Οι στρωματικοί όγκοι του Γ.Σ. αναπτύσσονται βραδέως, είναι συνήθως μονήρεις και σε σπάνιες περιπτώσεις πολλαπλοί. Ως τοιχωματικοί όγκοι αναπτύσσονται υποβλεννογονίως ενδοαυλικώς είτε επεκτείνονται υποoρογονίως εξωαυλικώς προς τους γειτονικούς ιστούς ή όργανα. Στη τελευταία περίπτωση η πορεία της νόσου διαδράμει σιωπηρώς επ’ αρκετόν και μόνον όταν οι όγκοι προσλάβουν ικανές διαστάσεις παρουσιάζονται σαν ασυμπτωματικές ψηλαφητές μάζες. Σε γενικές γραμμές, οι όγκοι αυτοί σε ποσοστό πάνω από 75% αποκαλύπτονται όταν είναι μικροί (μέγεθος < 4 cm). Είναι δε συνήθως ασυμπτωματικοί ή εκδηλώνονται με ακαθόριστα ενοχλήματα. Όγκοι μεγαλύτερης διαμέτρου τείνουν να είναι συμπτωματικοί.
Η εκδήλωση
συμπτωμάτων περιλαμβάνει: Επί εντοπίσεως στον οισοφάγο: δυσφαγία, οδυνοφαγία,
ήπιο οπισθοστερνικό άλγος και ενίοτε απώλεια βάρους και αιματέμεση. Επί
εντοπίσεως στο στόμαχο: άτυπα επιγαστρικά ενοχλήματα (πρώϊμος κορεσμός, αίσθημα
πληρότητας, επιγαστρικό βάρος ή άλγος, όξινες ερυγές, μετεωρισμός κοιλίας),
σιδηροπενική αναιμία, αιμορραγία από το ανώτερο πεπτικό σύστημα υπό μορφή
αιματεμέσεως ή/και μελαίνης κενώσεως, καταβολή των δυνάμεων και ενίοτε απώλεια
βάρους. Επί εντοπίσεως στο έντερο, η παρουσία σιδηροπενικής αναιμίας ή
μακροσκοπικής αιμορραγίας δυνατόν να οφείλεται μεταξύ άλλων νοσηρών καταστάσεων
και στην παρουσία ενός στρωματικού όγκου. Επίσης, εκδηλώσεις εντερικής
αποφράξεως συνδέονται αιτιολογικώς με ενδοαυλική ή εξωτοιχωματική ανάπτυξη
ενός στρωματικού όγκου.
Η κλινική
εξέταση μπορεί να αποκαλύψει έντονη αναιμία, σημεία ενεργού αιμορραγίας από το
ανώτερο ή κατώτερο πεπτικό σύστημα (ενίοτε μεγάλη και απειλητική για τη ζωή του
ασθενούς), ευαισθησία και προπέτεια του επιγαστρίου και παρουσία ανώδυνης ψηλαφητής μάζας στην
κοιλιακή χώρα.
Γενικά, τα κλινικά ευρήματα εξαρτώνται από το μέγεθος του όγκου, τον τρόπο αναπτύξεως και την εντόπιση του όγκου. Συνήθως, η παρουσία ψηλαφητού όγκου σημαίνει ότι ο όγκος είναι μεγάλου μεγέθους και μπορεί, συχνά, να έχει μεταστεί στο ήπαρ. Ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις μπορεί να εμφανίσουν οίδημα των κάτω άκρων, ασκίτη, ακόμη και ίκτερο στα τελικά στάδια της νόσου. Ασθενείς με οπισθοπεριτοναϊκή νόσο παρουσιάζουν οίδημα των κάτω άκρων.
Γενικά, τα κλινικά ευρήματα εξαρτώνται από το μέγεθος του όγκου, τον τρόπο αναπτύξεως και την εντόπιση του όγκου. Συνήθως, η παρουσία ψηλαφητού όγκου σημαίνει ότι ο όγκος είναι μεγάλου μεγέθους και μπορεί, συχνά, να έχει μεταστεί στο ήπαρ. Ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις μπορεί να εμφανίσουν οίδημα των κάτω άκρων, ασκίτη, ακόμη και ίκτερο στα τελικά στάδια της νόσου. Ασθενείς με οπισθοπεριτοναϊκή νόσο παρουσιάζουν οίδημα των κάτω άκρων.
Ασυνήθεις κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν: Μεγαοισοφάγο από απόφραξη του καρδιο-οισοφαγικού στομίου, ενδοκοιλιακή διάτρηση ή/και αιμορραγία, εγκολεασμό πυλωρού, εγκολεασμό εντέρου, εικόνα διαπυημένης παγκρεατικής ψευδοκύστης, απόφραξη νήστιδος από αποσπασθέν τμήμα όγκου, σηπτικές επιπλοκές και σχηματισμό αποστήματος, ακαθόριστη σηπτική εστία, σχηματισμό συριγγίων, υποδόριο αεριογόνο γάγγραινα, απόφραξη κάτω κοίλης φλεβός. Εικόνα 1, Εικόνα 2.
Η πρόοδος ή
η διασπορά της νόσου γίνεται με ένα από τους ακόλουθους τρόπους: Τοπική διήθηση
ιστών ή οργάνων, ορογονικές εμφυτεύσεις, αιματογενώς (ήπαρ, πνεύμονες, οστά)
και σπανίως λεμφογενώς. Εκείνο που έχει σημασία και πρέπει να τονισθεί, είναι η
αναζήτηση κατά τον χρόνο της αρχικής επεμβάσεως πολλαπλών εντοπίσεων της νόσου
σε άλλα σημεία της περιτοναϊκής κοιλότητας, εύρημα όχι ασύνηθες, που στο παρελθόν
καθοριζόταν με τον ‘’αδόκιμο’’ (;) όρο της πολλαπλής λειομυωματώσεως. Στην
ουσία πρόκειται είτε για σύγχρονη ανάπτυξη της νόσου σε περισσότερα του ενός
όργανα είτε για ορογονικές εμφυτεύσεις που αναγνωρίζονται στην πρώτη επέμβαση ή
μεθύστερα σε επακόλουθες επεμβάσεις.
Τελευταία, όμως, έχουν αναφερθεί σποραδικές περιπτώσεις GISTs, οι οποίες αφορούν πολυεστιακή εκδήλωση της νόσου.[56] Η οντότητα αυτή δεν πρέπει να συγχέεται με ενδοκοιλιακή διασπορά της νόσου ή οικογενή και κληρονομικά σύνδρομα, ούτε αφορά παιδιατρικές περιπτώσεις της νόσου. Η μοριακή ανάλυσή τους έχει δείξει ότι πρόκειται περί σύγχρονης, ετεροκλωνικής αρχής, ανάπτυξης στρωματικών όγκων και η έγκαιρη αναγνώριση και σταδιοποίηση τους, θα συνέβαλε στο σχεδιασμό της κατάλληλης θεραπείας, όπως θα δούμε πιό κάτω. Εικόνα 3.
Μία παρατήρηση επίσης, που πρέπει να αναφερθεί εδώ, είναι, ότι για ανεξήγητους λόγους οι στρωματικοί όγκοι του πεπτικού σωλήνος συνοδεύονται από τη σύγχρονη ή μετάχρονη ανάπτυξη νεοπλασιών, άλλης ιστογενετικής αρχής,[57] είτε στο ίδιο όργανο με τους στρωματικούς όγκους είτε αλλού και ιδιαίτερα συνοδεύονται από τους εξ’ αδενικού επιθηλίου προερχομένους (π.χ. παχέος εντέρου, νεφρού, προστάτη, υποφύσεως, αλλά και μυελοϊνωσης από τις προσωπικές μου περιπτώσεις). Σημειώνεται το τελευταίο, καθότι δεν γνωρίζουμε εάν υφίσταται αιτιοπαθογενετική συσχέτιση, σύμφωνα με τα αναφερόμενα στην εισαγωγή. Εικόνα 4.
Τελευταία, όμως, έχουν αναφερθεί σποραδικές περιπτώσεις GISTs, οι οποίες αφορούν πολυεστιακή εκδήλωση της νόσου.[56] Η οντότητα αυτή δεν πρέπει να συγχέεται με ενδοκοιλιακή διασπορά της νόσου ή οικογενή και κληρονομικά σύνδρομα, ούτε αφορά παιδιατρικές περιπτώσεις της νόσου. Η μοριακή ανάλυσή τους έχει δείξει ότι πρόκειται περί σύγχρονης, ετεροκλωνικής αρχής, ανάπτυξης στρωματικών όγκων και η έγκαιρη αναγνώριση και σταδιοποίηση τους, θα συνέβαλε στο σχεδιασμό της κατάλληλης θεραπείας, όπως θα δούμε πιό κάτω. Εικόνα 3.
Μία παρατήρηση επίσης, που πρέπει να αναφερθεί εδώ, είναι, ότι για ανεξήγητους λόγους οι στρωματικοί όγκοι του πεπτικού σωλήνος συνοδεύονται από τη σύγχρονη ή μετάχρονη ανάπτυξη νεοπλασιών, άλλης ιστογενετικής αρχής,[57] είτε στο ίδιο όργανο με τους στρωματικούς όγκους είτε αλλού και ιδιαίτερα συνοδεύονται από τους εξ’ αδενικού επιθηλίου προερχομένους (π.χ. παχέος εντέρου, νεφρού, προστάτη, υποφύσεως, αλλά και μυελοϊνωσης από τις προσωπικές μου περιπτώσεις). Σημειώνεται το τελευταίο, καθότι δεν γνωρίζουμε εάν υφίσταται αιτιοπαθογενετική συσχέτιση, σύμφωνα με τα αναφερόμενα στην εισαγωγή. Εικόνα 4.
Η
ανάπτυξη
στρωματικών όγκων του Γ.Σ. συνδέεται και
με κληρονομικά σύνδρομα, όπως το σύνδρομο του οικογενούς στρωματικού
όγκου, η νευρινωμάτωση τύπου Ι (Von Recklinghausen’s disease ‘’NF-1’’), το σύνδρομο ή η
τριάδα του Carney, το σύνδρομο ή η δυάδα των Carney-Stratakis.
Το σύνδρομο του οικογενούς στρωματικού όγκου παρατηρείται σε περισσότερα μέλη της αυτής οικογένειας και αναπτύσσεται σε έδαφος υπερπλασίας των διάμεσων κυττάρων του Cajal. Oι κληρονομούμενες βλάβες μεταδίδονται κατά τον επικρατούντα χαρακτήρα, όπως άλλωστε θα αναμενόταν, αφού τα γονίδια ΚΙΤ και PDGFRa εντοπίζονται στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 4. Η μοριακή ανάλυση στις οικογένειες αυτές έδειξε μεταλλάξεις στα εξόνια 11, 13, και 17 προκειμένου για το ΚΙΤ γονίδιο[58-64] και μετάλλαξη στο εξόνιο 18 προκειμένου για το γονίδιο PDGFRa.[65]
Σε μερικές οικογένειες με μεταλλάξεις στο ΚΙΤ γονίδιο, εκτός από την ανάπτυξη στρωματικών όγκων, παρατηρήθηκαν μελάγχρωση του δέρματος και των βλεννογόνων, πολυάριθμοι δερματικοί σπίλοι και μελαγχρωστική κνίδωση (μαστοκύττωση).[60,64,66] Σημειωτέον ότι η εμφάνιση ανάλογων βλαβών έχει επιτευχθεί σήμερα και σε πειραματόζωα, επιβεβαιώνοντας τις αναφερόμενες πιό πάνω γονιδιακές μεταλλάξεις.
Ασθενείς με νευρινωμάτωση τύπου Ι αναπτύσσουν στρωματικούς όγκους,[67-70] σε συχνότητα 7%.[67] Η ανάπτυξη αυτών είναι συνήθως πολυεστιακή, με το γνωστό ανοσοφαινότυπο αλλά και με την ιδιαιτερότητα ότι σε ποσοστό 60% οι όγκοι αυτοί είναι θετικοί στην πρωτεϊνη S-100 (νευρογενής δείκτης: πλεξοσάρκωμα) και σε ποσοστό 80% περιέχουν ατρακτοειδείς ίνες (skenoid fibres), οι οποίες όμως στερούνται των υπερμικροσκοπικών και ανοσοϊστοχημικών χαρακτηριστικών των λείων μυϊκών ινών. Η γενετική ανάλυση αποκάλυψε, ότι η πλειονότητα των όγκων αυτών στερούνται γονιδιακών ΚΙΤ ή PDGFRa μεταλλάξεων,[69,70] εκτός από μικρό ποσοστό περιπτώσεων (9% και 6% αντιστοίχως).[69]
Η τριάς του Carney συνιστά ογκολογική συνδρομή, η οποία
παρατηρείται συνήθως σε γυναίκες ( σε ποσοστό 85%) ηλικίας κάτω των 30 ετών και
ομάδος αίματος Α. Χαρακτηρίζεται δε από την ανάπτυξη πολυεστιακού στρωματικού
όγκου του στομάχου (επιθηλιοειδές λειομυοσάρκωμα) και από την σύγχρονη ή
μετάχρονη ανάπτυξη πνευμονικών χονδρωμάτων και πολυκεντρικών λειτουργικών
εξω-επινεφριδιακών παραγαγγλιωμάτων. Η πλειονότητα των αναφερομένων
ασθενών (78%) στη βιβλιογραφία είχε δύο όγκους (από την τριαδική συνιστώσα) με
συχνότερη την εμφάνιση του γαστρικού και του πνευμονικού όγκου. Η αιτία παραμένει αδιευκρίνιστη, η
δε πολυκεντρικότητα υποσημαίνει κάποια γενετική ή ανοσολογική προδιάθεση.[71-73] Όμως, τα υπάρχοντα μέχρι σήμερα
δεδομένα δεν επιβεβαιώνουν την παρουσία γονιδιακών μεταλλάξεων στους
ασθενείς με την τριάδα του Carney.[24,74-76]
Το
2002, οι Carney και Stratakis[77] περιέγραψαν μία νέα συνδρομή με οικογενή
χαρακτήρα, που προσβάλλει εξ’ ίσου
αμφότερα τα φύλα, και
χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη στρωματικών όγκων και παραγαγγλιωμάτων. Αρχικά
υπήρξε η σκέψη, ότι πρόκειται για το σύνδρομο της τριάδας Carney, αλλά αντίθετα
με την τριάδα Carney οι βλάβες αυτές κληρονομούνται κατά τον επικρατούντα χαρακτήρα,
χαρακτηρίζονται δε από ατελή διεισδυτικότητα (incomplete penetrance) και δεν
συνοδεύονται από ανάπτυξη πνευμονικών
χονδρωμάτων.
Η μοριακή ανάλυση των όγκων έδειξε μεταλλάξεις τριών γονιδίων που κωδικογράφουν τις υπομονάδες B,C,D του ηλεκτρικού άλατος της δεϋδρογενάσης (succinate dehydrogenase ‘’SDH’’), ενός μιτοχονδριακού οξειδωτικού ενζύμου, το οποίο φυσιολογικά έχει βρεθεί ότι ασκεί ογκοκατασταλτική δράση στην ανάπτυξη των παραγαγγλιωμάτων τόσο σε οικογενείς όσο και σε σποραδικές περιπτώσεις.[78] Η ανεύρεση των μεταλλάξεων αυτών στο σύνδρομο Carney-Stratakis υποδηλώνει ότι, στρωματικοί όγκοι μπορεί να προέλθουν και από ελλαττωματική μιτοχονδριακή οξείδωση λόγω ανεπάρκειας του ενζύμου της ηλεκτρικής δεϋδρογενάσης.
Οι κλινικές επιπτώσεις των ευρημάτων αυτών είναι ότι: 1/ ασθενείς με GISTs και φαινότυπο c-kit (-) και PDGFRa (-), που δεν υπακούουν στη θεραπεία με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης, μπορεί να αποτελούν συνιστώσα της τριάδας του Carney, η της δυάδας των Carney-Stratakis και 2/ σε ασθενείς με κληρονομικό σύνδρομο παραγαγγλιωμάτων, το οικογενειακό ιστορικό τους θα πρέπει να διερευνάται ενδελεχώς προς αναζήτηση άλλων ενδοκρινικών παθήσεων και στρωματικών όγκων.[78] Επίσης, το γεγονός ότι η πλειονότητα των περιπτώσεων με την τριάδα του Carney παρουσιάζεται συνήθως με δύο ογκολογικές συνιστώσες και μάλιστα με μακρύ μεσολαβούν διάστημα της μίας συνιστώσας από την άλλη, αυτό καθιστά δύσκολη τη Δ/Δ μεταξύ των συνδρόμων Carney και Carney-Stratakis, με συνέπεια να κρίνεται εξαρχής απαραίτητη η μοριακή ανάλυση των περιπτώσεων αυτών.[79]
Συνέχεια (δ. Διάγνωση)
Η μοριακή ανάλυση των όγκων έδειξε μεταλλάξεις τριών γονιδίων που κωδικογράφουν τις υπομονάδες B,C,D του ηλεκτρικού άλατος της δεϋδρογενάσης (succinate dehydrogenase ‘’SDH’’), ενός μιτοχονδριακού οξειδωτικού ενζύμου, το οποίο φυσιολογικά έχει βρεθεί ότι ασκεί ογκοκατασταλτική δράση στην ανάπτυξη των παραγαγγλιωμάτων τόσο σε οικογενείς όσο και σε σποραδικές περιπτώσεις.[78] Η ανεύρεση των μεταλλάξεων αυτών στο σύνδρομο Carney-Stratakis υποδηλώνει ότι, στρωματικοί όγκοι μπορεί να προέλθουν και από ελλαττωματική μιτοχονδριακή οξείδωση λόγω ανεπάρκειας του ενζύμου της ηλεκτρικής δεϋδρογενάσης.
Οι κλινικές επιπτώσεις των ευρημάτων αυτών είναι ότι: 1/ ασθενείς με GISTs και φαινότυπο c-kit (-) και PDGFRa (-), που δεν υπακούουν στη θεραπεία με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης, μπορεί να αποτελούν συνιστώσα της τριάδας του Carney, η της δυάδας των Carney-Stratakis και 2/ σε ασθενείς με κληρονομικό σύνδρομο παραγαγγλιωμάτων, το οικογενειακό ιστορικό τους θα πρέπει να διερευνάται ενδελεχώς προς αναζήτηση άλλων ενδοκρινικών παθήσεων και στρωματικών όγκων.[78] Επίσης, το γεγονός ότι η πλειονότητα των περιπτώσεων με την τριάδα του Carney παρουσιάζεται συνήθως με δύο ογκολογικές συνιστώσες και μάλιστα με μακρύ μεσολαβούν διάστημα της μίας συνιστώσας από την άλλη, αυτό καθιστά δύσκολη τη Δ/Δ μεταξύ των συνδρόμων Carney και Carney-Stratakis, με συνέπεια να κρίνεται εξαρχής απαραίτητη η μοριακή ανάλυση των περιπτώσεων αυτών.[79]
Συνέχεια (δ. Διάγνωση)
