ΣΤΡΩΜΑΤΙΚΟΙ ΟΓΚΟΙ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΩΛΗΝΟΣ (GISTs) /ΛΕΙΟΜΥΩΜΑΤΑ –
ΛΕΙΟΜΥΟΣΑΡΚΩΜΑΤΑ (WHO)
ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ Κ. ΣΑΚΕΛΛΑΡΙΟΥ
ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Οι στρωματικοί όγκοι (GISTs) αποτελούν τη μεγαλύτερη κατηγορία
πρωτοπαθών μεσεγχυματογενών νεοπλασμάτων του Γαστρεντερικού Σωλήνος (Γ.Σ.).
Οι όγκοι αυτοί προέρχονται από
κύτταρα εντοπιζόμενα στο τοίχωμα του οργάνου και δείχνουν μία ασυνήθη
μεταβλητότητα στις οδούς διαφοροποιήσεως των, γεγονός το οποίο επέφερε, στο
παρελθόν, σημαντική σύγχυση στην ταξινόμηση και στην ονοματολογία τους.
Για πολλά χρόνια θεωρήθηκαν όγκοι του λείου μυϊκού ιστού[1,2] και προσδιορίσθηκαν ως λειομυώματα και
λειομυοσαρκώματα, όταν συγκροτούντο από ατρακτόμορφα κύτταρα, ή ως καλοήθη και
κακοήθη λειομυοβλαστώματα, όταν συγκροτούντο από επιθηλιόμορφα κύτταρα.[3]
Αργότερα, υπερμικροσκοπικές και
ανοσοϊστοχημικές μελέτες έδειξαν, ότι η εικόνα των όγκων αυτών ήταν πιο
περίπλοκη και δεν είχε τα χαρακτηριστικά της διαφοροποιήσεως των λείων μυϊκών
ινών, όπως αυτά αναγνωρίζονται στους λειομυωματώδεις όγκους. Έτσι το 1983,
διατυπώθηκε ο όρος στρωματικός όγκος υπονοώντας την προέλευση τους όχι από τις
λείες μυϊκές ίνες, αλλά από άλλα μεσεγχυματικά στοιχεία, πιθανολογουμένων ως τέτοιων των προγονικών
κυττάρων των ατρακτόμορφων ή επιθηλιόμορφων κυττάρων.[4]
Νεότερες, όμως, μελέτες έδειξαν, ότι
οι στρωματικοί όγκοι, πιθανόν, προέρχονται από τα ενδιάμεσα κύτταρα του Cajal (interstitial Cajal cells ‘’ICCs’’) ή τα αντίστοιχα προγονικά τους
κύτταρα (Stem cells).[5] Tα κύτταρα αυτά είναι εγκατεσπαρμένα
εντός του αυτόνομου μυεντερικού νευρικού πλέγματος του Auerbach, που
εντοπίζεται μεταξύ της κυκλοτερούς και της επιμήκους μυϊκής στοιβάδος του
τοιχώματος του Γ.Σ. και έχουν ως αποστολή τη ρύθμιση της κινητικότητας και της
περισταλτικής δραστηριότητας αυτού. Είναι δε γνωστά και ως ‘’βηματοδότες’’ του
εντέρου. Σήμερα οι όγκοι που
προέρχονται από τα κύτταρα αυτά, με τη βοήθεια της ανοσοϊστοχημείας και της
ηλεκτρονικής μικροσκοπίας, αναγνωρίζονται σαν ξεχωριστή ομάδα που συνιστά το
80% περίπου του συνόλου των μεσεγχυματογενών όγκων του Γ.Σ..[6]
Χρήσιμο είναι να αναφέρουμε εδώ, ότι
η πλειονότητα των αναφερόμενων ως λειομυωματωδών όγκων σε παλαιότερες
βιβλιογραφίες είναι στην πραγματικότητα στρωματικοί όγκοι.[7] Εάν δε εξαιρέσουμε τον οισοφάγο, όπου το
λειομύωμα είναι ο συχνότερος μεσεγχυματικός όγκος, οι λειομυωματώδεις όγκοι του
στομάχου και του εντέρου είναι αρκετά σπάνιοι, εν αντιθέσει με τους
στρωματικούς όγκους, οι οποίοι είναι σπάνιοι στον οισοφάγο, αλλά συνήθεις στον
υπόλοιπο γαστρεντερικό σωλήνα.
Πρόσφατες μελέτες έδειξαν, ότι μία
ομάδα στρωματικών όγκων παρουσιάζουν ένα μοναδικό κυτταρογενετικό προφίλ
(φαινότυπο) που τους διακρίνει από τους άλλους μεσεγχυματογενείς όγκους του
Γ.Σ.. Δηλαδή, εκτός από χρωμοσωμιακές ανωμαλίες, συνιστάμενες σε απώλειες (14p,
1p, 22q, 9p ή 11p)[8-15] ή αυξήσεις
(5p,8q,17q,20q) [12,16,17] χρωμοσωμάτων, παρατηρήθηκε μετάλλαξη στο ΚΙΤ
πρωτο-ογκογονίδιο (gain of function mutation) και μάλιστα στο εξόνιο 11
(4q11-12), το οποίο κωδικογράφει μία συγκεκριμένη περιοχή (intracellular
juxtamembrane domain) του διαμεμβρανικού ΚΙΤ υποδοχέως. [18-20]
Πρόκειται περί υποδοχέως τυροσινικής
κινάσης (τύπου ΙΙΙ), ο οποίος ενεργοποιούμενος όταν προσδεθεί σε ένα πρόσδεμα
(ligand), που είναι γνωστό ως παράγων των στελεχιαίων κυττάρων (steel factor ή
mast cell growth factor ή stem cell factor ‘’SCF’’), το προκύπτον σύμπλεγμα (TK
III-SCF) από την σύνδεση αυτή ενεργοποιεί την ανάπτυξη πολυδύναμων αρχέγονων βλαστικών κυττάρων της
αιμοποιητικής σειράς, των μαστοκυττάρων, των μελανοκυττάρων, των γεννητικών
κυττάρων και των διάμεσων κυττάρων του Cajal.[20]
Η μετάλλαξη του ΚΙΤ γονιδίου έχει
ενοχοποιηθεί στην ανάπτυξη νεοπλασμάτων
προερχομένων από τις ανωτέρω κυτταρικές σειρές. Προκειμένου για στρωματικούς
όγκους, οι μεταλλάξεις του ΚΙΤ γονιδίου αναγνωρίζονται σε ποσοστό 85-90% των
όγκων άσχετα με το μέγεθος τους.[13,14,18,20,21] Σημειωτέον ότι, οι μεταλλάξεις αυτές
καταλήγουν σε ανεξέλεκτη παραγωγή πρωτεϊνών, χωρίς να προηγείται ο μηχανισμός ενεργοποιήσεως
με το πρόσδεμα SKF (ligand independent activation).[18] Άξιο
αναφοράς είναι, επίσης, ότι ο τόπος μετάλλαξης του γονιδίου δεν είναι τυχαίος
κάθε φορά αλλά συγκεκριμένος για την εμφάνιση ενός νεοπλάσματος, που προέρχεται
από τις αναφερόμενες πιο πάνω κυτταρικές σειρές.
Το γονίδιο ΚΙΤ περιέχει 21 εξόνια και
αξιοπερίεργο τυγχάνει, ότι οι μεταλλάξεις συμβαίνουν σε 4 μόνον εξόνια του ΚΙΤ
γονιδίου: τα εξόνια 9,11,13 και 17.[18,20,22] Η μετάλλαξη στο εξόνιο 11, το οποίο κωδικογράφει
την ενδοπαραμεβρανική περιοχή του ΚΙΤ υποδοχέως (intracellular juctamembrane
domain) είναι συχνότερη στους στρωματικούς όγκους (60-70%).[18,20,21,23,24] Οι
μεταλλάξεις στο εξόνιο 9, το οποίο κωδικογράφει την εξωκυττάριο περιοχή του ΚΙΤ
υποδοχέως (extracellular transmembrane domain), είναι δεύτερες σε συχνότητα και
αναγνωρίζονται σε 10% του συνόλου των στρωματικών όγκων[22,25,26] και σε ποσοστό 95% των GISTs που
εντοπίζονται στο λεπτό έντερο.[27] Οι μεταλλάξεις στο εξόνιο 13, το οποίο
κωδικογράφει την ΤΚ Ι περιοχή του υποδοχέως (1st part of the split kinase
domain) είναι σπάνιες και παρατηρούνται σε 1% των στρωματικών όγκων.[22,23,25,28] Οι
μεταλλάξεις στο εξόνιο 17, το οποίο κωδικογράφει την ΤΚ ΙΙ περιοχή του
υποδοχέως (kinase activation loop), είναι πολύ σπάνιες και παρατηρούνται σε
<1% των στρωματικών όγκων.[20,23]
Τελευταία έχει αναγνωρισθεί μία μικρή
ομάδα στρωματικών όγκων (4%), η οποία δεν εμφανίζει μετάλλαξη στο ΚΙΤ γονίδιο,
αλλά στο γονίδιο που κωδικογράφει τον υποδοχέα του, αιμοπεταλιακής προελεύσεως,
αυξητικού παράγοντα-άλφα (platelet derived growth factor receptor-alpha ‘’PDGFRa’’).[14,29,30] Το γονίδιο αυτό ευρίσκεται στην άμεση
γειτονία με το ΚΙΤ γονίδιο στο χρωμόσωμα 4 και εμφανίζει μεγάλη ομοιότητα από
δομικής απόψεως αμινοξέων. Οι μεταλλάξεις στο PDGFRa γονίδιο αφορούν τα εξόνια
12,14 και 18, τα οποία είναι ομόλογα των εξονίων 11,13 και 17 αντιστοίχως του
ΚΙΤ γονιδίου.[30] Σε
ποσοστό 5-10%, οι στρωματικοί
όγκοι είναι ΚΙΤ (-) και PDGFRa (-). Μία ευλογοφανής εξήγηση είναι ότι, είτε υπάρχει
διέγερση ενός μεταλλαγμένου εναλλακτικού υποδοχέα τυροσινικής κινάσης ανάλογου
των υποδοχέων ΚΙΤ ή PDGFRa[31]
είτε κάποια μετάλλαξη παρεμβαίνει σε κάποιο πρωτεϊνικό μόριο από τα
συμμετέχοντα στον καθοδικό σηματοδοτικό καταρράκτη (signaling downstream
cascade) της ενεργοποιήσεως των ΚΙΤ ή PDGFRa υποδοχέων.[32]
Και ενώ η ‘’επανάσταση’’ συνεχίζεται[33] στη κατανόηση της μοριακής
παθογένειας των στρωματικών όγκων, η κλινική σημασία των μεταλλάξεων αυτών
εστιάζεται στη προγνωστική αξία τους σε
σχέση με την επιβίωση των ασθενών, την αξιολόγηση του μεταστατικού δυναμικού
των όγκων με ή χωρίς μεταλλάξεις και τη δυνατότητα εφαρμογής στοχευμένης
θεραπείας με τη χρήση διαφόρων μοριακών αναστολέων του υποδοχέως της
τυροσινικής κινάσης, λαμβάνοντας
υπόψη, ότι οι στρωματικοί όγκοι που εμφανίζουν μεταλλάξεις θεωρούνται υψηλότερου
κινδύνου και δυσμενέστερης πρόγνωσης συγκριτικά με τους αμετάλλακτους
στρωματικούς όγκους και τους λειομυωματώδεις όγκους.
Η βιβλιογραφία σχετικά με τους
στρωματικούς όγκους, παρά τις προόδους που έχουν γίνει όσον αφορά την
ιστογενετική τους προέλευση, εξακολουθεί ακόμη και σήμερα να προκαλεί σύγχυση
στην ταξινόμηση και την ονοματολογία τους. Επίσης, ο ακριβής καθορισμός των
όγκων αυτών ως στρωματικών διαφέρει μεταξύ των συγγραφέων. Μερικοί χρησιμοποιούν
τον όρο για να περιγράψουν οιοδήποτε μεσεγχυματικό όγκο μη μυογενούς ή
νευρογενούς αρχής. Άλλοι συγγραφείς χρησιμοποιούν τον όρο υπό στενότερη έννοια
περιλαμβάνοντας μόνον τους μεσεγχυματικούς όγκους, οι οποίοι εκφράζουν το CD 117
(ΚΙΤ πρωτεϊνη) ή/και το CD 34 αντιγόνo (PDGFRa πρωτεϊνη).
Εκείνο όμως που πρέπει να έχει κανείς
κατά νου, είναι ότι, όπως συμβαίνει και με την υπόλοιπη ογκολογία, η
ανοσοϊστοχημική χρώση των όγκων και η έκφραση των ανωτέρω αντιγόνων δεν
αποτελεί αυτόνομο και αδιάψευστο διαγνωστικό όπλο, αλλά συμπληρωματικό εργαλείο
στην προσεκτική μορφολογική εξέταση του όγκου και στην κλινική συσχέτιση αυτού.[34]
Κατά συνέπεια, εκείνο που προέχει
είναι η εστίαση της προσοχής μας στην ενδελεχή και ιεραρχημένη διαγνωστική
προσέγγιση των όγκων αυτών, ώστε να επιτύχουμε
μία σωστή διάγνωση με σκοπό την επιλογή της κατάλληλης θεραπευτικής
προσέγγισης, που είναι το μείζον κατά την προσωπική μου άποψη και εμπειρία από
την αντιμετώπιση 40 τέτοιων περιπτώσεων και η οποία με τη σειρά της θα
διευκολύνει περαιτέρω θεραπευτικούς χειρισμούς (targeted treatments) με
νεότερα, μοριακής προελεύσεως, φάρμακα προς αποφυγή τοπικών υποτροπών ή προς
αντιμετώπιση της μεταστατικής νόσου και ενίοτε και για προεγχειρητική
προετοιμασία (σμίκρυνση του όγκου), ώστε να καταστεί ο όγκος εγχειρήσιμος
(εξαιρέσιμος).
Συνέχεια (β. Συχνότητα)
Συνέχεια (β. Συχνότητα)
