GISTs (Στρωματικοί Όγκοι Πεπτικού)

ΣΤΡΩΜΑΤΙΚΟΙ ΟΓΚΟΙ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΩΛΗΝΟΣ (GISTs) /ΛΕΙΟΜΥΩΜΑΤΑ – ΛΕΙΟΜΥΟΣΑΡΚΩΜΑΤΑ (WHO)

 

ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ  Κ. ΣΑΚΕΛΛΑΡΙΟΥ

ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ

α. Εισαγωγή

β. Συχνότητα
γ. Κλινική εικόνα

δ. Διάγνωση
ε. Παθολογοανατομική εξέταση

στ. Διαφορική διάγνωση
ζ. Πρόγνωση

η. Θεραπεία

θ. Γενικές οδηγίες

ι. Έκβαση της νόσου

κ. Follow-up ασθενών

λ. Επίλογος

μ. Βιβλιογραφία

Στρωματικοί όγκοι του πεπτικού (στ. ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ)

Πίσω (ε. Παθολογοανατομική εξέταση)

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

H διαφορική διάγνωση των στρωματικών όγκων γίνεται κυρίως από τους λειομυωματώδεις  όγκους, τα νευρινώματα, τους φλεγμονώδεις ινώδεις πολύποδες και τους δεσμοειδείς όγκους^[7] Η ανοσοϊστοχημική μελέτη είναι υποβοηθητική και χρήσιμη στη διαφορική διάγνωση των όγκων αυτών.

Εάν εξαιρέσουμε τα μικροσκοπικά χαρακτηριστικά όσον αφορά τους GISTs (περισσότερο συγκυτιώδης εμφάνιση) από τους όγκους του λείου μυϊκού ιστού (ζωηρώς ηωσινόφιλο κυτταρόπλασμα, σαφέστερα κυτταρικά όρια), οι όγκοι του λείου μυϊκού ιστού  είναι ανοσοϊστοχημικώς SMA, caldesmon και Desmin (+ ) και c-kit (-).^[44,165] Ποσοστό 10-15% αυτών είναι CD34 (+).^[36,154] Όμως οι δείκτες ακτίνης (SMA) και καλμοδουλίνης (caldesmon) εκφράζονται και από τους GISTs. Ο δείκτης δεσμίνη είναι πιό ειδικός και  εκφράζεται συχνότερα στους ατρακτόμορφους απ’ότι στους επιθηλιόμορφους λειομυωματώδεις όγκους. Όμως εκφράζεται αρκετά συχνά και στους επιθηλιόμορφους GISTs. Συνεπώς μεγάλο διαγνωστικό πρόβλημα προκύπτει στους στρωματικούς όγκους με ανοσοφαινότυπο: Desmin (+), c-kit (-), DOG 1.1 (-). Εδώ τον λόγο τον έχει η μοριακή ανάλυση του όγκου με την βοήθεια της οποίας θα επιβεβαιωθεί η διαγνωση προς εφαρμογή σκοπούμενης στοχευμένης θεραπείας.^[162] 

Τα νευρινώματα σε αντίθεση με τους στρωματικούς όγκους δείχνουν μία διακριτή περιφερική ζώνη λεμφοκυττάρων και ο ανοσοφαινότυπος δείχνει ισχυρή έκφραση της πρωτεϊνης S-100 (+), CD 117(-) και ενίοτε εστιακή έκφραση του δείκτου CD34. ^[166,167]

Οι φλεγμονώδεις ινώδεις πολύποδες είναι CD34(+),^[168,169] αλλά πάντοτε CD117(-). Χαρακτηρίζονται από άφθονα φλεγμονώδη κύτταρα με έντονη ηωσινοφιλική διήθηση. Η ανοσοαντίδραση σε ορισμένους δείκτες (fascin, calponin, cyclin D1) εκτός του CD34 ευνοεί την άποψη της δενδριτικής  προέλευσης των όγκων αυτών.^[170]

Οι ενδοκοιλιακοί δεσμοειδείς όγκοι συνίστανται από επιμήκεις ομάδες ατρακτοκυτταρικών δεσμίδων μέσα σε άφθονο κολλαγονώδες υπόστρωμα. Δεν υπάρχει απόλυτη ομοφωνία όσον αφορά την ανοσοαντιδραστικότητα των δεσμοειδών όγκων στο δείκτη CD117. Σε μία μελέτη^[171] αναφέρεται ο δείκτης c-kit (+) σε 75% των εξετασθέντων όγκων. Αντιθέτως σε άλλη μελέτη ^[158]  ο δείκτης CD117 ήταν (-) σε όλους τους εξετασθέντες επτά ενδοκοιλιακούς δεσμοειδείς όγκους. Τα τελευταία ευρήματα επιβεβαιώνονται και σε άλλη μελέτη^[172] με ασθενή c-kit (+) αντίδραση (5%) σε 20 δεσμοειδείς όγκους. Έχει δε διατυπωθεί η άποψη, ότι η ανοσοχρώση των δεσμοειδών όγκων είναι θέμα επιλογής αντισώματος και εργαστηριακής μεθόδου. 
Γενικά πιστεύεται ότι οι δεσμοειδείς όγκοι είναι c-kit (-). ^[173,174]  Η χρήση ενός άλλου δείκτου, που αφορά την πυρηνική έκφραση της β-κατενίνης ([beta]-catenin), βρέθηκε θετική  σε 80% των εξετασθέντων όγκων και αποτελεί ένα υποβοηθητικό αλλά όχι οριστικό δείκτη στη διάγνωση των δεσμοειδών όγκων. Επίσης το αρνητικό της ανοσοαντίδρασης δεν αποκλείει την διάγνωση των όγκων αυτών.^[175,176]

Μεγάλη προσοχή απαιτείται στη χρήση της c-kit ανοσοϊστοχημείας λαμβάνοντας υπόψη, ότι και άλλα νεοπλάσματα (λ.χ. μελάνωμα, σεμίνωμα, δυσγερμίνωμα, αγγειοσάρκωμα, μερικοί καρκίνοι κλπ) εκτός των GISTs είναι c-kit (+). Ευτυχώς τα νεοπλάσματα αυτά αποκλείονται με βάση τους μορφολογικούς χαρακτήρες τους και τη θετική ανοσοαντίδρασή τους σε άλλα αντισώματα, που οι GISTs είναι αρνητικοί. ^[32] 
Επίσης πρέπει να αναφερθεί, ότι πολλές φορές ΚΙΤ(+) ανοσοαντιδράσεις είναι το αποτέλεσμα τεχνικού προϊόντος (artifacts), όπως λ.χ. στο πλειόμορφο ατρακτοκυτταρικό σάρκωμα.^[36]

Ένα επίμαχο σημείο είναι κατά πόσο η c-kit ανοσοϊστοχημεία απαιτείται για τη διάγνωση των GISTs. Οι κλινικοπαθολογικοί χαρακτήρες των GISTs είναι τόσο χαρακτηριστικοί , ώστε μερικοί ειδικοί πιστεύουν στην ασφαλή διάγνωση του όγκου και χωρίς τη βοήθεια της ανοσοϊστοχημείας. Όμως οι ΚΙΤ ανοσοχρώσεις θα πρέπει να χρησιμοποιούνται, υπό το φως των μορφολογικών ευρημάτων, σαν επιβεβαιωτικό αν όχι διαγνωστικό μέσο, που συμβάλλει στην διαγνωστική τυποποίηση του όγκου  και στον καθορισμό της καταλληλότητας και αποτελεσματικότητας μίας στοχευμένης θεραπείας.^[36]   

Συνέχεια (ζ. Πρόγνωση)

Στρωματικοί όγκοι του πεπτικού (ε. ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ)

Πίσω (δ. Διάγνωση) 

ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΣΤΡΩΜΑΤΙΚΩΝ ΟΓΚΩΝ

Οι στρωματικοί όγκοι αναγνωρίζονται τυχαίως κατά τη διεξαγωγή ενδοσκοπικών εξετάσεων ή κατά την εξέταση χειρουργικών παρασκευασμάτων  επεμβάσεων για άλλη αιτία.^[21] Το μέγεθος τους κυμαίνεται από ολίγα  χιλιοστά μέχρι 35 cm^[143]  (μ.ο.περίπου 5 cm).^[144] Αναπτύσσονται εντός του τοιχώματος του Γ.Σ. και επεκτείνονται υποβλεννογονίως προς τον αυλό του ή υποορογονίως εκτός του τοιχώματος αυτού. Ενίοτε αναπτύσσονται αμφοτεροπλεύρως προσλαμβάνοντας σχήμα κλεψυδροειδές ή αλτηροειδές (hourglass or dumbbell configuration). Είναι συνήθως μονήρεις και ενίοτε πολλαπλοί ή πολυάριθμοι.

Μακροσκοπικώς πρόκειται για εύθρυπτες συμπαγείς μάζες, οι οποίες στερούνται κάψας και όταν αποκτήσουν αρκετό μέγεθος υφίστανται κεντρική κυστική εκφύλιση και αιμορραγία ή νέκρωση.^[32] Eπί υποβλεννογονίου δε αναπτύξεως ο υπερκείμενος του όγκου βλεννογόνος συμπιέζεται, νεκρώνεται και εξελκώνεται.^[145]

Μικροσκοπικώς διακρίνονται τρεις κυτταρικοί τύποι μορφολογικώς: Ο ατρακτοκυτταρικός τύπος (70%), ο επιθηλιοειδής τύπος (20%) και ο μεικτός τύπος.^[36] O επιθηλιόμορφος  και ο μεικτός τύπος εντοπίζονται συνήθως στο στόμαχο.^[3,146,147] Ο αρακτόμορφος τύπος, συνηθέστερος στο λεπτό έντερο^[3], απαρτίζεται από ατρακτοειδή κύτταρα διατασσόμενα σε παράλληλες ή διαπλεκόμενες δέσμες, ενώ ο επιθηλιόμορφος απαρτίζεται από κύτταρα στρογγύλα ή ωοειδή τα οποία διατίθενται καθ΄ομάδας (φωλεές) ή στρώσεις. Πολυπύρηνα κύτταρα δίκην ανθυλλίου (floret type) αναγνωρίζονται στους επιθηλιόμορφους στρωματικούς όγκους του στομάχου.^[146]  

Κυτταρολογικώς οι στρωματικοί όγκοι έχουν αρκετή ομοιομορφία, με αποστρογγυλεμένους μέχρι επιμήκεις πυρήνες, με αραιή λεπτή διάταξη χρωματίνης,  σχεδόν αδιάκριτο πυρήνιο και άφθονο ωχρό ινιδώδες κυτταρόπλασμα.^[148] 


Άλλα αξιοσημείωτα ιστολογικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν: παραπυρηνικά κενοτόπια, πασσαλοειδή διάταξη πυρήνων δίκην νευρινωμάτων, νευροενδοκρινικά κοκκία δίκην παραγαγγλιωμάτων, περιπυρηνική διαυγαστική άλω δίκην σφραγιστήρος δακτυλίου^[149], έντονη λεμφοκυτταρική διήθηση^[150] και υαλώδεις ηωσινοφιλικές μεσοκυττάριες δομές, δίκην τολύπης υπερμικροσκοπικώς, γνωστές ως skeinoid fibers, oi οποίες αναγνωρίζονται προεξαρχόντως, σε ποσοστό 10%-20%, στους στρωματικούς όγκους του λεπτού εντέρου.^{[3,36,68,151]} Οι δομές αυτές παλαιότερα συσχετίσθηκαν με νευρογενή διαφοροποίηση των όγκων. Σήμερα πιστεύεται ότι στερούνται ιστογενετικής σημασίας.^[36]

Υπερμικροσκοπικώς τα χαρακτηριστικά των στρωματικών όγκων ποικίλλουν και αφορούν κυτταροπλασμικά μικροϊνίδια, κυτταρικές συνάψεις και παρουσία πινοκυτταρικών κυστιδίων. Τα ενδοπλασμικά ινίδια έχουν την τάση δημιουργίας παραπυρηνικών αθροίσεων στους επιθηλιόμορφους όγκους. Η επιφάνεια των κυττάρων έχει νηματοειδή ψευδοπόδια και συναρμοζόμενες κυτταρικές αποφύσεις, ιδιαίτερα αναπτυγμένες στους στρωματικούς όγκους του λεπτού εντέρου.^[152] 


 Κυτταροπλασμικές νευραξονικές διεργασίες συναπτόμενες με πρωτόγονες κυτταρικές συνάψεις, διάσπαρτα μικροσωληνάρια ομοιάζοντα με νευροσωληνάρια, πυκνοπυρηνικά νευροεκκριτικά κοκκία και λείο ενδοπλασμικό δίκτυο είναι χαρακτηριστικά των όγκων του αυτόνομου μυεντερικού πλέγματος, γνωστών ως GANS (Gastrointestinal autonomic nerve tumors, Plexosarcomas), οι οποίοι είναι όμοιοι σε μοριακό επίπεδο με τους στρωματικούς όγκους, για να μη πούμε ότι πρόκειται για μοριακή εκδοχή των στρωματικών όγκων.^[5,153]

Ανοσοιστοχημικώς οι στρωματικοί όγκοι είναι κατά προσέγγιση θετικοί σε ποσοστό: 95% στο δείκτη CD117, 60-70% στο δείκτη CD34, 30-40% στην ακτίνη (SMA), 5% στην πρωτεϊνη S-100 και 1-2% στη δεσμίνη ή κερατίνη.^{[5,36,154,155]} Περίπου ποσοστό 5% των στρωματικών όγκων είναι αρνητικοί στο δείκτη CD117.^[156,157] Μερικοί από αυτούς, επιθηλιόμορφοι όγκοι του στoμάχου ή του μείζoνoς επιπλόου/περιτοναίου, έχουν PDGFRa μεταλλάξεις. Αξιοσημείωτον είναι,  ότι 20% των ΚΙΤ (-) στρωματικών όγκων φιλοξενούν ΚΙΤ μεταλλάξεις. 


Ο ανοσοφαινότυπος των πραγματικών GISTs ποικίλλει σε ένα βαθμό ανάλογα με την εντόπιση του. Οι όγκοι οι εντοπιζόμενοι στο παχύ έντερο και στον οισοφάγο παρουσιάζουν περισσότερο σταθερή θετική αντίδραση στο δείκτη CD34 (96-100%), ενώ οι όγκοι οι εντοπιζόμενοι στο λεπτό έντερο έχουν ανάλογη σταθερότητα (47%) στο δείκτη ακτίνης (SMA).^[158] Επειδή κανένα από τα αντιγόνα αυτά δεν έχουν ειδική διαγνωστική αξία, τέτοιες διακυμάνσεις δεν αξιολογούνται στην καθημερινή πρακτική.

Σε μερικές περιπτώσεις διαπιστώνεται ότι στο δείγμα FNA-βιοψίας  ο δείκτης ΚΙΤ είναι (-), ενώ στην οριστική εξέταση του εξαιρεθέντος όγκου ο δείκτης ΚΙΤ είναι (+). Αυτό οφείλεται στο γεγονός  ότι η μεγίστη πλειονότητα των στρωματικών όγκων δείχνει ΚΙΤ (+) σε τουλάχιστον 90% των κυττάρων του όγκου, ενώ μία μικρή ομάδα  δείχνει εστιακή θετικότητα σε 5-20%  των νεοπλασματικών κυττάρων. Μία μικρή αναλογία των όγκων, περίπου 5% δείχνει ασθενή έκφραση του δείκτη ΚΙΤ ή και αρνητική χρώση.^[36,146] 


 Είναι σημαντικό να αναφερθεί, ότι οι στρωματικοί όγκοι δεν είναι όλοι ΚΙΤ (+), όπως επίσης πρέπει να σημειωθεί, ότι  ο δείκτης ΚΙΤ εκφράζεται  και από άλλους νεοπλασματικούς όγκους (λ.χ. σάρκωμα του αρθρικού θυλάκου, ραβδομυοσάρκωμα, αγγειοσάρκωμα, εξωσκελετικό σάρκωμα του Ewing, αναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα, γλοίωμα, μεταστατικό μελάνωμα, γερμίνωμα, κοκκιοκυτταρικό σάρκωμα, ινοσάρκωμα, κακόηθες ινώδες ιστιοκύττωμα, αιμαγγειοπερικύττωμα, ινωμάτωση, μαστοκυττάρωση).^{[36,144,158,159]}

Πρόσφατα έχει αναφερθεί το μονοκλωνικό αντίσωμα Dog 1 (1.1, 1.3), το οποίο έχει μεγαλύτερη ευαισθησία και ειδικότητα από ότι ο δείκτης CD117 στη διάγνωση των στρωματικών όγκων. Πρόκειται περί συμπληρωματικού DNA (cDNA), το οποίο κωδικογράφει μία πρωτεϊνη αγνώστου μέχρι στιγμής λειτουργίας. Έχει δε το πλεονέκτημα της διάγνωσης σε ποσοστό 36% των ΚΙΤ (-) στρωματικών όγκων, καθώς επίσης και υποομάδων GISTs-WT (Wild Type: Παιδιατρικών και NFI) χαρακτηριζομένων από απουσία ΚΙΤ ή PDGFRa μεταλλάξεων.^[160-162]

Ο δείκτης PKCθ (protein kinase C theta), ένα πρωτεϊνικό μόριο ‘σηματωρός’, που έχει σχέση με την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων, με νευραξονικές διαφοροποιήσεις και με την αγωγή ερεθισμάτων στους σκελετικούς μυς, εκφράζεται και στους στρωματικούς όγκους και κατά συνέπεια αποτελεί αρκετά ευαίσθητο ανοσοϊστοχημικό δείκτη στη διαφοροδιάγνωση των στρωματικών όγκων (GISTs από nonGISTs) και επί πλέον αποτελεί έναν ισχυρό δείκτη στη διάγνωση των ΚΙΤ(-) στρωματικών όγκων.^[163,164]

Συνέχεια (στ. Διαφορική διάγνωση)

Στρωματικοί όγκοι του πεπτικού (γ. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ)

Πίσω (β. Συχνότητα)

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ – ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ

Οι στρωματικοί όγκοι του Γ.Σ. αναπτύσσονται βραδέως, είναι συνήθως μονήρεις και σε σπάνιες περιπτώσεις πολλαπλοί. Ως τοιχωματικοί όγκοι αναπτύσσονται υποβλεννογονίως ενδοαυλικώς είτε επεκτείνονται υποoρογονίως εξωαυλικώς προς τους γειτονικούς ιστούς ή όργανα. Στη τελευταία περίπτωση η πορεία της νόσου διαδράμει σιωπηρώς επ’ αρκετόν και μόνον όταν οι όγκοι προσλάβουν ικανές διαστάσεις παρουσιάζονται σαν ασυμπτωματικές ψηλαφητές μάζες. Σε γενικές γραμμές, οι όγκοι αυτοί σε ποσοστό πάνω από 75% αποκαλύπτονται όταν είναι μικροί (μέγεθος < 4 cm). Είναι δε συνήθως ασυμπτωματικοί ή εκδηλώνονται με ακαθόριστα  ενοχλήματα.  Όγκοι μεγαλύτερης διαμέτρου τείνουν να είναι συμπτωματικοί.

Η εκδήλωση συμπτωμάτων περιλαμβάνει: Επί εντοπίσεως στον οισοφάγο: δυσφαγία, οδυνοφαγία, ήπιο οπισθοστερνικό άλγος και ενίοτε απώλεια βάρους και αιματέμεση. Επί εντοπίσεως στο στόμαχο: άτυπα επιγαστρικά ενοχλήματα (πρώϊμος κορεσμός, αίσθημα πληρότητας, επιγαστρικό βάρος ή άλγος, όξινες ερυγές, μετεωρισμός κοιλίας), σιδηροπενική αναιμία, αιμορραγία από το ανώτερο πεπτικό σύστημα υπό μορφή αιματεμέσεως ή/και μελαίνης κενώσεως, καταβολή των δυνάμεων και ενίοτε απώλεια βάρους. Επί εντοπίσεως στο έντερο, η παρουσία σιδηροπενικής αναιμίας ή μακροσκοπικής αιμορραγίας δυνατόν να οφείλεται μεταξύ άλλων νοσηρών καταστάσεων και στην παρουσία ενός στρωματικού όγκου. Επίσης, εκδηλώσεις εντερικής αποφράξεως συνδέονται αιτιολογικώς με ενδοαυλική ή εξωτοιχωματική ανάπτυξη ενός στρωματικού όγκου.

Η κλινική εξέταση μπορεί να αποκαλύψει έντονη αναιμία, σημεία ενεργού αιμορραγίας από το ανώτερο ή κατώτερο πεπτικό σύστημα (ενίοτε μεγάλη και απειλητική για τη ζωή του ασθενούς), ευαισθησία και προπέτεια του επιγαστρίου και  παρουσία ανώδυνης ψηλαφητής μάζας στην κοιλιακή χώρα. 

Γενικά, τα κλινικά ευρήματα εξαρτώνται από το μέγεθος του όγκου, τον τρόπο αναπτύξεως και την εντόπιση του όγκου. Συνήθως, η παρουσία ψηλαφητού όγκου σημαίνει ότι ο όγκος είναι μεγάλου μεγέθους και μπορεί, συχνά, να έχει μεταστεί στο ήπαρ. Ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις μπορεί να εμφανίσουν οίδημα των κάτω άκρων, ασκίτη, ακόμη και ίκτερο στα τελικά στάδια της νόσου. Ασθενείς με οπισθοπεριτοναϊκή νόσο παρουσιάζουν οίδημα των κάτω άκρων.

Ασυνήθεις κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν: Μεγαοισοφάγο από απόφραξη του καρδιο-οισοφαγικού στομίου, ενδοκοιλιακή διάτρηση ή/και αιμορραγία, εγκολεασμό πυλωρού, εγκολεασμό εντέρου, εικόνα διαπυημένης παγκρεατικής ψευδοκύστης, απόφραξη νήστιδος από αποσπασθέν τμήμα όγκου, σηπτικές επιπλοκές και σχηματισμό αποστήματος, ακαθόριστη σηπτική εστία, σχηματισμό συριγγίων, υποδόριο αεριογόνο γάγγραινα, απόφραξη κάτω κοίλης φλεβός. Εικόνα 1, Εικόνα 2.

 

Η πρόοδος ή η διασπορά της νόσου γίνεται με ένα από τους ακόλουθους τρόπους: Τοπική διήθηση ιστών ή οργάνων, ορογονικές εμφυτεύσεις, αιματογενώς (ήπαρ, πνεύμονες, οστά) και σπανίως λεμφογενώς. Εκείνο που έχει σημασία και πρέπει να τονισθεί, είναι η αναζήτηση κατά τον χρόνο της αρχικής επεμβάσεως πολλαπλών εντοπίσεων της νόσου σε άλλα σημεία της περιτοναϊκής κοιλότητας, εύρημα όχι ασύνηθες, που στο παρελθόν καθοριζόταν με τον ‘’αδόκιμο’’ (;) όρο της πολλαπλής λειομυωματώσεως. Στην ουσία πρόκειται είτε για σύγχρονη ανάπτυξη της νόσου σε περισσότερα του ενός όργανα είτε για ορογονικές εμφυτεύσεις που αναγνωρίζονται στην πρώτη επέμβαση ή μεθύστερα σε επακόλουθες επεμβάσεις.
 
Τελευταία, όμως, έχουν αναφερθεί σποραδικές περιπτώσεις GISTs, οι οποίες αφορούν πολυεστιακή εκδήλωση της νόσου.^[56] Η οντότητα αυτή δεν πρέπει να συγχέεται με ενδοκοιλιακή διασπορά της νόσου ή οικογενή και κληρονομικά σύνδρομα, ούτε αφορά παιδιατρικές περιπτώσεις της νόσου. Η μοριακή ανάλυσή τους έχει δείξει ότι πρόκειται  περί σύγχρονης, ετεροκλωνικής αρχής, ανάπτυξης στρωματικών όγκων και η έγκαιρη αναγνώριση και σταδιοποίηση τους, θα συνέβαλε στο σχεδιασμό της κατάλληλης θεραπείας, όπως θα δούμε πιό κάτω. Εικόνα 3.
 
Μία παρατήρηση επίσης, που πρέπει να αναφερθεί εδώ, είναι, ότι για ανεξήγητους λόγους οι στρωματικοί όγκοι του πεπτικού σωλήνος συνοδεύονται από τη σύγχρονη ή μετάχρονη ανάπτυξη νεοπλασιών, άλλης ιστογενετικής  αρχής,^[57] είτε στο ίδιο όργανο με τους στρωματικούς όγκους είτε αλλού και ιδιαίτερα συνοδεύονται από τους εξ’ αδενικού επιθηλίου προερχομένους (π.χ. παχέος εντέρου, νεφρού, προστάτη,  υποφύσεως, αλλά και μυελοϊνωσης από τις προσωπικές μου περιπτώσεις).   Σημειώνεται το τελευταίο, καθότι δεν γνωρίζουμε εάν υφίσταται αιτιοπαθογενετική συσχέτιση, σύμφωνα με τα αναφερόμενα στην εισαγωγή. Εικόνα 4.

 

Η ανάπτυξη στρωματικών όγκων του Γ.Σ. συνδέεται  και με κληρονομικά σύνδρομα, όπως το σύνδρομο του οικογενούς  στρωματικού όγκου,  η νευρινωμάτωση τύπου Ι   (Von Recklinghausen’s disease ‘’NF-1’’), το σύνδρομο ή η  τριάδα του Carney,  το σύνδρομο ή η δυάδα των Carney-Stratakis.

Το σύνδρομο του οικογενούς στρωματικού όγκου παρατηρείται σε περισσότερα μέλη της αυτής οικογένειας και αναπτύσσεται σε έδαφος υπερπλασίας των διάμεσων κυττάρων του Cajal. Oι κληρονομούμενες βλάβες μεταδίδονται κατά τον  επικρατούντα χαρακτήρα, όπως άλλωστε θα αναμενόταν, αφού τα γονίδια ΚΙΤ και PDGFRa εντοπίζονται στο μακρύ σκέλος  του χρωμοσώματος 4. Η μοριακή ανάλυση στις οικογένειες αυτές έδειξε μεταλλάξεις στα εξόνια 11, 13, και 17 προκειμένου για το ΚΙΤ γονίδιο^[58-64] και μετάλλαξη στο εξόνιο 18 προκειμένου για το γονίδιο PDGFRa.^[65] 
  
Σε μερικές οικογένειες με μεταλλάξεις στο ΚΙΤ γονίδιο, εκτός από την ανάπτυξη στρωματικών όγκων, παρατηρήθηκαν μελάγχρωση του δέρματος και των βλεννογόνων, πολυάριθμοι δερματικοί σπίλοι και μελαγχρωστική κνίδωση (μαστοκύττωση).^[60,64,66] Σημειωτέον ότι η εμφάνιση ανάλογων βλαβών έχει επιτευχθεί σήμερα και σε πειραματόζωα, επιβεβαιώνοντας τις αναφερόμενες πιό πάνω γονιδιακές  μεταλλάξεις.

Ασθενείς με νευρινωμάτωση τύπου Ι  αναπτύσσουν στρωματικούς όγκους,^[67-70]  σε συχνότητα 7%.^[67]  Η ανάπτυξη αυτών είναι συνήθως πολυεστιακή, με το γνωστό ανοσοφαινότυπο αλλά και με την ιδιαιτερότητα ότι σε ποσοστό 60%  οι όγκοι αυτοί είναι θετικοί στην πρωτεϊνη S-100  (νευρογενής δείκτης: πλεξοσάρκωμα) και σε ποσοστό 80% περιέχουν ατρακτοειδείς ίνες (skenoid fibres), οι οποίες όμως στερούνται των υπερμικροσκοπικών και ανοσοϊστοχημικών χαρακτηριστικών των λείων μυϊκών ινών. Η γενετική ανάλυση αποκάλυψε, ότι η πλειονότητα των όγκων αυτών στερούνται γονιδιακών ΚΙΤ ή PDGFRa μεταλλάξεων,^[69,70] εκτός από μικρό ποσοστό περιπτώσεων (9% και 6% αντιστοίχως).^[69]

Η τριάς του Carney συνιστά ογκολογική συνδρομή, η οποία παρατηρείται συνήθως σε γυναίκες ( σε ποσοστό 85%) ηλικίας κάτω των 30 ετών και ομάδος αίματος Α. Χαρακτηρίζεται δε από την ανάπτυξη πολυεστιακού στρωματικού όγκου του στομάχου (επιθηλιοειδές λειομυοσάρκωμα) και από την σύγχρονη ή μετάχρονη ανάπτυξη πνευμονικών χονδρωμάτων και πολυκεντρικών λειτουργικών εξω-επινεφριδιακών παραγαγγλιωμάτων. Η πλειονότητα των αναφερομένων ασθενών (78%) στη βιβλιογραφία είχε δύο όγκους (από την τριαδική συνιστώσα) με συχνότερη την εμφάνιση του γαστρικού και του πνευμονικού όγκου. Η αιτία παραμένει αδιευκρίνιστη, η δε πολυκεντρικότητα υποσημαίνει κάποια γενετική ή ανοσολογική προδιάθεση.^[71-73]  Όμως, τα υπάρχοντα μέχρι σήμερα  δεδομένα δεν επιβεβαιώνουν την παρουσία γονιδιακών μεταλλάξεων στους ασθενείς με την τριάδα του Carney.^[24,74-76]

 

   Το 2002, οι Carney και Stratakis^[77]   περιέγραψαν μία νέα συνδρομή με οικογενή χαρακτήρα, που προσβάλλει εξ’ ίσου  αμφότερα τα  φύλα, και χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη στρωματικών όγκων και παραγαγγλιωμάτων. Αρχικά υπήρξε η σκέψη, ότι πρόκειται για το σύνδρομο της τριάδας Carney, αλλά αντίθετα με την τριάδα Carney οι βλάβες αυτές κληρονομούνται κατά τον επικρατούντα χαρακτήρα, χαρακτηρίζονται δε από ατελή διεισδυτικότητα (incomplete penetrance) και δεν συνοδεύονται από  ανάπτυξη πνευμονικών χονδρωμάτων.

Η μοριακή ανάλυση των όγκων έδειξε μεταλλάξεις τριών γονιδίων που κωδικογράφουν τις υπομονάδες  B,C,D  του ηλεκτρικού άλατος της δεϋδρογενάσης (succinate dehydrogenase ‘’SDH’’), ενός μιτοχονδριακού οξειδωτικού ενζύμου, το οποίο  φυσιολογικά έχει βρεθεί ότι ασκεί ογκοκατασταλτική δράση στην ανάπτυξη των παραγαγγλιωμάτων τόσο σε οικογενείς όσο και σε σποραδικές περιπτώσεις.^[78] Η ανεύρεση των μεταλλάξεων αυτών  στο σύνδρομο Carney-Stratakis υποδηλώνει ότι, στρωματικοί όγκοι μπορεί να προέλθουν και από ελλαττωματική μιτοχονδριακή οξείδωση λόγω ανεπάρκειας του ενζύμου της ηλεκτρικής δεϋδρογενάσης.
 
Οι κλινικές επιπτώσεις των ευρημάτων αυτών είναι ότι: 1/ ασθενείς με GISTs και φαινότυπο c-kit (-) και PDGFRa (-), που δεν υπακούουν στη θεραπεία με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης, μπορεί να αποτελούν συνιστώσα της τριάδας του Carney, η της δυάδας των Carney-Stratakis  και 2/ σε ασθενείς με κληρονομικό σύνδρομο παραγαγγλιωμάτων, το οικογενειακό ιστορικό τους θα πρέπει να διερευνάται ενδελεχώς προς αναζήτηση άλλων ενδοκρινικών παθήσεων και στρωματικών όγκων.^[78] Επίσης, το γεγονός ότι η πλειονότητα των περιπτώσεων με  την τριάδα του Carney παρουσιάζεται συνήθως με δύο ογκολογικές συνιστώσες και μάλιστα με μακρύ μεσολαβούν διάστημα της μίας συνιστώσας από την άλλη, αυτό καθιστά δύσκολη τη Δ/Δ  μεταξύ των συνδρόμων Carney και Carney-Stratakis, με συνέπεια να κρίνεται εξαρχής  απαραίτητη η μοριακή ανάλυση των περιπτώσεων αυτών.^[79]

Συνέχεια (δ. Διάγνωση) 

Στρωματικοί όγκοι του πεπτικού (λ. ΕΠΙΛΟΓΟΣ)

Πίσω (κ. Follow-up ασθενών)

ΕΠΙΛΟΓΟΣ

Η τελευταία δεκαετία έρευνας έχει αλλάξει δραματικά την αντιμετώπιση των GISTs. Τα επόμενα πέντε χρόνια επιφυλάσσουν καλύτερη κατανόηση όσον αφορά τον ιδεώδη χρόνο θεραπείας, που απαιτείται στην αντιμετώπιση των υψηλού κινδύνου προς υποτροπή όγκων.

Η μοριακή ανάλυση θα γίνει πιό συχνή εξέταση και με τη χρήση διαφόρων αναστολέων της τυροσινικής κινάσης θα παρασχεθεί η ευκαιρία της εξατομικευμένης επιλογής θεραπείας προκειμένου να επιτευχθεί  η βέλτιστη έκβαση της πορείας και επιβίωσης κάθε ασθενούς.

Η διάρκεια της συμπληρωματικής θεραπείας με ιματινίμπη και η επιλογή των καταλλήλων ασθενών για τη θεραπεία αυτή θα αναπτυχθεί μέσα σε αυτό το πλαίσιο.

Για τους ασθενείς με προχωρημένη νόσο, οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με ιματινίμπη, η εξεύρεση εναλλακτικών θεραπευτικών  επιλογών είναι ο στόχος πολλών τρεχουσών προκλινικών και κλινικών ερευνών , που περιλαμβάνουν την αξιολόγηση νέων παραγόντων  μέχρι τη βελτιωμένη κατανόηση της χειρουργικής και άλλων εστιακών θεραπευτικών μέτρων, προκειμένου να επιβραδύνουμε την εμφάνιση αντίστασης της νόσου.

Οποιαδήποτε και αν είναι η έκβαση στις περιπτώσεις αυτές, είναι μία ευκαιρία να κατανοήσουμε τη βιολογική βάση της αντίστασης σε ένα από τα πλέον επιτυχή θεραπευτικά μέσα της ογκολογίας. Κατά συνέπεια η κατανόηση των μοριακών ανωμαλιών, των απαραιτήτων και αναγκαίων στην ογκογένεση, θα οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων. Κατανοώντας όγκους όπως τους GISTs, μπορεί να τεθεί η βάση κατανόησης πιό περίπλοκων τύπων του ανθρώπινου καρκίνου.

Η ελπίδα αυτή άλλωστε έχει διατυπωθεί 2500 χρόνια πριν, από τον μέγιστο των Ιατρών στους ‘αιώνας τους άπαντας’: << ΙΗΤΡΙΚΗ ΠΑΛΑΙ ΠΑΝΤΑ ΥΠΑΡΧΕΙ, ΚΑΙ....ΤΑ ΕΥΡΗΜΕΝΑ ΠΟΛΛΑ ΤΕ ΚΑΙ ΚΑΛΩΣ ΕΧΟΝΤΑ... ΚΑΙ ΤΑ ΛΟΙΠΑ ΕΥΡΕΘΗΣΕΤΑΙ, ΗΝ ΙΚΑΝΟΣ ΤΕ ΩΝ ΚΑΙ ΤΑ ΕΥΡΗΜΕΝΑ ΕΙΔΩΣ ΕΚ ΤΟΥΤΩΝ ΟΡΜΩΜΕΝΟΣ ΖΗΤΕΗ>>. Ιπποκράτης: ‘’ΠΕΡΙ ΑΡΧΑΙΗΣ ΙΗΤΡΙΚΗΣ’’  572, § 2, στιχ.23,25-27

Τελειώνοντας την παρούσα ευρεία ανασκόπηση επί του θέματος, ας μου επιτραπεί να παραθέσω αγγλιστί, κάτι που ‘’καίει’’ όλους τους κλινικούς ιατρούς που αντιμετωπίζουν τέτοιες περιπτώσεις, συμπεριλαμβανομένου  και του γράφοντος, όπως εμφαίνεται από τη προσωπική του εμπειρία: Αρκεί η χορήγηση αναστολέων της τυροσινικής κινάσης για ένα χρόνο; Η αγωγή αυτή είναι θεραπευτική;

Η απάντηση δόθηκε  από τον πρόεδρο του panel (Dr. G. Demetri) επί του αντικείμενου συζητήσεως (soft-tissue sarcomas) στο 15^ο Ετήσιο Αμερικανικό Συνέδριο του National Comprehensive Cancer Network (NCCN), που έλαβε χώρα το Μάρτιο του 2010, στο Hollywood της Φλώριδας:

<< Dr. Demetri also pointed out that ‘’these tumors are generally not cured after a 1 year of therapy.’’

Later in the session, an audience member reminded Dr. Demetri of his comment about imatinib not being curative. ‘’If it’s not curative, why not wait to see who recurs and give it then?’’ asked a young oncologist.

‘’That’s a $ 64 million question,’’ declared Dr. Demetri. >>

Συνέχεια (μ. Βιβλιογραφία)

Στρωματικοί όγκοι του πεπτικού (κ. FOLLOW UP ΑΣΘΕΝΩΝ)

Πίσω (ι. Έκβαση της νόσου)

FOLLOW UP AΣΘΕΝΩΝ

Όπως αναφέρθηκε ανωτέρω στις γενικές οδηγίες, δεν υπάρχουν δημοσιευμένα στοιχεία αφορώντα στρατηγικές παρακολούθησης των χειρουργηθέντων ασθενών για τοπική νόσο. Υποτροπές πιό συχνά συμβαίνουν στο ήπαρ και το περιτόναιο.  Ο αριθμός των μιτώσεων συνήθως επηρεάζει την ταχύτητα με την οποία οι υποτροπές λαμβάνουν χώρα.
Η αξιολόγηση του κινδύνου υποτροπής, βασιζόμενοι στο μέγεθος, τον αριθμό των μιτώσεων και την εντόπιση του όγκου, μπορεί να βοηθήσουν στην επιλογή της κατάλληλης πολιτικής παρακολουθήσεως των ασθενών αυτών. Ασθενείς υψηλού κινδύνου υποτροπιάζουν μέσα σε 2-3 χρόνια, ενώ οι χαμηλού κινδύνου αργότερα.

Υπάρχουν διάφορες πολιτικές παρακολούθησης των ασθενών με GISTs  μεταξύ των διαφόρων κέντρων αναφοράς: πχ, ασθενείς μέσου και υψηλού κινδύνου, σε μερικά κέντρα, υποβάλλονται σε CT Scan κάθε 3-4 μήνες τα πρώτα 3 χρόνια, κάθε 6 μήνες τα επόμενα 2 χρόνια και άπαξ ετησίως στη συνέχεια. Ασθενείς χαμηλού κινδύνου παρακολουθούνται με CT Scan/6μηνο για 5 χρόνια. Ασθενείς πολύ χαμηλού κινδύνου δεν έχουν ανάγκη παρακολουθήσεως, αν και δεν πρέπει να ξεχνάει κανείς, ότι ο κίνδυνος υποτροπής της νόσου ουδέποτε είναι μηδενικός.

Συνέχεια (λ. Επίλογος)

Στρωματικοί όγκοι του πεπτικού (ι. ΕΚΒΑΣΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ))

Πίσω (θ. Γενικές οδηγίες)

ΕΚΒΑΣΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ

ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΠΡΙΝ ΚΑΙ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΕΠΟΧΗ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΗΣ ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΗΣ ΚΙΝΑΣΗΣ

Τα κλινικά οφέλη από την πλήρη εκτομή της πρωτοπαθούς νόσου προέρχονται από μερικές αναδρομικές μελέτες που αξιολόγησαν την έκβαση στις περιπτώσεις αυτές. Σε μία μελέτη 200 ασθενών η επιβίωση ήταν 66 μήνες ένατι 22 μηνών μετά πλήρη ή ατελή εκτομή αντιστοίχως.^[53]

Την εποχή προ της χρήσεως της ιματινίμπης, η κύρια ανησυχία μετά την χειρουργική εκτομή του όγκου ήταν η υποτροπή της νόσου, με ελεύθερη υποτροπής 5ετή επιβίωση να κυμαίνεται σε ποσοστό 41-65%.^[186,234]

Μετά τη χρήση της ιματινίμπης , το μέγεθος της βελτιώσεως που παρέχει η θεραπεία στους ασθενείς σε τοπικώς προχωρημένη και μεταστατική νόσο αναφέρεται στις μελέτες ορόσημο: US/Finland B2222,^[215,233] την ομαδική μελέτη του σαρκώματος Β.Αμερικής S0033^[235] και την μελέτη του ευρωπαϊκού οργανισμού για την έρευνα και τη θεραπεία του καρκίνου EORTC/ Αυστραλίας.^[216]

 Στη φάσης ΙΙ Β2222 κλινική μελέτη, ο ελεύθερος εξελίξεως της νόσου μέσος χρόνος (progress free survival ‘PFS’) ήταν 24 μήνες συνολικώς. Είκοσι μήνες στην ομάδα  που έλαβε 400mg ημερησίως  και 26 μήνες στην ομάδα που έλαβε 600mg ημερησίως. Η  μέση συνολική επιβίωση ήταν 57 μήνες στο σύνολο των ασθενών, χωρίς σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων.

Στη μελέτη S0033, ο μέσος PFS ήταν 18 μήνες στην ομάδα (400mgx1) και 20 μήνες στην ομάδα (800 mgx1).  Η μέση ολική επιβίωση ήταν 55  και 51 μήνες αντιστοίχως.

Στη μελέτη EOTRC/Australasian  πρόοδος της νόσου συνέβη σε 56% των ασθενών της ομάδας  (400mgx1) και 50% των ασθενών της ομάδας (800mgx1). Η ολική επιβίωση ήταν 85% σε 1 χρόνο και 69% σε 2 χρόνια στην ομάδα (400mgx1) και 86%  και 74% στην ομάδα (800mgx1) αντιστοίχως.

ΕΙΝΑΙ ΔΙΚΑΙΟΛΟΓΗΜΕΝΗ Η ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΣΤΗ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟ;

Η λογική της εξαιρέσεως των μεταστάσεων σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο στηρίζεται στην πιθανή εκρίζωση των κλώνων, οι οποίοι δυνητικά επιφέρουν αντίσταση στη δράση των αναστολέων. Μέχρι τώρα υπάρχουν λίγα στοιχεία σε σχέση με την ωφέλεια της χειρουργικής στην αντιμετώπιση της μεταστατικής νόσου. Οι Shen και συν.^[236] αναφέρουν PFS 16 μήνες σε χειρουργικές επεμβάσεις με μονήρεις ηπατικές μεταστάσεις. Ο μ.ο. επιβίωσης ανήλθε σε 39 μήνες, οι δε ασθενείς που υπέστησαν πλήρη εκτομή των μεταστάσεων επέζησαν περισσότερο εκείνων που υπέστησαν ατελή εκτομή των μεταστάσεων. Ανάλογα ευρήματα έχουν αναφερθεί και σε άλλες μελέτες, αφορώσες εκτομή ανθεκτικών μεταστάσεων υπό τη μορφή εστιακών αντιστάσεων.^{[217,237-242]}

Γενικά σε αυτές τις μελέτες η πλήρης εξαίρεση της υπολειμματικής μεταστατικής νόσου συνοδεύθηκε από βελτιωμένη πρόγνωση, αλλά παρέμεινε εξαρτημένη στην ικανοποιητική ανταπόκριση της θεραπείας με ιματινίμπη. Όλοι όμως συμφωνούν, ότι, όταν αποφασισθεί η χειρουργική επέμβαση στη μεταστατική νόσο, η συνέχιση της θεραπείας με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης θα πρέπει να είναι μέρος της όλης θεραπευτικής διαδικασίας. ^[231,243]

Σε περιπτώσεις προόδου της νόσου σε πολυεστιακή ανθεκτική μεταστατική νόσο, η χειρουργική δεν έχει να προσφέρει βοήθεια. Τουναντίον όπου εφαρμοσθεί παρατηρείται υποτροπή της νόσου μέσα σε τρείς μήνες.^{[217,239,242]}

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΤΚ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ  ΣΕ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΗ ΝΟΣΟ

Από κλινικές μελέτες υποστηρίζεται ότι ο βασικός ρόλος της ΚΙΤ θεραπείας στην τοπικώς προχωρημένη νόσο και στη μεταστατική νόσο είναι να καταστεί η νόσος χειρουργήσιμη και  μάλιστα σε σημείο πλήρους εξαιρέσεως της υπολειμματικής νόσου. Στις περιπτώσεις που επετεύχθη αυτό, η ολική επιβίωση ήταν σαφώς βελτιωμένη, στοιχείο το οποίο ευνοεί την λογική της επιθετικής χειρουργικής, εφόσον η αναμενόμενη μετεγχειρητική νοσηρότητα είναι μικρή.^[237] 
Σε άλλη μελέτη, ασθενείς με προχωρημένη νόσο, κυρίως μεταστατική, υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση, ενώ ήταν σε θεραπεία με ιματινίμπη ή σανιτινίμπη. Οι ασθενείς εκείνοι που είχαν σταθεροποιημένη ή μικρή υπολειμματική νόσο και υποβλήθηκαν σε κυτταρομειωτική επέμβαση είχαν καλύτερη συνολική ετήσια επιβίωση (95% και 86% αντιστοίχως) συγκριτικά με ασθενείς με γενικευμένη νόσο (0% ετήσια επιβίωση).^[244] Εικόνα 21.

O ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ (NEO-ADJUVANT THERAPY)

Κλινικές μελέτες φάσεως Ι και ΙΙ, έχουν δείξει ότι, σε τοπικώς προχωρημένη και σε μεταστατική νόσο,  >50% των ασθενών ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με ιματινίμπη, όπως προκύπτει από την ελάττωση του μεγέθους του όγκου.^{[214,215,245]}

Ο σκοπός και η λογική της προεγχειρητικής θεραπείας με αναστολείς είναι η επίτευξη υποσταδιοποίησης ανεγχειρήτων καταστάσεων, δια της μειώσεως του μεγέθους του όγκου.

Η ελάττωση του μεγέθους του όγκου, που στη πραγματικότητα είναι ένα είδος μη επεμβατικής κυτταρομειώσεως, συμβάλλει στη δυνατότητα εκτελέσεως R0 χειρουργικών επεμβάσεων, στον περιορισμό εκτεταμένων επεμβάσεων επιτυγχάνοντας έτσι μικρότερη απώλεια πέριξ υγιών ιστών και στη μείωση των   μετεγχειρητικών επιπλοκών και της εν γένει μετεγχειρητικής νοσηρότητας, που απορρέει από αυτές. Με άλλα λόγια, η σμίκρυνση του μεγέθους του όγκου συνεπάγεται ασφαλέστερο σχεδιασμό επεμβάσεως, περιορισμένη ακρωτηριαστική επέμβαση και μικρότερο κίνδυνο αιμορραγίας ή ρήξεως του όγκου.

Επίσης, οριακές καταστάσεις, ως προς την εξαιρεσιμότητα του όγκου, μετατρέπονται σε εγχειρήσιμες (πχ  μη μεταστατικός- εντοπισμένος- ανεγχείρητος ‘’μη εξαιρέσιμος’’ όγκος).^[228,229]

Το ερώτημα που ανακύπτει κάθε φορά είναι, ποία η χρονική δυνατότητα επιδράσεως της ιματινίμπης προκειμένου να επιτευχθεί το μέγιστο δυνατό αποτέλεσμα, πριν ο ασθενής υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση; Ο χρόνος αυτός, όπως έχει υπομνησθεί προηγουμένως, εγγίζει τους 12 μήνες. Όμως, εδώ πρέπει να τονισθεί, ότι θα πρέπει να έχει προηγηθεί μοριακή ανάλυση του όγκου, προκειμένου να αναζητηθούν μεταλλάξεις και σε ποιό εξόνιο του γονιδίου, ώστε να αποκλεισθούν οι ΚΙΤ (-) περιπτώσεις ή να ρυθμισθεί η δόση ενάρξεως  θεραπείας (πχ διπλασιασμός της δόσεως  σε μετάλλαξη του εξόνιου 9 του ΚΙΤ γονιδίου).^[228.229]

Η RTOG μελέτη (Radiation Therapy Oncology Group Study)^[246] είναι η πρώτη σχεδιασμένη προεγχειρητική και μετεγχειρητική μελέτη θεραπείας των κακοήθων GISTs με ιματινίμπη. Τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν προσφάτως και έδειξαν, ότι η προεγχειρητική και μετεγχειρητική θεραπεία με ιματινίμπη επέφερε βελτίωση της έκβασης στη πρωτοπαθή και στη μεταστατική νόσο.^[247] Η χορήγηση 600 mg ημερησίως κατέληξε σε διετή αναστολή της προόδου της νόσου (PFS) σε 83% και 77% των ασθενών με πρωτοπαθή ή μεταστατική νόσο αντιστοίχως. Η υπολογισθείσα δε  ολική επιβίωση (overall survival ‘OS’) ήταν 93% και 91% αντιστοίχως.

ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ (ADJUVANT THERAPY)

Όπως έχουμε αναφέρει προηγουμένως, η πλειονότητα των GISTs είναι εξαιρέσιμη και συνοδεύεται από υψηλές τιμές ''ιάσεως'' στα αρχικά στάδια της νόσου. Όμως, ο κίνδυνος υποτροπής παραμένει σημαντικός ακόμη και μετά R0 εκτομές, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υψηλού κινδύνου όγκους. Ο κίνδυνος υποτροπής είναι τώρα γνωστόν, ότι εξαρτάται από το μέγεθος, τη μιτωτική δραστηριότητα και την εντόπιση του όγκου.^[248,249]

Τα οφέλη της θεραπείας με ΤΚ αναστολείς έχουν δειχθεί σε πρόσφατες μελέτες σε ασθενείς με όγκους υψηλού κινδύνου. Τα αποτελέσματα σε μελέτη της ογκολογικής ομάδας του Αμερικανικού Κολλεγίου των Χειρουργών (ACOSOG) έδειξαν ότι η μετεγχειρητική χορήγηση ιματινίμπης (400 mg ημερησίως) επί 1 έτος συνοδεύθηκε από αύξηση του PFS  και βελτίωση του OS 99%, 97% και 97% μετά 1, 2 και 3 χρόνια παρακολουθήσεως αντιστοίχως.^[250]

Προσωρινές αναλύσεις σε μία μεγάλη μελέτη έδειξαν, ότι οι ασθενείς που έλαβαν σταθερή δόση ιματινίμπης για 1 έτος είχαν μακρύτερη περίοδο αναστολής της εξελίξεως της νόσου (PFS) συγκριτικά με την ομάδα ασθενών που έλαβε εικονικό φάρμακο.^[251] Τα δε τελικά αποτελέσματα της μελέτης αυτής (ACOSOG Ζ9001) επιβεβαίωσαν και επεξέτειναν τα ευρήματα: Μετά από πλήρη χειρουργική εξαίρεση των ΚΙΤ(+) πρωτοπαθών GISTs, μεγέθους ≥ 3cm παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερη ελεύθερη υποτροπής περίοδος της νόσου (RFS) σε 98% των ασθενών που έλαβαν ιματινίμπη σε σύγκριση με 83% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. ^[252] Ασθενείς με  μέγεθος όγκου ≥ 10 cm φάνηκε να ωφελούνται περισσότερο, αν και η μελέτη δεν σχεδιάσθηκε αρχικά για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα σε σχέση με το μέγεθος του όγκου. Μεγαλύτερη χρονική παρακολούθηση θα δείξει, εάν η ολική επιβίωση  είναι μεγαλύτερη μετά 1 χρόνο θεραπείας με ιματινίμπη.

Βασιζόμενοι στα αποτελέσματα της μελέτης ACOSOG Ζ 9001, το FDA των Ηνωμ. Πολιτειών, το Δεκέμβριο 2008, ενέκρινε τη χορήγηση της ιματινίμπης (400 mg ημερησίως) στη μετεγχειρητική θεραπεία των GISTs μετά την πλήρη εκτομή της πρωτοπαθούς εστίας των ΚΙΤ ( +) όγκων. Tον Απρίλιο 2009 εγκρίθηκε, επίσης, από τον Ευρωπαϊκό οργανισμό  ΕΜΕΑ (European Medicines Agency) η μετεγχειρητική χορήγηση ιματινίμπης σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής. Αξίζει όμως να σημειωθεί, ότι κανείς από τους οργανισμούς αυτούς δεν ορίζει τη χρονική διάρκεια της μετεγχειρητικής θεραπείας.

Οι μελέτες φάσεως ΙΙΙ και οι εγκρίσεις των ανωτέρω κρατικών οργανισμών ώθησαν τις επιστημονικές οργανώσεις (ESMO-NCCN) να εισάγουν νεότερα στοιχεία στις οδηγίες τους και να προτείνουν την μετεγχειρητική χορήγηση ιματινίμπης στους ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπής, που υπέστησαν πλήρη εξαίρεση της πρωτοπαθούς εστίας. Επίσης διευκρινίσθηκε, ότι σε ασθενείς με χαμηλό ή πολύ χαμηλό κίδυνο υποτροπής δεν είναι αναγκαία η μετεγχειρητική θεραπεία.^[228] 
Οι NCCN οδηγίες συνιστούν την μετεγχειρητική θεραπεία με αναστολείς σαν εναλλακτικό τρόπο της απλής παρακολουθήσεως στους ασθενείς που υπέστησαν πλήρη εκτομή της πρωτοπαθούς νόσου.^[229]  Αν και παρόμοια στις γενικές οδηγίες με την προηγούμενη, κανένα σχόλιο δεν γίνεται όσον αφορά την ιδεώδη διάρκεια της μετεγχειρητικής θεραπείας, επιλέγοντας, μάλλον, να συστήσει  θεραπεία διάρκειας ενός έτους σε ασθενείς μέσου και υψηλού κινδύνου. Εν αναμονή  εκσυγχρονισμού των καναδικών οδηγιών του 2006, οι οποίες θα είναι ανάλογες των αμερικανικών οδηγιών.

   Πρόσφατα, στοιχεία προερχόμενα από φάσης ΙΙ κλινική μελέτη από το παν/μιο του πεκίνου, 105 ασθενείς με GISTs, μέσου και υψηλού κινδύνου, υπέστησαν R0 χειρουργική και θεραπεία με ιματινίμπη (400 mg ημερησίως) επί 1 έτος. Η ομάδα των ασθενών που έλαβε ιματινίμπη βρέθηκε  σε 1.5 και 2 χρόνια ελεύθερη εξέλιξης της   νόσου σε ποσοστό 100% και 88% αντιστοίχως έναντι της ομάδος μαρτύρων που τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 82% και 60.5%.^[253]  Σε άλλη μελέτη, αξιολογώντας  2 χρόνια μετεγχειρητικής θεραπείας σε 47 ασθενείς με GISTs που υποβλήθηκαν σε R0 χειρουργική και χαρακτηρίσθηκαν ως όγκοι υψηλού κινδύνου υποτροπής, σύμφωνα με τα κριτήρια Fletcher,^[36]  με c-KIT exon 11 μετάλλαξη, η ελεύθερη εξελίξεως της νόσου επιβίωση ήταν 97.9% στο 1^ο έτος και 93.3% στο 2^ο έτος.^[254] 

   Τρεχόντως, εκτελούνται δύο μεγάλες μελέτες (Scandinavian sarcoma group και  German cooperative group on medical oncology), που τα αποτελέσματα τους θα βοηθήσουν στον καθορισμό των οδηγιών σχετικά με την ιδεώδη διάρκεια της μετεγχειρητικής θεραπείας και κυρίως τον αντίκτυπο που θα έχει η θεραπεία αυτή στη συνολική επιβίωση, που είναι και το ζητούμενο στη μετεγχειρητική θεραπεία. Τα αποτελέσματα αναμένονται σε 5 χρόνια περίπου ^[255,256]                                                                                                                                              

ΣΥΝΕΧΙΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΤΚ-ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΘΕΤΙΚΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ

Η εξακολούθηση της θεραπείας με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης  πρέπει να συνεχίζεται τόσο στις περιπτώσεις με επιτυχή αποτελέσματα όσο και στις περιπτώσεις με αντίθετα αποτελέσματα. Οι οδηγίες ESMO^[228] διατυπώνουν: Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται επ’ αόριστον, επειδή η διακοπή αυτής συνοδεύεται από σχετικά ταχεία πρόοδο της νόσου (~6 μήνες), στην πραγματικότητα θα πρέπει να εφαρμόζεται σε όλες τις περιπτώσεις, ακόμη και στους εξαιρεθέντες  όγκους χειρουργικώς. 
Οι οδηγίες NCCN (226) συνιστούν συνεχή χρήση της ιμανιτίμπης στη μεταστατική νόσο μέχρι περαιτέρω προόδου της νόσου. Υπέρ της ίδιας άποψης τάσσεται και η Γαλλική ομάδα σαρκώματος.^[231,243] Συνεπώς, σε όλες τις περιπτώσεις θα πρέπει να συνεχίζεται η θεραπεία, ακόμη και όταν η νόσος ελέγχεται, εκτός εάν εμφανισθούν τοξικές παρενέργειες.^[231]  Επίσης πιστεύεται, ότι η επέκταση της θεραπείας από τον 1 χρόνο σε τρία χρόνια έχει να προσφέρει καλύτερα αποτελέσματα.^[243]  

ΣΥΝΕΧΙΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΤΚ-ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΠΡΟΟΔΟ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ

Οι ειδήμονες συνιστούν συνέχιση της θεραπείας με ΤΚ-Αναστολείς και στις περιπτώσεις προόδου της νόσου επί τα χείρω. Η παύση της θεραπείας συνοδεύεται από αναζωπύρωση της νόσου, αναφαινόμενης στο PET-Scan και αντιστοιχούσας στην πρόοδο των ευαίσθητων στην ιματινίμπη ή σανιτινίμπη κλώνων, που εμφανίζονται συνήθως 1 μήνα περίπου μετά την διακοπή του φαρμάκου. Έχει δε διατυπωθεί η άποψη, ότι η συνέχιση της θεραπείας καθυστερεί την εξέλιξη της νόσου, με συνέπεια την αύξηση της συνολικής επιβιώσεως (OS) παρά την υφιστάμενη αντινομία σε διάφορες μελέτες μεταξύ της PFS (24-28 μήνες) καί  της OS (58 μήνες).^{[216,233,235]} 

Βασιζόμενοι στα ανωτέρω δεδομένα, οι οδηγίες ESMO 2009 καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι μπορεί να υπάρχει κάποιο όφελος στην εκ νέου ‘διέγερση’ των ασθενών με ιματινίμπη. Επίσης επιβεβαιώνεται, ότι η συνέχιση της θεραπείας με ΤΚ-αναστολείς ακόμη και σε προχωρημένες μορφές της νόσου, μπορεί να επιβραδύνει την εξέλιξη αυτής περιορίζοντας την ανάπτυξη ευαίσθητων κλώνων που πιθανόν ακόμη να υπάρχουν.^[228]   Οι δε οδηγίες NCCN 2009 συνιστούν, όπως η χορήγηση ιματινίμπης συνεχισθεί στην ίδια δόση ή ακόμη σε υψηλότερες, αλλά ανεκτές, δόσεις στους ασθενείς με εντοπισμένη-προχωρημένη νόσο.^[229]

Γενικά, η συνέχιση της θεραπείας με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης, κατά την γνώμη των ειδημόνων, παραμένει σε ευθεία γραμμή με τις τρέχουσες οδηγίες των επίσημων οργανισμών: Σε προχωρημένη νόσο η θεραπεία με ιματινίμπη δεν θα πρέπει να σταματήσει πριν από την εξέλιξη της νόσου, εκτός εάν υπάρχει δυσανεξία στο φάρμακο.

Σε περίπτωση τοπικής (εστιακής) εξέλιξης συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας μετά την εφαρμογή τοπικής χειρουργικής θεραπείας. Η συνέχιση της θεραπείας με αναστολείς συνιστάται ακόμη σε περιπτώσεις γενικευμένης εξελίξεως της νόσου και απουσίας εναλλακτικών θεραπευτικών επιλογών με σκοπό την επιβράδυνση περαιτέρω της εξελίξεως της νόσου. Μετά από εναλλακτική θεραπευτική αποτυχία με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης, η επαναπρόκληση με ιματινίμπη πιθανόν να προσφέρει σε μερικούς ασθενείς κάποια ωφέλεια.

ΜΟΡΙΑΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΩΝ GISTs : ΠΟΤΕ και ΠΩΣ;

Οι οδηγίες ESMO 2009^[228] και NCCN 2009^[229] επισημαίνουν ότι η μοριακή ανάλυση είναι ‘’εκ των ουκ άνευ΄΄ στη διαγνωστική διαδικασία των  GISTs. Είναι ιδιαίτερα απαραίτητη στη επιλογή των ασθενών που προβλέπεται να υποβληθούν σε συμπληρωματική θεραπεία. Σε μία μελέτη^[230]  η αύξηση της δόσεως της ιματινίμπης σε 800 mg ημερησίως με προχωρημένη νόσο και μετάλλαξη στο εξόνιο 9 συνοδεύθηκε από βελτίωση (αναστολή) της προόδου της νόσου (PFS) , ενώ ουδεμία ωφέλεια παρατηρήθηκε στους ασθενείς με μετάλλαξη στο εξόνιο 11. Η παρατήρηση αυτή έχει ενταχθεί στις οδηγίες για την αντιμετώπιση των GISTs.

Ακόμη πρέπει να αναφερθεί, ότι, ενώ υπάρχει γενική συγκατάθεση να εκτελείται μοριακή ανάλυση για τον έλεγχο μεταλλάξεως του εξόνιου 9, ο έλεγχος των c-KIT εξονίων 11,13,17 και PDGFRa  12 και 18 στη θεραπεία των GISTs για πιθανές μεταλλάξεις δεν έχει εδραιωθεί. Εκείνο επίσης που δεν έχει αποφασισθεί ακόμη είναι, εάν όλοι οι ασθενείς με GIST πρέπει να υποβάλλονται σε μοριακή ανάλυση. Συμφωνία, όμως, υπάρχει, ότι όγκοι μεγέθους  ≤ 3 cm δεν χρειάζεται να υποβάλλονται σε μοριακή ανάλυση.

Στη μεταστατική νόσο, οι ειδήμονες δεν συνιστούν μοριακή ανάλυση σε βάση ρουτίνας στους ασθενείς που έλαβαν προθεραπεία με αναστολείς, αλλά μόνο σε νεοεντασσόμενους προς θεραπεία ασθενείς. Σε προχωρημένες περιπτώσεις, με μετάλλαξη στο εξόνιο 9, συνιστάται ευθύς εξ αρχής η χορήγηση ιματινίμπης σε standard δόση 800 mg ημερησίως.

Σε όγκους που ιστολογικώς ομοιάζουν με GISTs, αλλά είναι c-kit (-) ανοσοϊστοχημικώς, η μοριακή ανάλυση του όγκου μπορεί να αποκαλύψει την παρουσία ΚΙΤ ή PDGFRa μεταλλάξεων. Εάν αναγνωρισθεί τέτοια περίπτωση, τότε επιβάλλεται η θεραπεία με αναστολείς.

Συνέχεια (κ. Follow-up ασθενών)

Στρωματικοί όγκοι του πεπτικού (θ. ΓΕΝΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ)

Πίσω (η. Θεραπεία)

ΓΕΝΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ

Συνοψίζοντες, δεν υπάρχει θεσμοθετημένο πρωτόκολλο μετεγχειρητικής παρακολούθησης των GISTs, ούτε υπάρχουν στοιχεία, ότι η έγκαιρη αποκάλυψη υποτροπής της νόσου βελτιώνει την επιβίωση. Επειδή όμως έχουμε στη διάθεση μας μία αποτελεσματική θεραπεία, είναι λογικό να εκτελείται μία συστηματική παρακολούθηση, η οποία στηρίζεται σε οδηγίες προερχόμενες από τα πλέον αναγνωρισμένα διεθνή κέντρα παροχής συναινετικών οδηγιών και συμβουλών. Την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Ιατρικής Ογκολογίας (European Society of Medical Oncology ‘ESMO’) και το Εθνικό Αντικαρκινικό Δίκτυο των ΗΠΑ για το σάρκωμα των μαλακών μορίων (National Comprehensive Cancer Network for Soft Tissue Sarcoma ‘NCCN’).

ΕΝΤΟΠΙΣΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ

1/ Υπάρχει γενική ομοφωνία, όταν οι GISTs  είναι μικροί (<2cm) στον οισοφάγο, τον στόμαχο και το 12/λο, τότε συνιστάται ενδοσκοπικός υπερηχολογικός έλεγχος και παρακολούθηση.^[228]  Όγκοι μεγαλύτερου μεγέθους, λόγω δυνητικής κακοήθους βιολογικής συμπεριφοράς, δέον όπως υποβάλλονται σε βιοψία και εφ΄όσον διαγνωσθεί GIST σε εκτομή.  Επίσης,  βιοψία συνιστάται σε πρωτοπαθή νόσο, οιουδήποτε μεγέθους, εάν προγραμματίζεται προεγχειρητική χημειοθεραπεία ή ακόμη και εκτεταμένη χειρουργική επέμβαση. Βιοψία προτείνεται, ακόμη, σε ύποπτες μεταστατικές εστίες. Σε όγκους εντοπιζόμενους στο ορθό, αξιολόγηση του όγκου υπερηχοενδοσκοπικώς ή με ΜRI,  ακολουθούμενη από βιοψία και ευρεία εκτομή, είναι η βασική θεραπεία ασχέτως μεγέθους του όγκου.^[228]

2/ H σταδιοποίση και η αξιολόγηση της πιθανής συμπεριφοράς του όγκου είναι οι ακρογωνιαίοι λίθοι στη περαιτέρω αντιμετώπιση της νόσου. Τα ιστομορφολογικά χαρακτηριστικά, η ανοσοϊστοχημεία και η μοριακή ανάλυση θα πρέπει να συμπεριλαμβάνονται στο βασικό έργο εξετάσεως του όγκου.

3/ Τα ακτινολογικά ευρήματα αποτελούν ενιαίο και αναπόσπαστο τμήμα στη πρόκριση των θεραπευτικών αποφάσεων για την αντιμετώπιση των GISTs και για την παρακολούθηση της πορείας της νόσου. 
Η δυναμική αξονική τομογραφία είναι η τεχνική εκλογής για τη σταδιοποίηση και παρακολούθηση της νόσου, παρέχουσα υψηλής ποιότητας πληροφορίες στην πλειονότητα των περιπτώσεων. 
Σε επιλεκτικές περιπτώσεις η MRI είναι εναλλακτική εξέταση της CT, παρέχουσα, επίσης, αξιόλογες πληροφορίες ιδιαίτερα στην  προεγχειρητική σταδιοποίηση των όγκων του ορθού.  
Συμπληρωματικώς εκτελείται α/φ θώρακος, η οποία είναι απαραίτητη μέσα στο πλαίσιο παρακολουθήσεως της νόσου. PET ή PET/CT-MRI Scan δεν χρησιμοποιείται σαν εξέταση ρουτίνας, αλλά είναι ιδιαίτερα χρήσιμη εξέταση στον έλεγχο της πρώϊμης ανταποκρίσεως  του όγκου στη θεραπεία με αναστολείς. 
Επιπροσθέτως, όλες αυτές οι εξετάσεις παίζουν σημαντικό ρόλο στην αξιολόγηση και παρακολούθηση της φαρμακευτικής θεραπείας με αναστολείς στην προχωρημένη νόσο (τοπική υποτροπή, μεταστάσεις και ανεγχείρητες καταστάσεις), όπως θα αναφέρουμε πιό κάτω.

4/ Πλήρης εκτομή του όγκου (R0) είναι η standard θεραπεία. Λαπαροσκοπική εκτομή ακολουθείται σε μικρούς όγκους που προσφέρονται τοπογραφικώς. Μετεγχειρητικώς σε όγκους μέσου και υψηλού κινδύνου ενδείκνυται η συμπληρωματική (Adjuvant) χορήγηση ιματινίμπης για ένα έτος.^[229] Σε μικρού και πολύ μικρού κινδύνου όγκους δεν απαιτείται η χορήγηση συμπληρωματικής θεραπείας.^[228]  
Σε περίπτωση ατελούς εκτομής (R1) του πρωτοπαθούς όγκου γίνεται επανεκτίμηση της καταστάσεως για την δυνατότητα επανεπέμβασης και εκτομής του όγκου επί υγιούς εδάφους, λαμβανομένου υπόψη, ότι οι μετεγχειρητικοί κίνδυνοι νοσηρότητας, βραχυπρόθεσμοι και μακροπρόθεσμοι, είναι μικροί. 
Σε περιπτώσεις αβέβαιης εκτομής του όγκου επί υγιούς εδάφους και ενόψει αυξημένης νοσηρότητας, ο ασθενής τίθεται υπό παρακολούθηση ή παραπέμπεται σε εξειδικευμένο κέντρο αναφοράς. 
Προεγχειρητική θεραπεία (Neo-adjuvant therapy) με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης ενδείκνυται στις ακόλουθες περιπτώσεις: Σχεδιαζόμενη εκτεταμένη (πολυοργανική) επέμβαση, βελτιστοποίηση του χρόνου επεμβάσεως και διάσωση, όσο το δυνατόν, μεγαλύτερης εκτάσεως λειτουργικού παρεγχύματος στο υπό επέμβαση όργανο. Σε αυτές τις περιπτώσεις επιθυμητή είναι η μέγιστη ανταπόκριση στους αναστολείς (θεραπεία≃6-12 μήνες), προτού ο ασθενής υποβληθεί σε επέμβαση.

ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ

1/ Σε τοπικώς εκτεταμένους, ανεγχείρητους ή μεταστατικούς όγκους ο ασθενής τίθεται σε θεραπεία με ιματινίμπη (400mg ημερησίως). Το αυτό ισχύει και για ασθενείς οι οποίοι έχουν υποστεί πλήρη εκτομή της μεταστατικής νόσου.

2/ Σε ασθενείς με μετάλλαξη στο εξόνιο 9 του ΚΙΤ γονιδίου του όγκου η συνιστώμενη δόση θεραπείας με ιματινίμπη είναι 800 mg ημερησίως. Στην υποοαμάδα αυτή έχει παρατηρηθεί αύξηση του ελεύθερου εξέλιξης της νόσου χρόνου επιβίωσης.^[230]

3/ Η θεραπεία συνεχίζεται επ’ αόριστον, εκτός εάν εμφανισθούν παρενέργειες που παρεμποδίζουν τη συνέχιση της θεραπείας. Η παρατεινόμενη απότομη διακοπή του φαρμάκου έχει παρατηρηθεί, ότι συνοδεύεται από ταχεία υποτροπή της νόσου.^[231]

4/ Στους ασθενείς που η νόσος εξελίσσεται παρά την καθημερινή λήψη ιματινίμπης (400mg ημερησίως), συνιστάται  η προοδευτική αύξηση της δόσεως σε 800 mg ημερησίως.

5/ Επανεπεμβάσεις σε ασθενείς με ελεγχόμενη ή περιορισμένη επέκταση της νόσου είναι υπό διερεύνηση τρεχόντως. Σε περιπτώσεις όμως με διάχυτη διασπορά  της νόσου αντενδείκνυνται απολύτως.

6/ Η σανιτινίμπη είναι ένας άλλος αναστολέας, ο οποίος χορηγείται επί εξελίξεως της νόσου παρά τη θεραπεία με ιματινίμπη, καθώς επίσης και στις ανθεκτικές περιπτώσεις  στη χορήγηση ιματινίμπης.

7/ Επί αποτυχίας και της θεραπείας με σανιτινίμπη οι ασθενείς θα πρέπει να εντάσσονται σε πρωτόκολλα κλινικών μελετών με τη χρήση νεώτερης γεννεάς φαρμάκων (πχ μυλοτινίμπη κλπ).

8/ Για τον έλεγχο της ανταποκρίσεως των όγκων στη θεραπεία με ιματινίμπη έχουμε σήμερα στη διάθεση μας δύο δείκτες αξιολογήσεως. 
Ο ένας εξ αυτών ‘’η ογκομετρική απάντηση’’ καθορίζεται από τα κριτήρια αξιολόγησης της αντίδρασης στους συμπαγείς όγκους (response evaluation criteria in solid tumors ‘RECIST’) και αφορά την πλήρη ή μερική ανταπόκριση στη θεραπεία και τη σταθεροποίηση ή την πρόοδο (επιδείνωση) της νόσου. 
Ο έτερος δείκτης καθορίζεται από τα κριτήρια CHOI, ^[225],τα οποία αφορούν τη μέση μείωση του μεγέθους του όγκου (>10%) ή τη μέση μείωση της πυκνότητας του όγκου (>15%). 
Η ογκομετρική απάντηση δεν συνιστά ιδεώδη δείκτη αξιοπιστίας, καθόσον αναφέρονται ασθενείς με καμία ογκομετρική αντίδραση, αλλά με παρατεταμένη σταθεροποίηση της νόσου, όπως, επίσης, αναφέρονται ασθενείς με γενική επιβίωση αντίστοιχης εκείνης των ασθενών που έδειξαν ογκομετρική αντίδραση.^{[215,227,232]}

Έχει υποστηριχθεί ότι τα κριτήρια CHOI είναι ανώτερα και περισσότερο χρήσιμα των κριτηρίων RECIST, όσον αφορά την πρόβλεψη της ελεύθερης προόδου της νόσου επιβίωσης  (progression free survival ‘PFS’), με άλλα λόγια, δηλαδή, η νόσος δεν εξελίσσεται επί τα χείρω.^[232] Η πρώτη παρατήρηση είναι ότι οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια CHOI σε διάστημα δύο μηνών είχαν καλύτερο PFS έναντι των ασθενών που δεν πληρούσαν τα κριτήρια. Επίσης στην ομάδα που η ανταπόκριση στη θεραπεία εκτιμήθηκε με τα κριτήρια RECIST δεν παρατηρήθηκε σημαντική αντιστοιχία. Συγκριτικά η ανταπόκριση στη θεραπεία με ιματινίμπη βάσει των κριτηρίων CHOI και RECIST ήταν 83% και 45% αντιστοίχως.

Σε άλλες μελέτες ασθενείς, που παρουσίασαν σταθεροποίηση της νόσου σε 6 μήνες από την έναρξη της θεραπείας, είχαν ανάλογη κλινική έκβαση με τους ασθενείς που παρουσίασαν ανταπόκριση στη θεραπεία (μερική ή ολική) με το φάρμακο. ^[227,233] Πάνω σε αυτά τα κριτήρια στηρίζεται η γνώμη, ότι η σταθεροποίηση της νόσου είναι τόσο καλή όσο η ανταπόκριση (μερική ή ολική) στη φαρμακευτική θεραπεία, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST. Όπως, επίσης, πιστεύεται, ότι σε μερικούς ασθενείς η αύξηση του μεγέθους του όγκου μπορεί να αντιπροσωπεύει μία αληθή (γνήσια) βιολογική αντίδραση. 

Συνέχεια (ι. Έκβαση της νόσου)