματα. Η αναλογία διατήρησης του μαστού στην ομάδα με προεγχειρητική χημειοθεραπεία έναντι της ομάδας με μετεγχειρητική χημειοθεραπεία ήταν 67.8% και 59.8% αντιστοίχως. Όλες οι εκβάσεις ήταν καλύτερες στις γυναίκες που είχαν πλήρη ιστολογική ανταπόκριση στη θεραπεία πριν την εκτομή του όγκου, πράγμα που επέτρεψε την αναγνώριση των γυναικών με αυτόν τον προγνωστικό παράγοντα²³.

Η προσθήκη της ντοσεταξέλης στο σχήμα AC προεγχειρητικά αύξησε το ποσοστό της κλινικής ανταπόκρισης των γυναικών που αρχικά απέτυχαν να ανταποκριθούν στο σχήμα AC και κατέληξε σε σημαντικά μεγαλύτερη ιστολογική ανταπόκριση στις γυναίκες με όγκους ευαίσθητους στην ανθρακυκλίνη.

Μεγάλος αριθμός γενόμενων κλινικών δοκιμών επιβεβαιώνουν τα αναφερόμενα αποτελέσματα, δηλαδή της βελτιωμένης κλινικής και ιστολογικής ανταπόκρισης, όταν μία ταξάνη επροστίθετο στο AC σχήμα προεγχειρητικά και η οποία κατέστη έκτοτε η στάνταρντ χημειοθεραπεία. Σε επακόλουθες δε μετα-αναλύσεις κατεδείχθησαν τα αποτελέσματα της ισοδύναμης επιβίωσης, με υψηλότερα ποσοστά επιτυχίας σε επεμβάσεις διατήρησης του μαστού. 

Εάν ο καρκίνος μεγαλώσει κατά τη διάρκεια της προεγχειρητικής θεραπείας τότε προχωρούμε αμέσως σε χειρουργική επέμβαση, της χημειοθεραπείας συνεχιζόμενης μετεγχειρητικά. Η σταδιοποίηση της νόσου σε ασθενείς αντιμετωπισθέντες με προεγχειρητική χημειοθεραπεία θα πρέπει να περιλαμβάνει κλινική σταδιοποίηση της νόσου και μετεγχειρητική ιστολογική σταδιοποίηση.

HER-2 ΝΟΣΟΣ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

H έκφραση του HER2 υποδοχέα παραδοσιακά ήταν κακός προγνωστικός δείκτης για τους ασθενείς με καρκίνο του μαστού. Οι ασθενείς  με  HER2 (+) υποδοχέα έχουν επιθετική νόσο, η οποία έχει μεγαλύτερη πιθανότητα να είναι τοπικά προχωρημέμη νόσος με αυξημένη αντίσταση στην ορμονοθεραπεία. Ο HER2/neu (Erb B2) υποδοχέας είναι μέλος της οικογένειας επιδερμικών αυξητικών παράγοντων και κωδικοποιεί την εξωτερική περιοχή του HER2  υποδοχέα και υπερεκφράζεται σε 20-30% όλων των καρκίνων του μαστού¹.

Θεραπείες που στοχεύουν στην πρωτεϊνη αυτή είναι θέμα έντονης έρευνας και ανάπτυξης. Η επιτυχία των στοχευμένων θεραπειών έναντι της  HER2 πρωτεϊνης μετατράπηκε από αρνητικός προγνωστικός παράγοντας σε ευκαιρία ανάπτυξης νέων θεραπευτικών επιλογών που ελαττώνουν την τοπική υποτροπή και αυξάνουν τη γενική επιβίωση. Οι δύο ΗΕR2 στοχευμένες θεραπείες με τις καλύτερες αποδείξεις στη χρήση τους  είναι ο ανοσοτροποποιητής  τραστουζουμάμπη  (Trastuzumab) και ο αναστολέας της τυροσινικής κινάσης λαπατινίμπη (Lapatinib).

Η τραστουζουμάμπη (Herceptin) αφορά εξανθρωποποιημένο ανασυνδυασμένο IgG μονοκλωνικό αντίσωμα, που στοχεύει στην εξωκυττάριο περιοχή του HER2 υποδοχέα. Η τραστουζουμάμπη παρεμβαίνει σε πολλαπλά στάδια του κυτταρικού κύκλου και ευαισθητοποιεί τους HER2 ευαίσθητους όγκους σε άλλες κυτταροτοξικές θεραπείες. Η τραστουζουμάμπη αρχικά εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ σε ασθενείς με μεταστατικό HER2 (+) καρκίνο του μαστού σε συνδυασμό με την πακλιταξέλη (Paclitaxel).

Σε επιβεβαίωση των ευρημάτων του σημαντικά μεγαλύτερου χρόνου που μεσολαβεί στην εξέλιξη της νόσου και της βελτίωσης του μέσου όρου γενικής επιβίωσης, έχουν γίνει πολλές σχεδιασμένες κλινικές μελέτες από επίσημα κέντρα (NSABP, North Central Cancer Treatment Group) που συνέκριναν την κλασσική AC χημειοθεραπεία που ακολουθείται από πακλιταξέλη με το ίδιο σχήμα και τη τραστουζουμάμπη που χορηγείται μετά ή σύγχρονα με τη πακλιταξέλη. Το αποτέλεσμα ήταν μείωση 52% του κινδύνου υποτροπής και 33% του κινδύνου θανάτων στην ομάδα της τραστουζουμάμπης²⁴.  Επακόλουθες μελέτες  προσπάθησαν να προσδιορίσουν άλλους χημειοθεραπευτικούς συνδυασμούς με την τρανστουζουμάμπη  σε σχέση με την ιδεώδη σειρά, το χρόνο έναρξης, τη διάρκεια χορήγησης, και την επιλογή των κατάλληλων ασθενών για τη χορήγηση του φαρμάκου αυτού.

Ένας μεγάλος περιορισμός του φαρμάκου σε όλες αυτές τις κλινικές δοκιμές ήταν η καρδιοτοξικότητα, η οποία, σημειωτέον, προστιθέμενη στη καρδιοτοξικότητα της ανθρακυκλίνης που είναι 3.7% ανεβάζει τον κίνδυνο σε 16.2%, ενώ ο κίνδυνος της χορήγησής της μετά την ανδριαμυκίνη είναι 2.2%. Παρά ταύτα, πρόκειται περί ανατάξιμης κατάστασης, ιδιαίτερα στη διαδοχική χορήγηση τους²⁸.

Αντίσταση στην τρανστουζουμάμπη αναπτύσσεται τελικά στους περισσότερους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, που αρχικά ανταποκρίνονται στο φάρμακο αυτό και κάτω από την επικουρική συστηματική θεραπεία, 15% των ασθενών βιώνουν υποτροπή παρά τη χορηγηθείσα χημειοθεραπεία με βάση την τραστουζουμάμπη²¹.

Υπάρχουν πολλοί μηχανισμοί με τους οποίους τα HER2 (+) καρκινικά κύτταρα γίνονται ανθεκτικά στην τρανστουζουμάμπη και νέοι τρόποι ερευνώνται για να υπερκεράσουν την αντίσταση στοχεύοντας σε άλλους παράγοντες της οικογένειας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα. Ένας τέτοιος παράγοντας είναι η λανιτινίμπη, αναστολέας της τυροσινικής κινάσης (Tykerb) έναντι του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα και του HER2 υποδοχέα. Ο παράγων αυτός δρα συνεργιστικώς με την τρανστουζουμάμπη in vitro και έχει δειχθεί να αναστέλλει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων που υπερεκφράζουν HER2 και τα οποία ήταν επί μακρόν στην επίδραση της τρανστουζουμάμπης και ανέπτυξαν στη συνέχεια αντίσταση.

Η προκαλούμενη απόπτωση στα ανθεκτικά στην τραστουζουμάμπη κύτταρα είναι του ίδιου βαθμού με αυτά που συνέβαιναν στα πατρικά καρκινικά κύτταρα, τα ευαίσθητα στη τρανστουζουμάμπη. Ένα σημείο που πρέπει να αναφερθεί είναι ότι η λαπατινίμπη διέρχεται ευκολότερα τον φραγμό του εγκεφάλου και κατά συνέεπια είναι ένας δυνητικός παράγοντας στη θεραπεία των HER2 (+) εγκεφαλικών μεταστάσεων.  

Τρεχόντως από τα υπάρχοντα στοιχεία, η εξέλιξη του καρκίνου του μαστού, ενώ ο ασθενής είναι σε τραστουζουμάμπη, αναστέλλεται με τη χορήγηση του συνδυασμού λαπατινίμπης και καπεσιταμπίνης. Πέραν των παρατηρήσεων αυτών, η ένταξη της λαπατινίμπης σε άλλα θεραπευτικά σχήματα δεν είναι γνωστή. Ο βαθμός καρδιοτοξικότητας της λαπατινίμπης είναι περίπου 1.3% και σε 57% των περιπτώσεων βελτιώνεται ή υποχωρεί μετά τη διακοπή της θεραπείας²⁵. Άλλοι νεότεροι παράγοντες, όπως η περτουζουμάμπη (ένα μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του HER2 και HER3 υποδοχέα), η ερλοτινίμπη (αναστολέας τυροσινικής κινάσης που δραστηριοποιεί τον αυξητικό επιδερμικό παράγοντα) και η γκελνταμυσίνη  (HER2 απορρυθμιστική πρωτεϊνη) είναι τρεχόντως υπό έρευνα στον HER2 (+) καρκίνο του μαστού και ανθεκτικό στην τραστουζουμάμπη.

Το 2011 το Εθνικό Αμερικανικό Αντικαρκινικό Δίκτυο (NCCN) περιέλαβε στις οδηγίες του τη χρήση δύο νέων φαρμάκων, της ντενοσουμάμπης και της εριμπουλίνης στην αντιμετώπιση της προχωρημένης μεταστατικής οστικής νόσου.

Συγκεκριμένα, το πρώτο φάρμακο η ντενοσουμάμπη συστήθηκε για την πρόληψη σκελετικών γεγονότων (σκελετικών καταγμάτων και οστικών πόνων). Πρόκειται περί ειδικού ρυθμιστού των οστεοκλαστών, ο οποίος συγκρινόμενος με το ζολενδρικό οξύ προκαλεί καθυστέρηση της έναρξης των σκελετικών φαινομένων κατά 8% και της εκδήλωσης πολλαπλών οστικών εκδηλώσεων κατά 23%. Επιπρόσθετα, η τοξικότητα όπως η υπερασβεστιαιμία και η νεφρική ανεπάρκεια είναι λιγότερες συχνές. Σημειωτέον το ζολενδρικό οξύ είναι διφωσφονικό οξύ το οποίο αναστέλλει τη λειτουργία των οστεοκλαστών και εμποδίζει την επαναρρόφηση στη κυκλοφορία του οστού.

Η εριμπουλίνη είναι ένα αντιμικροσωληναριακό φάρμακο που επεμβαίνει στον κυτταρικό κύκλο και έχει προταθεί σαν μονοθεραπεία σε προχωρημένς μορφές καρκίνου του μαστού.

ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η ορμονοθεραπεία συνιστάται σαν επικουρική θεραπεία για όλες τις γυναίκες με καρκίνο του μαστού και θετικούς ορμονοϋποδοχείς, άσχετα με την ηλικία της ασθενούς, τη λεμφαδενική προσβολή, την κατάσταση του HER2 υποδοχέα και την  εμμηνόπαυση, εκτός εάν υπάρχει κάποια αντένδειξη.

Η ορμονοθεραπεία εμπίπτει σε τρεις κατηγορίες:

1. Η δέσμευση της οιστρογονικής δραστηριότητας. Ο βασικός κανόνας αυτού του τύπου είναι η χρήση της ταμοξιφαίνης (Tamoxifen), η οποία ανταγωνιστικά αναστέλλει τη δέσμευση από τα οιστρογόνα των ομώνυμων υποδοχέων.

2. Διακοπή της ωοθηκικής λειτουργίας, λόγω οριστικής δέσμευσης της σύνθεσης οιστρογόνων στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Ο τύπος αυτός της θεραπείας επιφυλλάσσεται για ασθενείς με γενετική προδιάθεση στο καρκίνο του μαστού, όπως οι φορείς  των γονιδίων BRCA 1 και BRCA 2.

3. Τα οιστρογόνα συνεχίζουν να συντίθενται στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με τη μετατροπή (στο λίπος) των ανδρογόνων σε οιστρογόνα, μέσω ενός ενζύμου της αρωματάσης. Οι αναστολείς της αρωματάσης όπως η εξεμεστάνη, η αναστροζόλη και η λετροζόλη δεσμεύουν την οδό αυτή.

Η εξεμεστάνη είναι τύπου Ι στεροειδής αναστολέας, ο οποίος δεσμεύει αντεπιστρεπτί την αρωματάση, ενώ η λετροζόλη και η αναστροζόλη είναι τύπου ΙΙ μη στεροειδή, τα οποία δεσμεύουν την αρωματράση με αναστρέψιμο τρόπο. Η καλύτερη επιλογή του ορμονικού παράγοντα και η διάρκεια της θεραπείας για την αντιμετώπιση των ορμονοευαίσθητων καρκίνων του μαστού υπήρξε και εξακολουθεί να είναι αντικείμενο ζωηρής συζήτησης και μελέτης.

Η ταμοξιφαίνη συνιστάται για τη θεραπεία των ορμονοευαίσθητων καρκίνων μεγέθους >1 cm για διάρκεια 5 ετών. Τέτοια θεραπεία συνοδεύεται με 47% μείωση της ετήσιας πιθανότητας υποτροπής και με 26% μείωση της ετήσιας πιθανότητας θανάτων, με το όφελος να φαίνεται στη νόσο τόσο με (-) όσον και με (+) λεμφαδένες^31,34.

Οι κύριοι κίνδυνοι που συνοδεύουν την θεραπεία με ταμοξιφαίνη είναι ο καρκίνος της μήτρας και τα θρομβοεμβολικά επεισόδια. Λόγω του μηχανισμού δράσης της,  η ταμοξιφαίνη είναι αποτελεσματική αντιορμονική θεραπεία στις προεμμηνοπαυσιακές και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Οι αναστολείς της αρωματάσης είναι αποτελεσματικοί στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και το ερώτημα είναι ποίο από τα δύο  είναι ανώτερο στη θεραπεία.

Συγκρίνοντας τη χορήγηση της ταμοξιφαίνης με τον αναστολέα της αρωματάσης αναστροζόλη για 5 χρόνια στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, διαπιστώθηκε ότι η τελευταία παρέτεινε σημαντικά την ελεύθερη νόσου περίοδο, τον χρόνο υποτροπής και σημαντικά, επίσης, μείωσε τις απομακρυσμένες μεταστάσεις και την ανάπτυξη καρκίνου στον έτερο μαστό. Υπήρχαν λιγότερες παρενέργειες με την αναστροζόλη, αλλά οι αθραλγίες και τα κατάγματα αυξήθηκαν.

Το ερώτημα, κατά πόσο οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, που είχαν αρχίσει θεραπεία με τραμοξιφαίνη, θα μπορούσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία με ένα αναστολέα της αρωματάσης, σε μία μελέτη διαπιστώθηκαν σαφή οφέλη, υπό την  έννοια της ελεύθερης νόσου περίοδο (4.7%), χορηγώντας εξεμεστάνη, αν και η γενική επιβίωση δεν ωφελήθηκε σημαντικά³⁰. Σε άλλη έρευνα διεξήχθηκε διπλή τυφλή μελέτη χορήγησης ταμοξιφαίνης ή εικονικού φαρμάκου (Placebo) για 5 χρόνια και στη συνέχεια ακολουθήθηκε από τη χορήγηση για άλλα 5 χρόνια του αναστολέα της αρωματάσης, της λετροζόλης, ή εικονικού φαρμάκου και διαπιστώθηκε σαφής παράταση του χρόνου ελεύθερης νόσου συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (93% έναντι 87% στα 4 χρόνια) χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά στη γενική επιβίωση³². Τα ανωτέρω ευρήματα υποστηρίζουν τη θεραπεία για 5 χρόνια με αναστολέα αρωματάσης στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ορμονοευαίσθητο καρκίνο του μαστού.

Οι ορμονικοί παράγοντες χρησιμοποιούνται περισσότερο σαν επικουρική θεραπεία στο καρκίνο των μαστών. Η ταμοξιφαίνη παρέχει σαφές όφελος στους ασθενείς με πορογενή καρκίνο in situ και χρησιμοποιείται σαν χημειοπροφυλακτικό σε ασθενείς αυξημένου κινδύνου να αναπτύξουν καρκίνο του μαστού.

Η ταμοξιφαίνη συγκρίθηκε με τη ραλοξιφαίνη, έναν άλλο αντιοιστρογονικό αναστολέα που χρησιμοποιείται στη πρόληψη της οστεοπώρωσης. Σε μία μελέτη αμφότερα τα φάρμακα μείωσαν τον κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικού καρκίνου του μαστού κατά προσέγγιση 50%. Η ομάδα που ελάμβανε ραλοξιφαίνη είχε λιγότερα ποσοστά καρκίνου της μήτρας (36%) και λιγότερα θρομβοεμβολικά επεισόδια (29%) απότι η  ομάδα που λάμβανε ταμοξιφαίνη³⁵.

ANTΙ-ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Οι όγκοι για να αναπτυχθούν και μεταστούν έχουν ανάγκη αγγειακής παροχής,  Η υπόθεση αυτή διατυπώθηκε από τον Folkman³⁷ τo 1971, όταν πρότεινε ότι οι συμπαγείς όγκοι, χωρίς την ικανότητα να αναπτύξουν και επιστρατεύσουν αγγεία, δεν μπορεί να αναπτυχθούν πέραν των 2-3 mm, ούτε επίσης μπορούν να μεταστούν.

Η αναστολή της διεργασίας της νεο-αγγειογένεσης είναι ελκυστική στρατηγική στη θεραπεία διαφόρων κακοηθειών, περιλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού. Μεταξύ των πολλών ενεργών αγγειογενετικών παραγόντων στο ανθρώπινο σώμα, ο παράγων ανάπτυξης του αγγειακού ενδοθηλίου (VEGF) παίζει κύριο λόγο στο σχηματισμό νέων αγγείων κάτω από φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις και είναι ο προτιμώμενος στόχος για αντιαγγειογενετικές θεραπείες.

Ο VEGF δεσμεύει κυτταρικούς επιφανειακούς υποδοχείς και ενεργοποιεί μία, εξαρτώμενη από τυροσινική κινάση, ενδοκυττάριο σηματοδοτική διαδρομή, που οδηγεί σε κυτταρικό πολλαπλασιασμό, αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα, αναστολή της κυτταρικής απόπτωσης και νεο-αγγειογένεση.

Αυξημένα επίπεδα VEGF ανευρίσκονται στο καρκίνο του μαστού, πορογενούς αρχής, και σε ακόμη υψηλότερα επίπεδα στους ER (+) ορμονοευαίσθητους όγκους.   Η αυξημένη VEGF έκφραση και η ένταση της έκφρασης φαίνεται ότι συνδέονται ισχυρά με υψηλή μικροαγγειακή πυκνότητα και φτωχότερη έκβαση στο καρκίνο του μαστού.

Ο πρώτος χημειοθεραπευτικός παράγων που χρησιμοποιήθηκε επιτυχώς στη δέσμευση της δράσης του VEGF και στην αναστολή της νεοαγγείωσης τού όγκου ήταν η μπεβασιζουμάμπη (Avastin). Πρόκειται για εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα που κατευθύνεται και συνδέεται με το πρόσδεμα του VEGF-A παράγοντα, με συνέπεια να διακόπτει την έναρξη της σηματοδοτικής διαδρομής του VEGF.  Το μονοκλωνικό αυτό αντίσωμα έδειξε οφέλη στη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του κόλου και των πνευμόνων και πρόσφατα έδειξε ενθαρρυντικά αποτελέσματα στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού.

Μετά από απογοήτευση αρχικά, ο συνδυασμός της θεραπείας της μπεβασιζουμάμπης με πακλιταξέλη αύξησε σημαντικά την ανταπόκριση του όγκου έναντι της πακλιταξέλης μόνον (28.2% έναντι 14.2%), καθώς επίσης  αύξησε την ελεύθερη νόσου περίοδο (11.4 έναντι 6.11 μήνες) χωρίς να υπάρξει, όμως, όφελος στη γενική επιβίωση⁴⁰.

Ερωτήματα παραμένουν ως προς τη διάρκεια της θεραπείας με τον παράγοντα αυτό, τη σειρά θεραπείας, τις πιθανές συνέργειες με άλλους κυτταροτοξικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες και την κατάλληλη επιλογή των ασθενών, που πιθανότερο θα ωφεληθούν από την αντιαγγειογενετική θεραπεία.

Πάντως οι μελέτες συνεχίζονται προκειμένου να διασαφηνισθεί κατά πόσο η μπεβασιζουμάμπη μπορεί να προστεθεί στην επικουρική θεραπεία του καρκίνου του μαστού  (AC-T). Οι παρενέργειες του φαρμάκου αυτού περιλαμβάνουν υπέρταση (23%) μαζί με υπερτασικές κρίσεις και νεφριτιδικό σύνδρομο, θρομβωτικά επεισόδια (περιλαμβανομενης DVT), έμφραγμα μυοκαρδίου και εγκεφαλικά επεισόδια, καρδιακή ανεπάρκεια, αιμορραγία, παρακώλυση της επούλωσης του τραύματος και διάτρηση του εντέρου⁴².

Αλλοι αναστολείς της αγγειογενέσης , όπως  η σανιτινίμπη και η σοραφενίμπη  είχαν επιτυχία στην αντιμετώπιση άλλων τύπων όγκου και τρεχόντως αξιολογούνται στο καρκίνο του μαστού μαζί με την αξιτινίμπη και την παζοπανίμπη.

ΕΜΒΟΛΙΑ

Η τέλεια θεραπεία για οποιαδήποτε νόσο θα ήταν μία θεραπεία ανέξοδη, εύχρηστη, καλώς ανεκτή, στοχεύουσα στη νόσο και όχι στο ξενιστή. Τα εμβόλια έχουν το χαρακτήρα αυτό για τη θεραπεία πολλών μολυσματικών νόσων και η ιδέα των εμβολίων που να στοχεύουν στους διάφορους ανθρώπινους καρκίνους θα ήταν ελκυστική και τρεχόντως υπό διερεύνηση, βασιζόμενοι στην καθημερινή κατανόηση της βιολογικής συμπεριφοράς των όγκων.

Ένα επιτυχημένο εμβόλιο θα πρέπει να έχει: 1. ένα αντιγόνο-στόχο, 2. μία πλατφόρμα διανομής και 3. τα αναγκαία βοηθητικά προκειμένου να ενισχυθεί η ανοσοαντίδραση. 

Τα πρώϊμα αποτελέσματα από τη χρήση των εμβολίων ήταν απογοητευτικά. Μερικοί λόγοι έχουν να κάνουν με τη φύση των αντιγόνων του όγκου. Τα νεοπλασματικά κύτταρα μπορεί να εκφράζουν χαμηλά επίπεδα ενός ιδιαίτερου αντιγόνου,  αλλάζουν συχνά το αντιγονικό τους προφίλ, καθώς αναπτύσσονται και μεθίστανται, τα περισσότερα νεοπλασματικά αντιγόνα είναι ‘αυτο-αντιγόνα’ και στη καλύτερη των περιπτώσεων είναι μετρίως ανοσογενή. Μερικοί άλλοι πιθανοί λόγοι για τα φτωχά αποτελέσματα των εμβολίων έναντι του καρκίνου μπορεί να οφείλονται σε ασθενείς προχωρημένου σταδίου της νόσου, οι οποίοι επιστρατεύονται στις κλινικές δοκιμές, φάσεως Ι και ΙΙ. Ιδιαίτερα μεγάλοι και μεταστατικοί όγκοι είναι λιγότερο επιδεκτικοί σε εμβολιασμό, επειδή το εμβόλιο δεν μπορεί να φθάσει τα κύτταρα στο εσωτερικό της μάζας του όγκου και οι μεταστατικοί όγκοι ασκούν ανοσοτροποποιητική επίδραση στον ξενιστή.

Αναρίθμητοι αντιγονικοί στόχοι στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων του μαστού μπορεί να αναγνωρισθούν από τα ανθρώπινα Τ-λεμφοκύτταρα. Τα αντιγόνα αυτά εκφράζονται από τα φυσιολογικά κύτταρα, αλλά είναι είτε μεταλλαγμένα ή υπερεκφράζονται από τα καρκινικά κύτταρα του μαστού και είναι ιδεώδη για την απόσπαση μίας ειδικής ανοσοαντίδρασης εναντίον των κυττάρων αυτών. Μεταξύ αυτών είναι η μαστοσφαιρίνη-Α, η γλυκοπρωτεϊνη της μεμβράνης ΜUΚ-1, το γλυκοπρωτεϊνικό μόριο συγκόλλησης CEA, η ανάστροφη μεταγραφάση του τελομεριδίου hTERT και ο επιδερμικός αυξητικός παράγων του HER2/neu υποδοχέα, ιδιαίτερα του πεπτιδικού τμήματος  E75.

Το επόμενο σημαντικό στοιχείο ενός επιτυχούς εμβολίου είναι η βάση διοχέτευσης. Τα εμβόλια DNA έρχονται σε δύο τύπους: Εκείνα που χρησιμοποιούν πλήρους μήκους μόρια cDNA και εκείνα που παρουσιάζουν τμήματα του υλικού από ολόκληρα νεοπλασματικά κύτταρα του ξενιστού.

Για τη δημιουργία πλήρους-μήκους τμημάτων DNA, εδραιωμένες DNA τεχνικές ανασχεδιασμού επιτρέπουν ταχεία βελτιστοποίηση του μορίου DNA που θα σχηματίσει το εμβόλιο. Άπαξ δημιουργηθεί το μόριο, κλωνοποιείται μέσα σε βακτηριδιακό πλασμίδιο μαζί με το παράγοντα προαγωγής/ενισχύσεως αλληλουχιών και ανοσοδιέγερσης. Ενίεται και γίνεται in vivo μόλυνση του μορίου DNA στα κύτταρα στόχους (transfection) που οδηγεί στην παραγωγή του κωδικοποιηθέντος αντιγόνου και στη παρουσίαση με φυσιολογικούς μηχανισμούς.

Ένας άλλος τρόπος χρήσης γονιδιακών τμημάτων ολόκληρων νεοπλασματικών κυττάρων είναι η μεταφορά των τμημάτων αυτών σε κυτταρικές σειρές ινοβλαστών για αντιγονική παρουσίαση. Δημιουργώντας μία χίμαιρα, ενός κυττάρου-παρουσιαστού αντιγόνου και ενός ανθρώπινου νεοπλασματικού αντιγόνου είναι ένα σύστημα βάσεως σχεδιασμένου να ενισχύσει την ασθενή εγγενή αντιγονικότητα του όγκου.

Μία άλλη συγχώνευση, που ερευνάται σε πολλαπλούς καρκίνους, είναι εκείνη του νεοπλασματικού αντιγόνου με ένα δενδριτικό κύτταρο. Δενδριτικά κύτταρα και νεοπλασματικά κύτταρα καλλιεργούνται μαζί για να δημιουργηθούν συγχωνευμένα κύτταρα,τα οποία δημιουργούν μία αξιόλογη (μετρήσιμη) ανοσοαπάντηση, αλλά δεν έχει αποδειχθεί ότι είναι επαρκής και ισχυρή διεργασία για να δημιουργήσουν αρκετά κύτταρα για πολλαπλούς εμβολιασμούς.

Η χρήση μολυσματικών φορέων είναι ένας άλλος πιθανός μηχανισμός για ένα εμβόλιο του καρκίνου του μαστού. Μεγάλος αριθμός ιϊκών και βακτηριδιακών φορέων όπως η λιστέρια μονοκυτογόνος και το κολοβακτηρίδιο παρασκευάζονται για να εκφράσουν άκρως ανοσογενή καρκινικά αντιγόνα για έκθεση στο ανοσιακό σύστημα.

Εμβόλια βασισμένα σε πεπτίδια είναι ένα άλλο προϊόν βάσης διανομής. Τα πεπτιδικά εμβόλια χρησιμοποιούν αντιγονικά επιτόπια που προέρχονται από αντιγόνα όγκων για τη δημιουργία ανοσορυθμιστών, οι οποίοι κατόπιν αναγνωρίζουν και διαλύουν καρκινικά κύτταρα, τα οποία εκφράζουν στην επιφάνεια τους τα ίδια ανοσογενή πεπτίδια.

Έχουν γίνει πρόοδοι στην κατανόηση της βιολογίας των όγκων και στη σχέση τους με το θεραπευτικό εμβολιασμό, ενώ ο προφυλακτικός εμβολιασμός παραμένει ακόμη άπιαστο όνειρο. Η ανοσοθεραπεία και ο εμβολιασμός για θεραπεία και προφύλαξη από το καρκίνο του μαστού συνεχίζει να αποτελεί ενδιαφέρον θέμα έρευνας για τα χρόνια που έρχονται.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Καθώς η τεχνολογία προοδεύει, η κατανόηση του πολύπλοκου μηχανισμού της καρκινογένεσης του μαστού εξελίσσεται. Αυτό μεθερμηνεύεται κατ’ ευθείαν στη βελτίωση της διαγνωστικής και θεραπευτικής προσέγγισης της νόσου. Πρόσφατα, μερικές σοβαρές αλλαγές συνέβησαν στην αντιμετώπιση του μαστού, περιλαμβανόμενης της εφαρμογής της βιοψίας του αδένα-φρουρού και της χρήσης του μονοκλωνικού αντισώματος της τραστουζουμάμπης. Το μέλλον υπόσχεται πολλά για λιγότερο νοσηρές επεμβατικές προσεγγίσεις με την εφαρμογή των γονιδιακών συστοιχιών προκειμένου να τελειοποιήσουμε το θεραπευτικό σχεδιασμό και ταυτόχρονα να ελαχιστοποιήσουμε τη συστηματική τοξικότητα των θεραπειών αυτών. Ένα εμβόλιο έναντι του HER2 (+) καρκίνου του μαστού είναι ίσως στον ορίζοντα. Καθώς η κλινική εμπειρία μεγαλώνει και οι επιστημονικές ανακαλύψεις προοδεύουν, υπάρχει βάσιμη αιτιολογία συντήρησης πνεύματος αισιοδοξίας στα επερχόμενα χρόνια.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

1. Bange J., Zwick E., Ullrich A. Molecular targets for breast cancer therapy and prevention. Nat Med 2001;7:548-552.

2. Bhattacharyya A., Ear U.S., Koller B.H., et al. The breast cancer susceptibility gene BRCA1 is required for subnuclear assembly of Rad51 and survival following treatment with the DNA cross-linking agent cisplatin. J Biolumin Chemilumin 2000;275:23899-23903.

3. Berry D.A., Cirrincione C., Henderson I.C., et al. Estrogen-receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer. JAMA 2006;295:1658-1667.

4. Carlson R.W., Allred C., Andersen B.O., et al. Members NBCP. NCCN clinical practice guidelines in oncology: breast cancer. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology; 2008.

5. Carter P., Presta L., Gorman C.M., et al. Humanization of an anti-p185HER2 antibody for human cancer therapy. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:4285-4289.

6. Dressler L.G., Berry D.A., Broadwater G., et al. Comparison of HER2 status by fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry to predict benefit from dose escalation of adjuvant doxorubicin-based therapy in node-positive breast cancer patients. J Clin Oncol 2005;23:4287-4297.

7. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998;352(9132): 930-942.

8. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;365(9472):1687-1717.

9. Engel R.H., Kaklamani V.G. HER2-positive breast cancer: current and future treatment strategies. Drugs 2007;67(9):1329-1341.

10. Geyer C.E., Forster J., Lindquist D., et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2- positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355:2733-2743.

11. Guarneri V., Frassoldati A., Giovannelli S., et al. Primary systemic therapy for operable breast cancer: a review of clinical trials and perspectives. Cancer Lett 2007;248:175-185.

12. Henson E.S., Hu X., Gibson S.B. Herceptin sensitizes ErbB2-overexpressing cells to apoptosis by reducing antiapoptotic Mcl-1 expression. Clin Cancer Res 2006;12: 845-853.

13. Henderson I.C,. Berry D.A., Demetri G.D., et al. Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:976-983.

14. Konecny G.E., Pegram M.D., Venkatesan N., et al. Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib (GW572016) against HER-2-overexpressing and trastuzu-mab-treated breast cancer cells. Cancer Res 2006;66:1630-1639.

15. Lin N.U., Carey L.A., Liu M.C., et al. Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with HER21 breast cancer. J Clin Oncol 2006;24(18S):503.

16. Longo R., Torino F., Gasparini G. Targeted therapy of breast cancer. Curr Pharm Des 2007;13:497-517.

17. Mamounas E.P., Bryant J., Lembersky B., et al. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28. J Clin Oncol 2005;23:3686-3696.

18. Mieog J.S., van der Hage J.A., van de Velde C.J. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast cancer. Br J Surg 2007;94:1189-1200.

19. Mauri D., Pavlidis N., Ioannidis J.P. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005;97:188-194.

20. Nabholtz J., Pienkowski T., mackey J., et al. Phase III trial comparing TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) with FAC (5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide) in adjuvant treatment of node positive breast cancer (BC) patients: interim analysis of the BCIRG 001 study. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:141 [abstract].

21. Nahta R., Esteva F.J. HER2 therapy: molecular mechanisms of trastuzumab resistance. Breast Cancer Res 2006;8:215.

22. Oncotype DX. Genomic Health, Inc. 2008. Available at: http://www.genomic health. com / oncotype/.

23. Pierce L.J. The use of radiotherapy after mastectomy: a review of the literature. J Clin Oncol 2005;23:1706-1717.

24. Romond E.H., Perez E.A., Bryant J., et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673-1684.

25. Roy V., Pockaj B.A., Northfelt D.W., et al. N0338 phase II trial of docetaxel and carboplatin administered every two weeks as induction therapy for stage II or III breast cancer. J Clin Oncol 2008;26(15S):563.

26. Smith I.C., Heys S.D., Hutcheon A.W., et al. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel. J Clin Oncol 2002;20:1456-1466.

27. Sparano J.A., Wang M., Martino S., et al. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer. N Engl J Med 2008;358:1663-1671.

28. Tan-Chiu E., Yothers G., Romond E., et al. Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. J Clin Oncol 2005;23:7811-7819.

29. Yamashiro H., Toi M. Update of evidence in chemotherapy for breast cancer. Int J Clin Oncol 2008;13:3-7.

ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

30. Coombes R.C., Hall E., Gibson L.J., et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004;350:1081-1092.

31. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998;351(9114):1451-1467.

32. Goss P.E., Ingle J.N., Martino S., et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349:1793-1802.

33. Howell A., Cuzick J., Baum M., et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365 (9453):60-62.

34. Mincey B.A., Palmieri F.M., Perez E.A. Adjuvant therapy for breast cancer: recommendations for management based on consensus review and recent clinical trials. Oncologist 2002;7:246-250.

35. Vogel V.G., Costantino J.P., Wickerham D.L., et al. Effects of tamoxifen versus raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA 2006;295:2727-2741.

ΑΝΤΙ-ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

36. Ferrara N., Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor. Endocr Rev 1997;18:4-25.

37. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971; 285:1182-1186.

38. Hayes D.F., Miller K., Sledge G. Angiogenesis as targeted breast cancer therapy. Breast 2007;16 (Suppl 2):S17-19.

39. Heer K., Kumar H., Read J.R., et al. Serum vascular endothelial growth factor in breast cancer: its relation with cancer type and estrogen receptor status. Clin Cancer Res 2001;7:3491-3494.

40. Miller K.D., Wang M., Gralow J., et al. A randomized phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer: a trial coordinated by the Eastern Cooperation Oncology Group (E2100). Br Can Res Treat 2005;94:S6.

41. Ragaz J., Miller K., Badve S., et al. Adverse association of expressed vascular endothelial growth factor (VEGF) with long-term outcome of stage I-III breast cancer (BrCa), with co-expression data of VEGF and Her2, Cox2, uPA and ER: results from the British Columbia Tissue Microarray Project. J Clin Oncol 2004;22(14S):524.

42. Salter J.T., Miller K.D. Antiangiogenic agents in breast cancer. Cancer Invest 2007;25:518-526.

43. Shih T., Lindley C. Bevacizumab: an angiogenesis inhibitor for the treatment of solid malignancies. Clin Ther 2006;28:1779-1802.

44. Willett C.G., Boucher Y., di Tomaso E., et al. Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nat Med 2004;10:145-147.

ΕΜΒΟΛΙΑ

45. Avigan D., Vasir B., Gong J., et al. Fusion cell vaccination of patients with metastatic breast and renal cancer induces immunological and clinical responses. Clin Cancer Res 2004;10:4699-4708.

46. Bruhn K.W., Craft N., Miller J.F. Listeria as a vaccine vector. Microbes Infect 2007;9:1226-1235.

47. Chopra A., Kim T.S., OS I., et al. Combined therapy of an established, highly aggressive breast cancer in mice with paclitaxel and a unique DNA-based cell vaccine. Int J Cancer 2006;118:2888-2898.

48. Collins S.A., Guinn B.A., Harrison P.T., et al. Viral vectors in cancer immunotherapy: which vector for which strategy? Curr Gene Ther 2008;8:66-78.

49. Curigliano G., Rescigno M., Goldhirsch A. Immunology and breast cancer: therapeutic cancer vaccines. Breast 2007;16(Suppl 2):S20-26.

50. Engelhorn M.E., Guevara-Patino J.A., Merghoub T., et al. Mechanisms of immunization against cancer using chimeric antigens. Mol Ther 2008;16:773-781.

51. Freire T., Lo-Man R., Piller F., et al. Enzymatic large-scale synthesis of MUC6-Tn glycoconjugates for antitumor vaccination. Glycobiology 2006;16:390-401.

52. Mittendorf E.A., Peoples G.E., Singletary S.E. Breast cancer vaccines: promise for the future or pipe dream? Cancer 2007;110:1677-1686.